Antirretrovirales y quimioterapia: una delicada relación

TAR y QT: una delicada relación

En la actualidad la infección por VIH se ha

convertido en una enfermedad crónica

Se ha incrementado la longevidad del paciente

Las neoplasias (relacionadas o no con el sida) se han convertido en importantes

causas de enfermedad en el paciente VIH(+)

El tratamiento sistémico de procesos neoplásicos en

pacientes VIH(+) supone un complejo desafío

El tratamiento ARV combinado es imprescindible para disminuir el riesgo de resistencias, infecciones oportunistas y muerte

Una neoplasia avanzada puede suponer un riesgo que requiera tratamiento inmediato puede ser prioritario frente al ARV



Kohn. Tango

Cada vez es más

habitual que coincida

la necesidad de trata-

miento ARV y QT



¿Cuáles son los

riesgos?

Monet. Seascape night effect



Suma de toxicidades

Potenciales interacciones farmacocinéticas

Rousseau. Twilight landscape

Suma de toxicidades

Tanto los ARV como la QT se relacionan con un importante

espectro de toxicidad

Beraud. The drinkers

Suma de toxicidades

Suma de toxicidades

NEUROTOXICIDAD

• DDI y d4T Neuropatía periférica potencialmente irreversible Suele aparecer semanas/meses después de

iniciar el tto pero puede aparecer antes si hay neuropatía preexistente

• Múltiples antineoplásicos se relacionan con neurotoxicidad• Derivados del platino, taxanos, alcaloides de la vinca,

bortezomib

Neuropatía periférica relacionada con la dosis y acumulativaManejo: ↓ dosis o intensidad

Suma de toxicidades

MIELOTOXICIDAD

• La mielosupresión, especialmente la neutropenia, es una complicación frecuente e importante en pacientes VIH(+)

AZT se asocia con neutropenia severa en el 8% de pacientes con enfermedad avanzada

• La mayoría de esquemas de QT se asocian con neutropenia

Suma de toxicidades

HEPATOTOXICIDAD

• Gran cantidad de antineoplásicos pueden ser hepatotóxicos o requieren modificación de dosis en pacientes con disfunción hepática

• Determinados ART pueden causar hepatotoxicidad que puede afectar a la dosificación de los antineoplásicos

Docetaxel PaclitaxelDoxorrubicina SorafenibEtopósido VincristinaImatinib VorinostatIrinotecan

Suma de toxicidades

HEPATOTOXICIDAD

• DDI, d4T, AZT hepatotoxicidad asociada con acidosis láctica y esteatosis

• MVC raro efecto hepatotóxico de origen alérgico

Suspender/sustituir antes de iniciar QT con fármacos metabolizados en hígado

• ABC, FTC, 3TC, TDF• EFV

< probabilidad de hepatotoxicidad

Suma de toxicidades

HEPATOTOXICIDAD

• La bilirrubina sérica se utiliza para dosificar antineoplásicos afectados por el metabolismo hepático

• Algunos ART (ATV, IDV) producen hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) por inhibición de la UGT1A1

UGT: UDP-glucuronosil transferasa

En caso de tratamiento con ATV o IDV

En ausencia de otras evidencias, ignorar la bilirrubinemia para dosificar antineoplásicos

Las transaminasas y fosfatasa alcalina sí son de utilidad

Suma de toxicidades

CARDIOTOXICIDAD

• ATV, LPV/r, SQV, RPV se asocian con prolongación del intervalo QT

• Diversos antineoplásicos también se asocian con prolongación del intervalo QT

Antraciclinas NilotinibArsénico tióxido SunitinibDasatinib TamoxifenoLapatinib

Riesgo de arritmias y muerte súbita EVITAR ADMINISTRACIÓN CONJUNTA



Suma de toxicidades


Rousseau. Twilight landscape


Absorción(A)

• Quelación• Modificaciones en el pH gastrointestinal• Modificaciones en la movilidad gastrointestinal• Destrucción de la flora bacteriana• Cambios en el metabolismo intestinal (glicoproteína-P)

Distribución

(D)

• Desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas• Limitación de la entrada del fármaco en su biofase por transporte activo (glicoproteína-P y otros transportadores de fármacos)

Metabolismo

(M)

• Inducción enzimática• Inhibición enzimática

Excreción(E)

• Excreción biliar (inhibición o inducción de transportadores en la membrana del hepatocito)• Excreción renal

Competición por la secreción tubular activa Cambios en el pH urinario Cambios en el flujo sanguíneo renal


METABOLISMO “NORMAL”

Cp

t


Riesgo: toxicidad

Aparición: muy rápida

INHIBICIÓN DEL METABOLISMO

Cp

t


INDUCCIÓN DEL METABOLISMO

Riesgo: ↓ efectividad

Aparición: lenta (1-2 semanas o más)

Cp

t

No todas las potenciales interacciones son iguales!!!

