ANTIBITICOS

INRODUCCIN ANTIBIOTICOTERAPIA

BETA LACTMICOS

MACRLIDOSMd. Chamberlain CherubiniANTIBIOTICOTERAPIALos antibiticos son los frmacos de uso ms frecuente y ERRNEO.

La consecuencia inevitable de la aplicacin tan extendida de ATB ha sido el surgimiento de microorganismos resistentes, lo que obliga a crear frmacos nuevos.

La indicacin excesiva por parte del mdico puede ser por la presin del tiempo, del paciente y el diagnstico incierto.

Necesitamos mdicos ms prudentes y selectivos al utilizar ATB.DEFINICIONES BSICAS Quimioterapia: Uso de compuestos qumicos sintticos para destruir agentes infecciosos

Antimicrobiano: Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyndolos.

Antibitico: Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismosDEFINICIONES BSICAS Bacteriosttico: Sustancia que interfiere con el crecimiento o multiplicacin del MO sin aniquilarlo.

Bactericida: Sustancia capaz de destruir microorganismos.

Antibitico: Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismosFACTORES QUE DEFINEN LA SENSIBILIDAD Y RESISTENCIA DE LOS MICROORGANISMOS A LOS ANTIBITICOSConcentracin del antibitico en el sitio de infeccin.1.1 Debe ser suficiente para inhibir el crecimiento del agente o destruirlo1.2 Debe permanecer por debajo de las concentraciones txicas para la clula humana.1.3 Si se cumplen las dos anteriores, se dice que el agente es sensible al ATB, sino es resistente.

Sistema inmune del hospedador.2.1 Si las defensas estn intactas slo se necesita un bacteriosttico.2.2 Si las defensas son ineficientes se necesita un bactericida.2.3 Si no hay defensas o estn muy debilitadas, el ATB no puede ejercer un efecto satisfactorio.BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA1.- Toxicidad selectiva:Se debe obtener una actividad mxima sobre el MO, sin afectar al husped. Esto es indispensable para la utilizacin en la clnica.

2.- Especificidad:Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su capacidad de unin a un sitio especfico de la bacteria.

3.- Potencia biolgica:Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la accin especfica (Se refiere a la < [ ] capaz de tener la accin requerida).Concentracin inhibitoria mnima (CIM)

Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubacin.

Concentracin bactericida mnima (CBM )

Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de poblacin bacteriana.RESITENCIA BACTERIANANeumococos resistentes a penicilina.Haemophilus y gonococos productores de beta lactamasa.Staphylococcus aureus meticilino resitente.Cepas multirresistentes de S. aureus.Cepas de Enterococos, Pseudomonas y Enterobacter resistentes a TODOS los antibiticos que existen.

Para prevenir, se debe: promover el uso de vacunas, utilizar de forma adecuada los catteres, solicitar de forma adecuada a un infectlogo, usar patrones de sendibilidad, mantener tcnicas adecuadas de asepsia y antisepsia, uso adecuado de ATB en siruga y lavado de manos.

La resistencia bacteriana puede atribuirse a: 1. El frmaco no llega a su objetivo, 2. El frmaco no es activo 3. El objetivo se encuentra alterado.

La resistencia puede transferirse por mutacin y seleccin y transmitirse de forma vertical hacia las bacterias hijas.

La resistencia bacteriana puede transmitirse entre distintas especies a travs de plsmidos, de forma horizontal.

SELECCIN ADECUADA DEL ANTIBITICORequiere discernimiento clnico y conocimiento profundo de farmacologa y microbiologa.

Pueden utilizarse para tratamiento emprico, definitivo o profilctico.

Al elegir un tratamiento emprico, debemos estar seguros de que el ATB est indicado.

La accin refleja de vincular a la fiebre con alguna infeccin y prescribir antibiticos sin realizar ms estudios, es una medida irracional y potencialmente peligrosa.

Cuando el tto se inicia sin haber obtenido los cultivos correspondientes, es posible enmascarar el diagnstico definitivo.

Para indicar tratamiento emprico es necesario conocer los MO causales ms frecuentes y la sensibilidad de estos hacia los ATB.

Valorar la tincin de Gram.

Prueba de sensibilidad a los ATB o antibiograma.Antibiograma - Prueba de sensibilidadEn caja Petri se incuba MO + de cultivo, en la superficie del agar se colocan discos impregnados con [ ] conocida de atb. Despus se ven halos de crecimiento alrededor (discos). < halo > resistencia.

FACTORES A TOMAR EN CUENTA PARA LA SELECCIN ADECUADA DEL ANTIBITICO O COMBINACIONESFactores farmacocinticos.Mecanismos de defensa del hospedador.Factores locales (pus, pH, cuerpo extrao, ausencia de irrigacin, entre otras)Edad del husped.Gentica.Embarazo.Alergia medicamentosa.Comorbilidades.Sinergismo: Inhibicin del crecimiento por medio de una combinacin de frmacos en concentraciones menores o iguales a un 25% de MIC de cada frmaco. (Se potencian) Efecto aditivo: Inhibicin del crecimiento por medio de una combinacin de frmacos en concentraciones menores o iguales a un 50% de MIC de cada frmaco. (Trabajan de forma independiente) Antagonismo: Cuando se observan concentraciones mayores a un 50% de MIC de cada frmaco. (Se antagonizan)FACTORES A TOMAR EN CUENTA PARA LA SELECCIN ADECUADA DEL ANTIBITICO O COMBINACIONESSinergismo: La combinacin reduce al menos 100 veces el inculo, que el frmaco aislado ms activo. (Se potencian).Indiferencia: La combinacin aniquila el mismo nmero de bacterias que el frmaco ms activo o la reduce en menos de 100 veces.Antagonismo: La combinacin aniquila menos bacterias, que el frmaco aislado ms activo. (Se potencian).Indicaciones para la aplicacin clnica de ATB combinados: Tratamiento emprico para las infecciones graves, cuya causa se desconoce.Tratamiento de las infecciones polimicrobianas (intraabdominales, abscesos hepticos, cerebrales, infecciones genitales, entre otras)Refuerzo de la actividad antibacteriana en el tratamiento de ciertas infecciones.Prevencin de surgimiento de organismos resistentes.Desventajas de la combinacin de ATB.Mayor probabilidad de efectos adversosMayor probabilidad de antagonismoMayores costos.

