Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Nuevos antirretrovirales e interacciones...

Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas

Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas

Montse TusetServicio de Farmacia

Hospital Clínic i UniversitariBarcelona

e-mail: [email protected]

Montse TusetServicio de Farmacia

Hospital Clínic i UniversitariBarcelona

e-mail: [email protected]

Taller sobre tratamiento de la infección tuberculosa. VIH y Tuberculosis. Casos importados. UITB-2003

Taller sobre tratamiento de la infección tuberculosa. VIH y Tuberculosis. Casos importados. UITB-2003

Barcelona, 27 y 28 de Octubre 2003.Barcelona, 27 y 28 de Octubre 2003.

Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir, tipranavir Inhibidores de la fusión: T-20

Actualización. Comunicaciones de interés

Conclusiones

Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir, tipranavir Inhibidores de la fusión: T-20


Conclusiones

Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos


NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleósidos

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleósidos

EMTRICITABINA (FTC, Coviracil®)

ITIAN derivado del 3TC activo frente a VIH y VHBProlongada vida media intracelular administración c/24hPotencia superior a 3TCPerfil de resistencias similar a 3TC

Eliminación renal Bajo potencial de interacciones metabólicas

CAPRAVIRINA

Activa in vitro frente a algunas cepas resistentes a otros ITINN Estudio en fase II en pacientes con fracaso previo a ITINN

capravirina/NEL/2 ITIAN. Estudios suspendidos por toxicidad (vasculitis en perros). Resultados alentadores porque en la fase abierta no mostró resistencia cruzada (el 70% de las cepas resistentes continuaron siendo sensibles a capravirina después de 28-36 meses). No se ha observado toxicidad en humanos.

Metabolismo sustrato e inductor del citocromo P450

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI no análogos de nucleósidos

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI no análogos de nucleósidos

Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: Capravirine IP: atazanavir, tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20


Conclusiones

Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: Capravirine IP: atazanavir, tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20


Conclusiones



Inductores Inhibidores

NevirapinaEfavirenzCapravirine

Tipranavir (IP)

Rifamicinas

FenitoínaFenobarbitalCarbamacepina

CorticoidesEtanol (ingesta crónica)

Inhibidores proteasa(RTV>IDV, APV>NFV>SQV)Atazanavir

CimetidinaMacrólidosAntifúngicos azólicos (Keto.>Itra.>Fluc.)Quinolonas

Alcohol (ingesta aguda)Zumo de pomelo

Citocromo P450Citocromo P450

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de la proteasa

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de la proteasa

TIPRANAVIR (PNU-140690)

Metabolizado por CYP3A4/substrato glicoproteína-P Uso de RTV para mejorar su farmacocinética

Inductor del CYP3A4 y glucuronidación>>Interacciones

metabólicas.Rifampicina/rifabutina podrían reducir sus concentraciones

Tipranavir puede reducir las conc. de rifabutina y etionamida

Atazanavir (BMS-232632) metabolizado por CYP3A4 e inhibidor moderado CYP3A4)

n=30 voluntarios sanos

rifabutina 150 mg c/24h ATV 600 mg c/24h o 400 mg +/- RTV 100 mg c/24h con una comida ligera

ATV AUC ---------> Sin cambios ATV 400 mg c/24h

x 2 ATV 600 mg c/24h

x 3 ATV/RTV 400/100 c/24h

rifabutina AUC -----> x2,5 (versus rifabutina 300 mg c/24h)

Utilizar la misma dosis de ATV y reducir rifabutina a <150 mg c/24h

(Agarwala S. Abst#445. CROI 2002)

New antiretrovirals (III)New antiretrovirals (III)Atazanavir + RifamicinasAtazanavir + Rifamicinas

Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir,tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20


Conclusiones

Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir,tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20


Conclusiones



• Se confirma su bajo riesgo de interacciones metabólicas – In vitro: no es un substrato del citocromo P-450.

– ausencia de interación con – SQV/r– RTV– Rifampicina

T-20 (enfuvirtide) T-20 (enfuvirtide)

Boyd M. Abst#541. CROI 2003.

• Su farmacocinética no se modifica en presencia de IR (datos de un paciente)

Leen C. Abst#191. Glasgow 2002.