Contraindicada

Los fármacos están contraindicados para su uso simultáneo

AltaLa interacción puede causar la muerte y/o requerir intervención médica para minimizar o evitar efectos adversos graves

Moderada La interacción puede agravar la condición del paciente y/o requerir una alteración de la terapia

Menor

La interacción puede tener efectos clínicos limitados. Los síntomas pueden incluir un aumento de la frecuencia o la gravedad de los efectos adversos pero, en general, no requerirán una alteración importante de la terapia

Desconocida La gravedad de la interacción es desconocida

GRAVEDAD


Establecida

Estudios controlados han establecido claramente la existencia de interacción Excelente

Probable La documentación sugiere plenamente que existe interacción, pero faltan estudios bien controlados Buena

Teórica

- La documentación disponible es escasa pero las consideraciones farmacológicas han llevado a sospechar de la existencia de interacción

- Existe buena documentación para un fármaco similar

Suficiente

Desconocida No existe documentación Desconoc

ida

CAUSALIDAD

DOCUMENTACIÓN


No todas las potenciales interacciones son iguales!!!


Dependientes del Fármaco Dependientes del Paciente

Características físico-químicas Automedicación

Dosis del fármaco Edad avanzada

Fármacos con elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas

Enfermedades crónicas de curso inestable

Utilización de inductores o inhibidores enzimáticos

Enfermedades cuyo control depende esencialmente de un tratamiento farmacológico

Fármacos de estrecho margen terapéutico

Fármacos utilizados en situaciones clínicas de alto riesgo

Características farmacocinéticas Insuficiencia renal y hepática graves

Características farmacodinámicasAparición de enfermedades intercurrentes que requieren la aplicación de un nuevo tratamiento sobre otro ya instaurado

Hay factores que favorecen su aparición


• ↑ potencial de interacciones

• Metabolización por ≠s isoenzimas difícil generalización por familias

• La mayoría de ARV que son sustratos, inductores o inhibidores

del CYP450 tienen elevada probabilidad de interacciones

ARV


• No son sustratos, inductores o inhibidores del CYP450

escasa probabilidad de interacciones

ARVINHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

INHIBIDORES DE LA FUSIÓN


• Metabolismo vía CYP450

• NVP y EFV son potentes inductores de CYP3A4

• ETR es inductor moderado de CYP3A4

• RPV no tiene efecto clínicamente significativo sobre CYP450

ARVINHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

↑ Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4


• Metabolismo vía CYP450

• Potentes inhibidores de CYP3A4 (y otras isoenzimas)

• RTV es el más potente de todos los IP, incluso a ↓ dosis

• RTV y TPV son inductores de algunas isoenzimas

ARVINHIBIDORES DE LA PROTEASA

↓Aclaramiento de antineoplásicos metabolizados por CYP3A4


• RALTEGRAVIR

Se metaboliza por glucuronidación (UGT1A1) No es sustrato, inductor ni inhibidor de CYP450

• ELVITEGRAVIR

Se metaboliza vía CYP3A4 Su metabolismo disminuye (su acción se potencia) con

inhibidores como RTV o cobicistat Interacciones potenciales cuando se administra con RTV o

cobicistat

ARVINHIBIDORES DE LA INTEGRASA


• MARAVIROC

Se metaboliza vía CYP3A4 Sustrato moderado de la gP

• VICRIVIROC

Se metaboliza vía CYP3A4

ARVINHIBIDORES DE LA ENTRADA (ANTAGONISTAS CCR5)

No interacciones con antineoplásicos metabolizados por CYP3A4

No son inductores ni inhibidores de CYP3A4


Deeken JF et al. Curr Opin Oncol 2009; 21(5):445-54


Rudek MA et al. Lancet Oncol 2011; 12:905-12


Antineoplásicos

Muchos antineoplásicos son metabolizados por CYP450 potenciales interacciones con ARV

• Antraciclinas, antimetabolitos, antibióticos, platinos

No se metabolizan por CYP450 escaso potencial de interacciones


Antineoplásicos

• Derivados de la camptotecina (irinotecan, topotecan)• Inhibidores proteosomas (bortezomib)

No son inductores ni inhibidores de CYP450, pero sí sustratos

pueden verse afectados por los ARV


• Agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida)• Podofilotoxinas (etopósido, tenipósido)• Taxanos (docetaxel, paclitaxel)• Alcaloides de la vinca (vinblastina, vincristina,

vinorelbina)

Posibilidad de interacciones bidireccionales

Antineoplásicos


Antineoplásicos

Edmunds-Ogbuokiri. HIV Clinician. Fall 2009


AntineoplásicosTERAPIA DIRIGIDA

Fármacos que bloquean el crecimiento y proliferación del tumor interfiriendo con moléculas específicas implicadas en la progresión tumoral