PROFILAXIA DE INFECCIONESSe utiliza para proteger a un individuo sano de adquirir un MO especfico con el cual tuvo contacto.TransplanteInfecciones oportunistas pacientes con VIH o inmunodeficinetes.Lesiones valvulares.Heridas postquirrgicas.

USO INCORRECTO DE ANTIBITICOSobreinfecciones: el tratamiento agresivo y/o combinado ha barrido la flora normal y ha originado la aparicin de infecciones oportunistas resistentes (candida, pseudomona, entrobacter, etc.)

Tratamiento de infecciones que no responden (generalmente virales).

Tratamiento de la fiebre de origen desconocido.

Posologa incorrecta.

Uso exclusivo incorrecto de la antibioticoterapia.

Falat de informacin bacteriolgica apropiada.

Abandono del tratamiento antes de lo indicado.CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS1.- Segn su origen.2.- Segn su actividad sobre los MO.3.- Segn su espectro de accin.4.- Segn su mecanismo de accin.5.- Segn su estructura qumica.Biolgicos (Naturales):Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol).

Semisintticos:Modificaciones qumicas de molculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).

Sintticos:Generados mediante sntesis qumica (Ej: Sulfas).CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS: (SEGN SU ORIGEN)CLASIFICACIN DE LOS ANTIBITICOS: (SEGN SU ACTIVIDAD SOBRE LOS MO)Bacteriostticos:Inhiben el crecimiento del microorganismo.

Bactericidas:Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos.

Bacteriolticos:Matan a los microorganismos por lisis.Espectro reducido:

Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias

Ej:Macrlidos: cocos Gram (+)Gentamicina: bacilos Gram (-)

Espectro amplio:

Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clnica.

Ej:Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+)Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)Clasificacin de los antibiticos: (Segn su espectro de accin)

Espectro de accin de varios antimicrobianosClasificacin de los antibiticos: (Segn su mecanismo de accin)1.- Alteran la sntesis de la pared celular B-lactmicos: Impiden la transpeptidacin del peptidoglicn por inactivacin de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP o protenas de unin a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas). Glicopptidos: Inhiben la transglicosilacin del peptidoglicn durante la sntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej: Vancomicina)Clasificacin de los antibiticos: (Segn su mecanismo de accin)2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmtica. Antibacterianos que actan como detergentes catinicos (Ej: Polimixina). Antifngicos que actan sobre los esteroles de la pared de los hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)Clasificacin de los antibiticos: (Segn su mecanismo de accin)3.- Alteran o inhiben la sntesis de protenas a nivel del ribosoma: Aminoglicsidos: Actan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de iniciacin de la traduccin (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina). Tetraciclinas: Actan sobre la unidad 30S desestabilizando la unin del tRNA al ribosoma. Cloranfenicol: Actan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad peptidiltransferasa. Macrlidos: Actan sobre la unidad 50S bloqueando la translocacin (Ej: Eritromicina). Lincosamidas: Actan sobre la unidad 50S impidiendo la formacin de enlaces peptdicos (Ej: Clindamicina).Clasificacin de los antibiticos: (Segn su mecanismo de accin)4.-Que inhiben la sntesis de DNA Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para replicar DNA). Ej: cido Nalidxico, Ciprofloxacino.

5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario con este mecanismo impide la sntesis de purinas y pirimidinas. Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que transforma PABA c. flico. Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que transforma c. flico c. folnico

b- lactmicos:Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos

Aminoglicsidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina

Macrlidos:Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Lincosamidas:Lincomicina, clindamicina

Galactopptidos: Vancomicina, teicoplanina

Quinolonas:Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino.

Tetraciclinas:Tetraciclina, aureomicina, terramicina

CloranfenicolClasificacin de los antibiticos: (Segn su estructura qumica)BACTERIA

29Existen diferencias notables entre la estructura de la pared bacterianaen organismos grampositivos y gramnegativos. La ms notablees la presencia en los gramnegativos de una segunda membrana, lamembrana externa, crendose un espacio entre ambas, el espacio periplsmico, en el que se encuentra la murena. La murena en las bacteriasgramnegativas se ve al microscopio electrnico como una capafina, posiblemente constituida por una nica molcula bidimensional,que conserva la forma de la bacteria, y a la que normalmente se denominasculo de murena. En las grampositivas no existe la membranaexterna y la murena aparece como una capa ms gruesa, lo que posiblementeindica mayor incidencia de malla tridimensional en ella