Nuevos antirretrovirales en investigación Actualización. Comunicaciones de interés

Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones


Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones



ITIAN Rifampicina y rifabutina aumentan la glucuronidación

32% niveles AZT con rifabutina

47% niveles AZT levels con rifampicina

posiblemente niveles ABC

ITIAN Rifampicina y rifabutina aumentan la glucuronidación

32% niveles AZT con rifabutina

47% niveles AZT levels con rifampicina

posiblemente niveles ABC

Rifamicinas-3ITIANs Rifamicinas-3ITIANs

Relevancia clínica incierta Parece prudente usar rifabutina con combinacionesde 3 ITIANs

Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleótidos

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleótidos

TENOFOVIR

Eliminación renal

contraindicado con nefrotóxicos TBC: aminoglucósidos

probenecid puede reducir su eliminación renal

¿Riesgo de IT a otros niveles?

25% AUC atazanavir

AUC ddI


Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP

Conclusiones


Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP

Conclusiones



Interacciones Rifamicinas-ITINN

Nevirapina Efavirenz

Rifampicina ¿ No requiere ajustede dosis* ?

Considerar800 mg/día EFV

Rifabutina No requiere ajustede dosis

600 mg /día RFBor 600 mg 3 veces/semana #¿ dosis EFV??

* Datos preliminares # En pautas que no lleven IP

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

horas

0

1

2

3

4

Efa

vire

nz (

µg/

ml)

Pacientes > 50 kgEFV 600 mg

EFV 800 mg + R

Pacientes < 50 kg

EFV 600 mg

EFV 800 mg + R

EFV 600 mg + R

Rifampicina + EFVRifampicina + EFV

n=24

Lopez-Cortes LF et al. Abst#32. CROI 2001

Lopez-Cortes LF et al. Abst#895. CROI 2003Datos eficacia/seguridad apoyan estas dosis (n=52)

Rifabutina + EFVRifabutina + EFV

Lewthwaite P. Abst# 851. IAS Paris 2003.

Manchester 5/5 pacientes con niveles EFV subterapéuticos

Liverpool TDM database 430 muestras EFV

+Rifampicina (n=65)

+Rifabutina (n=31)

600 mg/día (n=9)800 mg/día (n=52)1000 mg/día (n=4)

600 mg/día (n=21)800 mg/día (n=8)1000 mg/día (n=2)

sin rifamicinas(n=334)

Niveles EFV

1543 ng/ml

1844 ng/ml

1181 ng/ml

% Cmin subterap

30%

17%

55%Monitorizar niveles plasmáticos

n=10 SIDA+TBC rifampicina 600 mg c/24h

AUC NVP 31% ( máx 41.6%); 36% Cmáx; 21% Cmin(ns)

Sin cambios AUC Rifampicina

NVP Cmin ref. 4, 51,9 mcg/mL

NVP Cmin menor valor 1, 06 mcg/mL

IC50 WT. 0.0025-0.025 mcg/mL

Los autores sugieren que que no es necesario aumentar la dosis de NVP. (Ribera E. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:450 - 453)

Rifampicina + NVP (I)Rifampicina + NVP (I)

> x 40

n=5 TARV incluyendo NVP 200 mg c/12h

n=5 sin TARV

Rifampicina + NVP (II)Rifampicina + NVP (II)

Estudio español multicéntrico observ. retrosp. (7 hosp)

n=27 (CD4 104 cél/mm3; CV 106.000 copias/ml).

TARV: NVP 200 mg c/12h + 2 ITIAN

Tuberculostáticos: RFP 600 mg/día (+ INH) x 9m + PZN x2m.

Resultados:

(Oliva J. AIDS 2003;17:637-8).

36

32

4 pérdidas seguim.100% curación TBC74% CV<400 c/mLCD4 +116 cél/mm3

2 stop rifamp x toxicidad (hepatitis)4 stop NVP x toxicidad

60% naive

Rifampicina + NVP Rifampicina + NVP

• Niveles bajos de NVP incluso en ausencia de rifampicina !!

• 541pacientes que iniciaban: CV<200 copias/mL• EFV 411 (45% naive a ITINN) 56%• NVP 130 (92% naive a ITINN) 28%

EFV: Cmin entre 1.1 y 5 mg/L

NVP: entre 3 y 8 mg/L

Peytavin G. [abstract nº 4.1]. 4th Int.Workshop on Clin Pharmacology of HIV Therapy. Cannes, France, 27-29 March 2003.

12 sem

Cmin subterapéuticas

RefANRSFranc: 50%

10%

(Ribera E. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:450 - 453)

Rifampicina + NVP (III)Rifampicina + NVP (III)

NVP 200 mg c/12h (n=5)+rifampicina 600 mg/día.