Alemtuzumab (Campath®)Alitretinoin (Panretin®)Anastrozole (Arimidex®)Bevacizumab (Avastin®)Bexarotene (Targretin®)Bortezomib (Velcade®)Bosutinib (Bosulif®)Brentuximab vedotin (Adcetris®)Cabozantinib (Cometriq™)Carfilzomib (Kyprolis™)Cetuximab (Erbitux®)Crizotinib (Xalkori®)Dasatinib (Sprycel®)Denileukin diftitox (Ontak®)Erlotinib hydrochloride (Tarceva®)

Everolimus (Afinitor®)Exemestane (Aromasin®)Fulvestrant (Faslodex®)Gefitinib (Iressa®)Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®)Imatinib mesylate (Gleevec®)Ipilimumab (Yervoy™)Lapatinib ditosylate (Tykerb®)Letrozole (Femara®)Nilotinib (Tasigna®)Ofatumumab (Arzerra®)Panitumumab (Vectibix®)Pazopanib hydrochloride (Votrient®)Pertuzumab (Perjeta™)Pralatrexate (Folotyn®)

Regorafenib (Stivarga®)Rituximab (Rituxan®)Romidepsin (Istodax®)Sorafenib tosylate (Nexavar®)Sunitinib malate (Sutent®)TamoxifenTemsirolimus (Torisel®)Toremifene (Fareston®)Tositumomab and 131I-tositumomab (Bexxar®)Trastuzumab (Herceptin®)Tretinoin (Vesanoid®)Vandetanib (Caprelsa®)Vemurafenib (Zelboraf®)Vorinostat (Zolinza®)Ziv-aflibercept (Zaltrap®)

National Cancer Institute



Sustrato de… Induce… Inhibe…

ImatinibCYP3A4

(en menor medida CYP1A2, CYP2D6, CYP2CP, CYP2C19)

CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5

Dasatinib CYP3A4 CYP3A4

Nilotinib CYP3A4CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9CYP3A4, CYP2C8, CYP2CP, CYP2D6, UGT

Erlotinib CYP3A4

Sunitinib CYP3A4 CYP3A4 (in vitro)

Lapatinib CYP3A4, CYP3A5 CYP3A4, CYP2C8 (in vitro)

Bortezomib CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2CYP2C19

CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (pobre)

Sorafenib CYP3A4, UGT1A9CYP2B6, CYP2C8UGT1A1, UGT1A9

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 (in vitro)

Temsirolimus

CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6 (in vitro)




ARV induce metabolismo ↓Cp del antineoplásico

Posible interacción

ARV inhibe metabolismo ↑Cp del antineoplásico



Antineoplásico induce metabolismo ↓Cp del ARV

Antineoplásico inhibe metabolismo ↑Cp del ARV



AntineoplásicosCORTICOIDES

• Suelen usarse en el contexto de los tttos antineoplásicos (↑ dosis)• Interacciones potenciales con ARV



Parece que disponemos de mucha información, pero…

¿cuál es la situación

real?

Caillebotte. Man at a window



Las interacciones entre ART y antineoplásicos siguen siendo altamente

impredecibles

Kohn. The kiss 3



Los estudios PK son escasos y aportan pocas evidencias

Las interacciones de un determinado fármaco no se pueden extrapolar al resto de la misma clase, ya que pueden tener perfiles PK muy diferentes

El metabolismo de los fármacos vía CYP450 depende, al

menos en parte, de polimorfismos genéticos que hace que las interacciones sean aún más impredecibles



¿Qué podemos

hacer?

Hopper. Morning sun



Comenzar tto antineoplásico y empezar

tto ARV solo cuando los efectos adversos

relacionados con la QT estén controlados

Pacientes que no han iniciado tto ARV



Seleccionar QT «adecuada»

Seleccionar tratamiento ARV alternativo

Interrumpir temporalmente el tratamiento ARV

Pacientes que han iniciado tto ARVModificación de las dosis

en caso necesario

• ARV no metabolizados vía CYP450 (ITIAN, RALTEGRAVIR)

• ARV que son metabolizados vía CYP450 pero no lo inducen ni inhiben (MVC)

• Si se necesita un ITINN ETRAVIRINA o RILPIVIRINA (sustratos de CYP450

pero con mínimo efecto inductor/inhibidor)



Abordaje

• Individualizado

• MultidisciplinarInfeccioso

FarmacológicoOncológico



Recordar que hay tratamientos concomitantes (analgésicos, antieméticos, IBP…)

Cortes. Café de la Paix, Paris



Precaución

Kohn. Anniversary



…mientras llegan resultados de EC específicos

Caillebotte. Yerres path through the Woods in the park

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