Aerbicas Gram-PositivoCOCCIClusters (racimo de uvas) - StaphylococciPares o diplococos - S. pneumoniaecadenas - viridans streptococcipares y cadenas - Enterococcus sp.BACILLIBacillus sp.Corynebacterium sp.Listeria monocytogenesNocardia sp.Aerbicas Gram-NegativoCOCCIMoraxella catarrhalisNeisseria gonorrhoeaeNeisseria meningitidisHaemophilus influenzaeBACILLIE. coli, Enterobacter sp.Citrobacter, Klebsiella sp.Proteus sp., SerratiaSalmonella, ShigellaAcinetobacter, HelicobacterPseudomonas aeruginosa*AnaerobiosSobre el DiafragmaPeptococcus sp.Peptostreptococcus sp.PrevotellaVeillonellaActinomycesBajo el DiafragmaClostridium perfringens, tetani, and difficileBacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicronFusobacteriumOtras BacteriasBacterias AtipicasLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae or hominisChlamydia pneumoniae or trachomatisEspiroquetasTreponema pallidum (sfilis)Borrelia burgdorferi (Lyme)

Bacteria por Sitio de Infeccin

FARMACOLOGA DE LOS B-LACTMICOS

BETA LACTMICOS

Transpeptidasas. Inhibicin de la reaccin de transpeptidacin y del entrecruzamiento del peptidoglicano.Inhibicin de las PBPs penicilin binding proteins-LACTMICOS. MECANISMO DE ACCIN

ACCIONES FARMACOLGICAInterfiere con la sntesis de la pared bacteriana, por unin de la penicilina a las (PBP)Al inhibirse las PBPs de accin transpeptidasa, se inhibe la sntesis de peptidoglican.Se forman esferoplastos y ocurre lisis rpida osmtica por accin de las transpeptidasas.Es bactericida.B-LACTMICOS SOBRE LAS PBPS a) Acceso de los b-lactmicos a los sitios de accin.b) Interaccin del b-lactmico con sitios especficos de fijacin: interaccin frmaco-receptor.c) Se pierde la forma bacilar y se inhibe la sntesis de tabiques, en otras formas no transpeptidasas de las PBPs.RESISTENCIA BACTERIANA Inactivacin por accin de las betalactamasas.Disminucin de la permeabilidad de su pared a las penicilinas.Bombas de flujo de salida activa.Desarrollo de nuevas protenas ligadoras de penicilinas con menor afinidad por las penicilinas. Ejemplos: Estafilococo a la meticilina Estreptococo pneumoniae a la penicilina

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ANTIBITICOS B-LACTMICOSPenicilinasCefalosporinasMonobactamosCarbapenemInhibidores de b-lactamasas

DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINADescubrimiento1928

Aislamiento1932

Estructura1945

Sntesis total1959Sir Alexander Fleming.CLASIFICACIN DE LAS PENICILINAS

FARMACOCINTICAAbsorcin: se administran principalmente por va PE. Los que son por v.o. tienen una absorcin variable.Son destruidas por el jugo gstricoLos alimentos disminuyen la cantidad absorbida

Distribucin: unin variable a protenas plasmticas. Excelente penetracin el la mayora de los tejidos excepto:PrstataOjoSistema nervioso central (excepto si las meninges estn inflamadas)

FARMACOCINTICAMetabolismo y Excrecin: son eliminados por orina sin metabolizar.La excrecin renal de las penicilinas se produce por procesos de filtracin y de secrecin tubular activa.El probenecid bloquea la excrecin renalPueden ser removidos por dilisis y hemodialisis excepto los penicilinasa resistentesLa nafcilina y oxacilina tienen excrecin biliar

PENICILINAS NATURALES

PENICILINA G: Penicilina cristalina Penicilina procainica Penicilina benzatnica

PENICILINA V: Penicilina oral55PENICILINAS NATURALES

(PENICILINA G, PENICILINA V)Gram-negativoNeiseria meningitidisNeiseria gonorreae

Gram-positivo Estreptococo piogenesEstreptococo beta hemolticosEstreptococo pneumoniaeStreptococci viridans Enterococcus

Anaerobios 56PENICILINAS NATURALES

(PENICILINA G, PENICILINA V)Otros

Treponema pallidum (sfilis) Corynebacterium difteriaePasteurella multocidaListeria monocytogenesBurrelia burgdorferi Leptospira interrogansBacillus antrhacis.PENICILINAS G Penicilina G cristalina acuosa.

Via de administracin I.V.Excelentes niveles plasmticos.Excrecin por va renalUso casi exclusivo para gram +.Es de fcil acceso y econmica.58PENICILINA CRISTALINAVida media de 30 minutos50 % se une a las protenas plasmticasDisponibles sdica y potsicas.

59PENICILINA PROCANICAUso exclusivo intramuscularCuando se requieren niveles sricos de la droga durante horasMezcla molar de penicilina y procanaPotencialmente mas alergnica que la penicilina GUso exclusivo para infecciones leves a moderadasGonorreaAmigdalitis pultcea

60PENICILINA BENZATNICACuando se requieren niveles bajos por periodos prolongados.Mezcla de penicilina y benzatina proporciona liberacin lenta.Tratamiento de estados latentes:SfilisGonorreaEndocarditis bacterianaFiebre reumticaAmigdalitis pultcea

61Presentaciones:Penicilina G benzatnica. Amp 600.000 1.200.000 y 2.400.000 udds. Ambas se usan como medio profilctico ante los antecedentes de fiebre reumtica cada 21 das.La duracin promedio de la actividad antimicrobiana detectable es de 26 dasPENICILINA BENZATNICA62PENICILINAS G Penicilina v. {Fenoximetilpenicilina}

Via de administracion oral.Excelentes niveles plasmticos. Nivel mximo a las 6 horas.Excrecin por va renalUso casi exclusivo para gram +.Es de fcil acceso y econmica.63PENICILINAS G Usos terapeuticos:

En tratamiento emprico de neumona bacteriana En tratamiento emprico de faringitis bacteriana.Treponema pallidum, leptospira e inclusive algunas cepas de neisseria meningitidis. {No usarse como emprico en esta ltima}.64USOS TERAPEUTICOSInfecciones por neumococos.Neumona neumoccica.Meningitis neumoccica.Faringo amigadilitis pultcea estreptoccicaShock estreptocccico.Fascitis necrotizante.Infecciones por anaerobios.Endocarditis.Infecciones por gonococosSfilisDifteria, carbunco, enfermedad de Lyme, actinomicosis, erisipeloideInfecciones por clostridiums, listeria, espiroquetasFiebre por mordedura de rataMordedura canina.Profilaxis para estreptococus, recurrencia de fiebre reumtica, sfilis y cirugas en sujetos con vlvulas protsicas65Penicilinas V, Benzatnica y Procanica Reacciones adversas: Son menos frecuentes que en la penicilina cristalina.Reaccion inmunitaria y alergia a los beta-lactamicos.Escasamente sensible a los organismos productores de beta-lactamasa. Vertigo, mareos entre otros. 66Penicilinas resistentes a penicilinasasSon resistentes a la hidrlisis por penicilasas de estafilococosSu uso se debe restringir solo cuando se sospecha de la presencia de estafilococos que produzcan penicilasasLos MRSA son resistentes a estos frmacosLa Vancomicina es el indicado para MRSAEntre estas se encuentran oxacilina, dicloxacilina y cloxacilinaPenicilinas Resistente a Penicilinasas (nafcilina, oxacilina, meticilina)NO actan sobre S. aureus resistente (SAMR)Gram-positivo S. aureus meticilina-sensible (SAMS) Group streptococci Streptococo viridans 68Son relativamente estables en medios cidos, por lo que se absorben bien VO.Son resistentes a la degradacin por penicilasas.Se eliminan por orina cerca del 50%La oxacilina viene en cpsulas de 250mg, 500mg y 1gr, en ampollas de 1gr y 2gr y se administra 500-2000mg c/ 4-6hrsDosis peditrica: 100-200mg/Kg/da c/ 8-12hrs.Penicilinas resistentes a penicilinasasAMINOPENICILINASLa ampicilina y amoxacilina son estables en medio cido y se absorben bien por VO.Todas son sensibles a las penicilinasas, por lo que se acompaan de un inhibidor suicida de betalactamasa.La absorcin de amoxacilina es ms rpida y completa que de ampicilina.Su principal efecto adverso es la diarreaSe eliminan por va renal y biliar

Aminopenicilinas(Ampicilina, Amoxicilina)Actividad sobre aerobios gram-negativos

Gram-positivo Gram-negativo pen-susc S. aureusSalmonella, ShigellaProteus mirabilis +/- E. coliGroup streptococci L- H. influenzae viridans streptococciListeria monocyt.NeumococoNeisseria meningitidisEnterococcus sp.Bacteroides fragilis71INDICACIONES TERAPUTICASAMINOPENICILINASInfecciones respiratorias altas.Infecciones de las vas urinarias.Meningitis.Salmonelosis.Infecciones respiratorias baja.

AMINOPENICILINASAmpicilina: Tabletas 250mg, susp. 250mg/5ml, Cps. 500mg, amp. 1gr.Dosis: 250-500mg c/ 4-6hrsPeditrica: 40-50mg/Kg/da

Amoxacilina: Cps. 500mg, Susp. 250mg/5ml,Dosis: 250-500mg c/6-8hrs.Peditrica: 20-40mg/Kg/da c/ 8hrs.

PENICILINAS ANTIPSEUDOMONASEstn las carboxipenicilinas, carbenicilina y ticarcilina, y las ureidopenicilinas, mezlocilina y piperacilina.

Alcanzan altas concentraciones en la bilis.

Estos frmacos se han dejado de usar porque se han asociado a hipernatremia, hipoKalemia y coagulopatas (carboxipenicilinas).

Las ureidopenicilinas se administran solo por va parenteral, tienen un menor unin a protenas plasmticas que las carboxipenicilinas, una vida media mas corta y un mayor volumen de distribucin. Adems tienen una excrecin biliar sustancial (20 a 30%).

Carboxipenicilinas(carbenicilina, ticarcilina)Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistente

Gram-positivoGram-negativo marginalProteus mirabilisSalmonella, Shigella+/- E. coliL- H. influenzaeEnterobacter sp.Pseudomonas aeruginosa75Ureidopenicilinas(piperacilina, azlocilina)Gram-positivoGram-negativo viridans strepProteus mirabilisGroup strepSalmonella, Shigella+/- EnterococcusE. coliL- H. influenzae Anaerobios Enterobacter sp.Buena actividadPseudomonas aer.Serratia marcescensKlebsiella sp.76Tabla orientadora

Reacciones AdversasINCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%

HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h) Prurito a shock anafilctico Mediadas por IgE Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h) Urticaria, angioedemabroncoconstriccin (IgM - IgG) Reacciones tardas : Erupciones cutneas, fiebre. Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemoltica mediada por IgG.REACCIONES ADVERSAS5% de los pacientes desarrollar una reaccin de hipersensibilidad (cido peniciloico).Rash - reaccin ms comn. 50% no tiene rash recurrente.Ampicilina provoca rash en 50-100% de los pacientes con mononucleosis.Reacciones AdversasG-I:Diarreas por sobreinfeccin (oportunistas como el CD). Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y carbenicilina.Hematolgicas: Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).Nefritis intersticial:> F con meticilinas.Encefalopata:Cursa con mioclonas y convulsiones clnicas o T-C de extremidades.Depende de [Penicilinas en LCR]Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactmicosBloqueo de transporte.Modificacin de los sitios de accin.Produccin de B-lactamasas.Antibiticos b-lactmicosPenicilinasCefalosporinasMonobactamosCarbapenemInhibidores de b-lactamasasCefalosporinasCEFALOSPORINAS En el ao 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacion la buena salud de los baistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdea, con la accin de ciertos MO productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisl el hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de las cefalosporinasESTRUCTURA