NVP: valores referencia

Cmin recomendada:3.4 mcg/mL


Rifamicinas Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP

Conclusiones


Rifamicinas Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP

Conclusiones



Interacciones rifamicinas-IP

Ritonavir Indinavir Amprenavir Nelfinavir Saquinavir

Rifampicina No requiereajuste dosis *

Evitar Evitar Evitar Evitar #

Rifabutina RTV 100-600mg c/12h150 mg3 x semana

1000 mg c/8hIDV150 mg/día RFBo 300 mg3 x semana

1200 mg c/12hAPV150 mg/día RFBo 300 mg3 x semana

1250 mg c/12hNFV150 mg/día RFBo 300 mg3 x semana

Evitar caps duras.#Cáps blandas 1600mg c/8h RFB 300 mg /día o300 mg 3 x sem

* Moreno S et al. AIDS 2001;15:1185-1187.# SQV+RTV400/400 mg BID may be used with rifampin (standard dose) (Veldkcamp AI et al. Clin Infect Dis 1999;29:1586) or rifabutin 150 mg 2 times/week (Gallicano K et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:149-158). Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

Rifampicina + IDV/RTV ? Rifampicina + IDV/RTV ?

Rifampicina 600 mg c/24h x1semana+ IDV/RTV 800/100 mg Estudio con dosis única IDV/r: 81% AUC IDV,89% AUC RTV

(de Gast. Abst#1.10. 2nd Int Workshop on Clin Pharmacol HIV Ther 2001).

Estudio con dosis múltiples en 6 pacientes IDV/r 800/100 mg c/12h + 300 mg rifampicina c/24h: 87% Cmin IDV, 94% Cmin RTV.

(Justesen U. Abst# 542. CROI 2003).

Asociación contraindicada

NO

Rifampicina + SQV/RTV?Rifampicina + SQV/RTV?(Veldkamp AI. CID 1999;29:1586.)

Pac 1SQV600 mg c/8h+ rifampicina 600 mg c/24h

Pac 2SQV/RTV 400/400 mg c/12h+ rifampicina 600 mg c/24h

Pac 3SQV/RTV 1000/100 mg c/12h+ rifampicina 450 mg c/24h

Referencia (n=7) SQV/RTV 400/400 mg c/12h

SQV/RTV 1000/100 mg c/12h eficaz y seguro a las 36s (n=14)(Toibaro J. Abst# 894. IAS Paris 2003)

Sí

Rifampicina + SQV/RTV 1600/200 mg QD ---> En estudio

Buenos resultados iniciales en 17 pacientes naive TARVcon TBC.

(Ribera E. Abst#ThPeB7280. XIV Int AIDS Conf 2002).

Rifampicina + SQV/RTV?“ + SQV/RTV c/24?Rifampicina + SQV/RTV?“ + SQV/RTV c/24?

Sí

LOPINAVIR/ritonavir (Kaletra®) Metabolizado por CYP3A4 -----> RTV mejora PK Inhibidor CYP3A4>2D6 Inductor de la glucuronidación y algunos isoenzimas del CYP

-------> Riesgo de interacciones metabólicas

Rifamicinas + LPV/RTV Rifamicinas + LPV/RTV

LOPINAVIR/ritonavir (Kaletra®) Rifabutina x5.7 AUC rifabutina+metabolito

Adjustar dosis rifabutina: 150 mg 3 veces/semanaAlgunos autores proponen 150 mg/día. (Bonora S. Abst#263. IAS 2003)

Rifampicina 75% AUC LPV/r. Evitar asociación

En estudio LPV/r 800/200 mg c/12h

400/400 mg c/12h

(La Porte CJL. Abst#A-1821. ICAAC 2002).

Rifamicinas + LPV/RTV Rifamicinas + LPV/RTV

+ variabilidad PK

Niveles más establesPeor tolerancia

IP + rifabutinaasociado a NVP/EFV

IP + rifabutinaasociado a NVP/EFV

Considerar 300 mg/día RFB o en terapia intermitente 300 mg 3 veces x semana.

Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

Asociaciones de varios inductores/inhibidores

Determinar niveles plasmáticos

ConclusionesConclusiones

Las interacciones entre antirretrovirales y antituberculosos son complejas. Es importante garantizar una adecuada adherencia DOT Nuevos datos

Rifampicina + EFV: valorar 800 mg/día EFV Rifabutina + EFV: 600 mg/día RFB, ¿valorar EFV? Rifampicina + NVP: no requiere aumento de dosis ¿Cmin baja? Rifampicina + LPV/r: LPV/r 400/400 (ó 800/200) mg c/12h Rifabutina + IP: 150 mg RFB c/24h (3x sem con RTV)

terapia interm 300 mg RFB 3x sem (150 si RTV)

Interacciones complejas: monitorizar niveles.

Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Nuevos antirretrovirales e interacciones...

Documents

Transcript of Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Nuevos antirretrovirales e interacciones...