CEFALOSPORINAS Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Primera GeneracinGram-positivo Gram-negativoS. Aureus (SAMS)E. coliS. Pneumoniae (SPPS)K. pneumoniae / H. InfluenzaeGroup streptococciM. Catharrhalisviridans streptococci P. Mirabilis

Buena actividad sobre aerobios G (+). Accin limitada a pocos aerobios G (-). actividad contra anaerobios.88En general las cefalosporinas de 1 generacin son ms activas contra cocos aerobios gram positivos, incluyendo los meticilino sensibles como el S. Aureus.

Estas cefalosporinas se usan para infecciones del tracto respiratorio superior.

La Cefazolina es un buen antibitico para la profilaxis en ciruga, ya que los pacientes quirrgicos se infectan por gram positivos que se encuentran en la piel Cefalosporinas: Primera GeneracinCefalosporinas: Generaciones

INDICACIONES CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACINProfilaxis quirrgica en ciruga ortopdica, torcica y abdominal.Infecciones urinarias Infecciones de piel y tejidos blandos.Cefalosporinas: Segunda GeneracinEn general, son levemente < activos aerobios G (+) y > activos aerobios G (-).Mejor actividad sobre Enterobactericeas, H. Influenzae, M. Catarrhalis.Existen algunos representantes que tienen actividad sobre anaerobios92Cefalosporinas: Segunda GeneracinLas de 2 generacin tienen actividad variable contra estafilococo pero son ms activas contra organismos gram negativos y entre ellas el cefoxitin y cefotetan contra bacterias anaerobias.

Estos frmacos son una buena opcin para las infecciones abdominales, puesto que estas infecciones se producen principalmente por gram negativos y gram positivos anaerobios como el bacteroides.

La Cefuroxima tiene una buena penetracin al Sistema Nervioso Central (a diferencia de otros betalactmicos)

93Cefalosporinas: Segunda Generacin Gram-positivoGram-negativometh-susc S. aureusE. colipen-susc S. pneumoniaeK. pneumoniaeGroup streptococci P. mirabilisviridans streptococciH. influenzaeM. catarrhalisNeisseria sp.94

Cefalosporinas: Segunda Generacin

Cefoxitina y Cefmetazolenicas cefalosporinas de 2G con actividad anaerobiosAnaerobiosBacteroides fragilisBacteroides fragilis group

95Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Tercera GeneracinLos componentes de 3 generacin son ms activos contra organismos gram negativos incluyendo Pseudomona Aeruginosa (ceftazidime y cefoperazona).

Estas cefalosporinas son el tratamiento de eleccin para enfermedades por grmenes gram negativos que comprometen seriamente al paciente.

El ceftriaxone y el cefotaxime son frmacos indicados para el tratamiento de la meningitis bacteriana, puesto que pueden penetrar la barrera hematoenceflica gracias a la inflamacin de las meninges.

Cefixima y ceftibuten son cefalosporinas de tercera generacin que se absorben por va oral, permitiendo un tratamiento de mantenimiento en infecciones leves a moderadas conservando el espectro antibacteriano de las presentaciones parenterales.

Cefalosporinas: Tercera Generacin< actividad contra aerobios G (+).> actividad contra aerobios G (-).Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinasAumentan la posibilidad de resistencia a b-lactamasas98Cefalosporinas: Tercera GeneracinAerobios Gram-negativoE. coli, K. pneumoniae, P. mirabilisH. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al productor de b-lactamasa); N. meningitidisCitrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.Morganella morganii, Serratia marcescens, ProvidenciaPseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)S. pneumoniae (Ceftriaxona y Cefotaxima)99Cefalosporinas: Generaciones

INDICACIONES CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACINMeningitis por G (-).Infecciones gnito-urinarias.Sepsis plvica o abdominal.Osteomielitis y artritis sptica.NAC.Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).Sepsis por Pseudomonas.Cefalosporinas: Cuarta GeneracinEl agente ms reciente, cefipime, tambin llamado de 4 generacin extiende su actividad contra gram positivos y gram negativos; y es til para el tratamiento de la Pseudomona en combinacin con un Aminoglicsido. 102Cefalosporinas: Cuarta GeneracinEspectro se accin ms amplioG (+): similar a CeftriaxonaG (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasaEstabilidad frente a -lactamasas

Disponible: Cefepima103REACCIONES ADVERSAS5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alrgicos a penicilinas

1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas.

Amplio espectro de infecciones oportunistas (candidiasis, C. difficile).NOMBRE GENERICOCefalosporinas de 1 generacinCefadroxilCefalexinaCefradinaCefazolinaCefalotinaCefapirinaCefalosporinas de 2 generacinLoracarbefCefaclorCefprozilCefuroxime acetilCefamamdolCefonicidaCefotetanCefoxitinCefuroximeCefiximeCefpodoxime Ceftibuteno ProxetilMoxalactanCefpododoxima Cefoperazone Cefotaxime Ceftazidime Ceftizoxime CeftriaxoneCefalosporinas de 4 generacinCefipimeCefpirome

Farmacocintica

Antibiticos b-lactmicosPenicilinasCefalosporinasMonobactamosCarbapenemInhibidores de b-lactamasasCompuesto lactmico beta monocclicoEs resistente a muchas betalactamasas elaboradas por bacterias Gram negativas.Su accin se asemeja a la de los aminoglucsidos.Carece de actividad contra Gram positivis y anaerobios.Presentacin: Frascoampolla 1grDosis: 1-2Gr EV/IM c/ 8-12hrs.Nombre comercial: AzactamMONOBACTMICOSMONOBACTMICOSAztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-). actividad contra G (+) y anaerobiosGram-negativoE. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens.H. influenzae, M. catarrhalisEnterobacter, Citrobacter, Providencia, MorganellaSalmonella, ShigellaPseudomonas aeruginosa

Farmacocintica

Dosis

Antibiticos b-lactmicosPenicilinasCefalosporinasMonobactamosCarbapenemInhibidores de b-lactamasasCARBAPENEMEspectro de accin mucho ms amplio que otros antimicrobianos.Actividad contra aerobios y anaerobios gram-positivo y gram-negativo.Bacterias no cubiertas:SAMR, VRE, staph coagulasa-negativa, C. difficile, S. maltophilia, Nocardia

Poseen un espectro ms amplio que otros betalactmicos.

Imipenem: Se distribuye combinado con cilastatina, frmaco que inhibe la degradacin de dicho antibitico por accin de una dipeptidasa en los tbulos renales.

Es muy resistente a la hidrlisis de betalactamasas.Es efectivo en contra de streptococcus, streptococuus resistente a betalactamasas, enterococus, estafiloccus, enterobacterias, pseudomonas, acinetobacter, B. fragilis.No se absorbe por VO.Es hidrolizado por una dipeptidasa en el borde en cepillo de los tbulos renales de la porcin proximal.Se utiliza para Inf. Urinarias, respiratorias, intrabdominales, ginecolgicas, piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones, nosocomiales, etcPresentacin: polvo para solucin iny. 500mg/500mgDosis 250-500mg c/ 6-8hrsNombres comerciales: Menepim , Zienam monovial , Bacqure

CARBAPENEMMeropenem: Su toxicidad es relativamente igual a la del imipenem, pero tiene menos probabilidades de ocasionar crisis convulsivas.Su espectro es similar a la del imipenemMuestra equivalencia teraputica con el imipenemPresentacin: Sol iny. 500mgDosis: 500-1000mg c/ 8-12hrs.Nombre comercial: Zylpen

Ertapenem: Posee una vida media ms larga, por lo que se administra una vez al da.Menor actividad en contra de pseudomona y acinetobacterPreferible en caso de infecciones intrabdominales y plvicas.Presentacin: Polvo liofilizado 1gr.Dosis 1GR ODNombres comerciales: Invanz

CARBAPENEMFarmacocintica

Dosis

INHIBIDORES DE B-LACTAMASASCarecen de actividad antibacteriana propiaSon inhibidores suicidas (irreversibles) de las beta lactamasasPotencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas

INHIBIDORES DE B-LACTAMASASExisten las siguientes combinacionesAmoxicilina + c. ClavulnicoAmpicilina + sulbactamTicarcilina + clavulanatoPiperacilina + TazobactamLos inhibidores de las betalactamasas actan en dos formas:

1. Por ligamiento de alta afinidad irreversible al sitio cataltico de la betalactamasa la cual previene la accin hidroltica en la penicilina

2. Por ligamiento directo a las protenas ligadoras de penicilinas de la bacteria.

Es importante anotar que estos inhibidores no sirven cuando la resistencia bacteriana es mediada por impermeabilidad de la pared celular.

INHIBIDORES DE B-LACTAMASASAMOXACILINA CLAVULANATOEsta combinacin aument el espectro contra cepas productoras de betalactamasa de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae, E. Coli, proteus, klebsiella, H. Ducrey, Bacteroides species y ciertas cepas de enterobacterias.

La Amoxacilina- cido clavulnico tiene muy poca o nula actividad contra Pseudomonas, serratia, enterobacter , citrobacter y S. Aureus meticilino resistente.

Estos frmacos tambin son inactivos contra S. Neumoniae penicilino resistente, el cual ha empezado a ser un problema mundial de resistencia bacteriana.

Tienen una buena absorcin por va oral, una pobre unin a protenas y una vida media srica de alrededor de 1 hora. Penetran bien a los tejidos y fluidos extravasculares, y son excretadas por va renal.

Se ha demostrado su efectividad en el tratamiento de otitis media, sinusitis, bronquitis, infecciones del tracto urinario e infecciones de la piel y tejidos blandos.

Presentacin: 250 mg/125 mg o 500 mg /125 mg (Amoxacilina / cido clavulanico). TICARCILINA CLAVULANATOEsta combinacin increment la actividad antibacteriana de la Ticarcilina, incluyendo cepas de S. Aureus productor de betalactamasas, N. Gonorroeae, H. Influenza, M. Catarralis, Klebsiella, Proteus, Providencia y Bacteroides species. Esta combinacin es inactiva contra bacterias resistentes como Pseudomonas, Serratia, Citrobacter, y Enterobacter. Los stafilococos meticilino resistentes son resistentes a ticarcilina - cido clavulnico en forma moderada. La P. Aeruginosa es resistente a esta combinacin como resultado a la permeabilidad reducida de su pared celular.

Los efectos adversos son similares a los asociados con ticarcilina sola, estos incluyen fiebre, rashes, nuseas, diarrea, alteracin en las pruebas de funcin heptica, leucopenia, trombocitopenia, anemia, test de coombs falsamente positivo, flebitis asociada a la infusin, hipokalemia, hipernatremia, inhibicin de la agregacin plaquetaria y anafilaxia.

Su indicacin primaria es el tratamiento de infecciones polimicrobianas que involucren bacterias resistentes productoras de betalactamasas ya que evita el uso de mltiples frmacos reduciendo as el costo del tratamiento.

La dosis usualmente recomendada es 3.1 g intravenosa cada 4 a 6 horas o dosis 3.2 g cada 8 horas.

Presentacin:3.1/0.1g o 3.2/0.2 g (Ticarcilina / cido clavulnico) AMPICILINA SULBACTAMLa adicin de sulbactam a la ampicilina aument su espectro contra cepas de S. Aureus productoras de betalactamasas, H. Influenzae, N. Gonorroeae, M. Catarralis, E. Coli, H. Ducreyi, Klebsiella, Proteus, Providencia y Bacteroides. No es activa contra Pseudomonas, serratia, citrobacter, enterobacter y S. Aureus meticilino resistente.

Su vida media srica es de 1 hora aproximadamente, es excretada por va renal, penetra bien los lquidos corporales y los tejidos incluyendo las meninges inflamadas.

Se ha demostrado su efectividad en el tratamiento de varias infecciones como infecciones de piel y tejidos blandos, intraabdominales y plvicas, de vas urinarias y del tracto respiratorio inferior.

Puede ser administrada en forma intramuscular o intravenosa, La dosis usual es de 1.5 o 3 g cada 6 horas.

Presentacin: 2g / 1 g y 1g /0.5 g (Ampicilina / Sulbactam)

PIPERACILINA TAZOBACTAMEsta combinacin ampli el espectro de piperacilina incluyendo bacterias productoras de betalactamasas como estafilococos, y bacterias anaerobia y aerbicas gram negativas.

En comparacin con otras combinaciones de penicilina e inhibidor de las betalactamasas la piperacilina - tazobactam es ms efectiva que la ticarcilina- cido clavulnico contra bacterias gram negativas y gram positivas y su actividad es equivalente a la de ampicilina - sulbactam contra bacterias gram positivas.

Es un antibitico seguro no se han reportado nuevos efectos de toxicidad. Sus efectos adversos son similares a los de otras penicilinas como compromiso gastrointestinal ( nusea, diarrea ), rashes, prurito, eosinofilia, fiebre, alteracin de las pruebas de funcin heptica, trombocitopenia, leucopenia, azoemia y anormalidades en la coagulacin. PIPERACILINA TAZOBACTAMLa dosis usualmente recomendada es de 3.375 g intravenosos cada 6 horas para infecciones moderadas a severas. Para infecciones que involucren P. Aeruginosa se aumenta la dosis a 4.5 g cada 6 horas.

Ha demostrado su efectividad contra infecciones como intraabdominales y plvicas, de piel y tejidos blandos, pie diabtico, neumona adquirida en la comunidad de moderada a severa, osteomielitis y bacteremia en huesped neutropnico.

Presentacin: 1 g de piperacilina con 0.125 g de tazobactamFARMACOLOGA DE LOS MACRLIDOSQumica y origen

El primero fue Eritromicina, extrado de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipilago de FilipinasMecanismo de AccinInhiben la sntesis de protenas por unirse al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma. El grupo de la Eritromicina bloquea el proceso de traslocacin del peptidil-ARNt en el ribosoma, mientras que el grupo de la Espiramicina inhiben la formacin del enlace peptdico previo al proceso de traslocacin.

Tradicionalmente se considera a los macrlidos como agentes bacteriostticos, sin embargo pueden ser bactericidas en altas concentraciones, contra microorganismos susceptibles.

La Eritromicina y los otros macrlidos ejercen sus efectos mediante la unin a las subunidad ribosomal 50s.

Esta unin inhibe la translocacin del aminoacil RNA de transferencia y por ende la sntesis de polipptidos bacterianos.

MACRLIDOSEste mecanismo de accin de los macrlidos es compartido por otros grupos de antibiticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y las Lincosamidas (Clindamicina y Lincomicina). Por esta razn pueden interferir con la accin de esos antimicrobianos.

Los macrlidos ejercen su efecto solo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicacin. Solo la fraccin no ionizada del medicamento penetra a la bacteria y para ello se necesita un medio alcalino.

Los macrlidos penetran mas fcilmente en las bacerias gram positivas que en las gram negativas.

MACRLIDOSRESISTENCIA BACTERIANAInactivacin por esterasas y fosforilasas bacterianas.Bacterias G(-) resistentes.Mutacin que altera el sitio de fijacin.Demostrado en Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes, E coli, Staphylococcus aureus.Alteracin en el ARN ribosmico por transferencia de plasmidios.Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterocoocus faecalis. FARMACOCINTICA

REACCIONES ADVERSAS Gastrointestinales ( transito) Diarrea, nauseas, dolor abdominal, sabor metlico (es agonista del Receptor de motilina)Eritromicina IV provoca tromboflebitis. Rx alrgica.Sobreinfecciones. - Cefalea.- Hipersensibilidad- Colestasis (con Estolato de Eritromicina)Alteraciones pruebas hepticas

- Ototoxicidad (hipoacusia transitoria con eritromicina IV)

ESPECTRO ANTIMICROBIANO Cocos gram (+): estreptococo beta hemoltico del grupo A, neumococo, estafilococo meticilino sensible Bacilos gram (-): Corynebacterium difteriae, bacillus anthracisCocos gram (-): Brahamanella catarralis, Meningococo, gonococo Bacilos gram (-): H. ducreyi, V. Cholerae, Bordetella pertussis, H. Pylori, Legionella, H. Influenzae, Campilobacter jejuni Toxoplasma, Treponema, Clamidia, Micoplasma, ricketsia ORALES O RESPIRATORIAS Moraxella catarrhalis Streptococos del grupo A S. Pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Haemofilus influenzae Bordetella pertusis Neisseria meningitides Eikenella corrodens Peptoestreptococos Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales Pasteurella species Actinobacillus actinomycetemcomitans Fusobacterium P. multocida RESPIRATORIAS ATIPICAS Mycoplasma Pneumoniae Legionella Pneumoniae L. Longbeachae Chlamydia Pneumoniae ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL O GENITOURINARIAS N. Gonorrhoeae C. Trachomatis H. Ducreyi M. hominis Ureaplasma urealyticum Gardnerella vaginalis Mobiluncus species OTROS GRAM POSITIVOS Corynebacterium species Listeria monocytogenes Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans GRAM NEGATIVOS ENTERICOS Campylobacter yeyuni Citrobacter freundii Enterobacter cloacae E. aerogenes

INTERACCIONES APLICACIONES TERAPUTICAS Alternativa a las penicilinas (alrgicos) De primera eleccin en escasas infecciones (atpicos).En primer lugar es necesario establecer que los macrlidos:

- No penetran al SNC- Tienen altas concentraciones en piel, odo medio, secreciones bronquiales, prstata, mucosa gstrica, PMN y macrfagos.

Estos frmacos se utilizan en las siguientes patologas: Otitis media Aguda Neumona atpica por Mycoplasma o legionella Neumona adquirida en comunidad o exacerbacin de bronquitis Difteria, tos ferina Uretritis por clamydia Gastritis por H.Pylory Toxoplasmosis Acn (tpico) M avium intracelular

Tabla orientadora de dosificacin

1. La Azitromicina tiene menor actividad sobre microorganismo gram (+) y mayor actividad sobre H. Influenzae.

2. La Claritromicina es ms potente contra el estafilococo y el estreptococo que eritromicina; mientras que es menos activa contra H. Influenzae y el gonococo.

3. La eritromicina es altamente activa contra Streptococos betahemolticos del grupo A y Streptococo Pneumoniae. La mayora de cepas de streptococos beta hemolticos incluyendo grupos B, C, F, y G son tambin susceptibles a eritromicina.

1. La Eritromicina es la droga de eleccin para el tratamiento de infecciones por M. pneumoniae, Legionella pneumofila, difteria, pertusis, conjuntivitis o neumona por C. Trachomatis y angiomatosis bacilar. Tambin es una alternativa segura a las tetraciclinas en el tratamiento de infeccin plvica por chlamydia durante el embarazo.

2. La Eritromicina es una droga que tradicionalmente se utiliza para tratar infecciones por gram positivos en pacientes alrgicos a la Penicilina

3. La Claritromicina ha demostrado efectividad similar a la eritromicina, penicilina, ampicilina, amoxacilina, y cefalosporinas para el tratamiento de varias infecciones del tracto respiratorio tanto superior como inferior. (Mejor tolerada que la Eritromicina)

4. Se ha mostrado la efectividad de la Claritromicina y la Azitromicina en la profilaxis contra la infeccin por micobacterium avium en pacientes con HIV avanzado. 5. La Claritromicina ha demostrado ser un tratamiento efectivo contra infecciones por H. Pylori (causante de gastritis y lcera).

6. La Azitromicina ha sido utilizada de manera segura y efectiva para el tratamiento de infecciones pediatricas entre las cuales se encuentran: faringitis y amigdalitis, otitis media, infecciones del tracto respiratorio e infecciones de la piel y tejidos blandos.

7. En adultos la Azitromicina ha sido usada principalmente para el tratamiento de Enfermedades de transmisin sexual como infecciones por chlamydia trachomatis, linfogranuloma venreo, uretritis no gonocccica, enfermedad plvica inflamatoria, gonorrea, sfilis, chancroide y donovanosis.

8. La Azitromicina tambin se ha usado para infecciones del tracto respiratorio superior y en infecciones por agentes como: salmonella, C. Jejuni, shigella, toxoplasma gondii, micobacterias no tuberculosas, criptosporidiosis, etc. Tambin se ha usado en fiebre tifoidea y como profilaxis de la malaria. BocaPeptococcus

Peptostreptococcus

ActinomycesPiel/Tejido blandoS. aureus

S. pyogenes

S. epidermidis

PasteurellaHueso y cartlagoS. aureus

S. epidermidis

Streptococci

N. gonorrhoeae

Gram-negative rods

Abdomen

E. coli, Proteus

Klebsiella

Enterococcus

Bacteroides sp.Tracto Urinario

E. coli, Proteus

Klebsiella

Enterococcus

Staph saprophyticusRespiratoio AltoS. pneumoniae

H. influenzae

M. catarrhalis

S. pyogenes

Respiratorio Bajo ComunitarioS. pneumoniae

H. influenzae

K. pneumoniae

Legionella pneumophila

Mycoplasma, ChlamydiaRespiratorio BajoHospital

K. pneumoniae

P. aeruginosa

Enterobacter sp.

Serratia sp.

S. aureusMeningitis

S. pneumoniae

N. meningitidis

H. influenza

Group B Strep

E. coli

Listeria