Antibiótico-terapia Racional

en el bovino

Antibiótico-terapia Racional

en el bovino

Prof. Alejandro L. Soraci Ph.DArea Toxicología

Dpto FisiopatologíaFCV-UNCPBA

Consumo mundial de ATBConsumo mundial de ATB

• 99% : animales de renta

• 50%

• 15-30%

• 15-20%

• 1%

• 1% animales de compañía

Barber and associates 1997

24.300 Toneladas/año

Enfermedad Salud

Terapéutico Metafilácticoprofilácticopreventivo

Factor de crecimiento

AnimalesEnfermos

Presencia de signos clínicos sobre un %

determinados de animalesCertitud de la extensión de

la enfermedad a todo el grupo

Animales no enfermos, pero presencia de un factor de riesgo (Estrés, destete-

hacinamiento, etc)

Animales sanos Uso zootécnico (Prohibido en

UE)

Diferentes formas de uso de antibióticos en medicina veterinaria colectiva (cerdos, aves, bovinos…)

Diferentes formas de uso de antibióticos en medicina veterinaria colectiva (cerdos, aves, bovinos…)

Durante mucho tiempo el uso de los ATB en bovinos siguió una modalidad poco racional: (consultas informales a colegas)

Cuales son las pautas de elección del ATB ? . En general el primero que agarro de la estantería de la Vete

En que se basa la elección?. Aquel que no tengo que preparar (liofilizado) antes de administrar, Me lo aconsejo “uno” del laboratorio

que es bárbaro

Cual es la estrategia de uso, Metafiláctico, profiláctico o terapéutico?. Como??, en general uso Terramicina ®, siempre

la llevo en la consola de la camioneta

Se respeta la Dosis ?. Le doy con una jeringa de 20 ml, más o menos (en general voy rápido)

A qué intervalo posológico ? (le digo que al paisano que lo repita)

Se respeta el tiempo de retirada?... ????

Conocimientos Básicos en Antibiótico terapia

Conocimientos Básicos en Antibiótico terapia

“Sólo vemos lo que conocemos”. Johann Wolfgang von Goethe (1749-1832)

Parámetro corrientemente utilizados para caracterizar la actividad ATB :

• Muchos factores pueden contribuir al desarrollo de fallo terapéutico o resistencia. El más importante es exponer a la bacteria a concentraciones sub optimas

Disco

Medio agar

Antibiograma :?!

Inóculo fijoFármaco mantenido

en forma establey Constante

Situación en el animal

Concentración sitio de acciónDinámica en función del

tiempo

Componente inmunológico

Variación de T°C

Objetivo

Microorganismo

Antibiograma

CMIInterpretación de resultados de laboratorio

Interpretación de resultados de laboratorio

Neomicina

Necesaria y absoluta correlación PK/PDal decidirse por un ATB

Fracaso terapéutico

La sensibilidad ATB no garantiza el éxito Terapéutico

La resistencia Bacteriana garantiza el fracaso terapéutico

Posologia

Concentración en el sitio de infección

Concentración en tejidos

• Cmax … • AUC...• ½ vida media …

Concentración plasmática varia en función del tiempo

Farmacocinética

Efecto terapéutico

Efecto tóxico

• Eficaciamax • Velocidad bactericida...• resistencia

Farmacodinamia

Farmacocinética/Farmacodinamia y actividad de los antibióticos

Integración de las relaciones Farmacocinéticas/Farmacodinámicas

PK/PDefecto vs tiempo

Time

Eff

ec

t

0

1

0 25

Farmacodinámiaefecto vs conc.

0

1

10-4 10-3Conc (log)

Efe

cto

Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000)

Farmacocinéticaconc. vs tiempo

Co

nc

.

Tiempo0 25

0.0

0.4

1/4 CMI

16 CMI

4 CMI

64 CMI

1 CMI

Contrôle

0 2 4 6

β Lactámico

8

2

3

4

5

6

7

8

9

Lo

g1

0 c

fu/m

L

Tiempo (h)

2

3

4

5

6

7

8

9

Lo

g1

0 c

fu/m

L

0 2 4 6

Aminoglucósidos

Tiempo (h)

Relación concentración/tiempo – intensidad del efecto bactericida

Concentración ATB

Tiempo

00 2424

T>CIM

CIM

AUC>CIM

ß lactámicosMacrólidos

ß lactámicosMacrólidos

Aminoglucósidos Fluoroquinolonas

Matan por tiempo de exposición

Cmax/CIM

Matan por concentración

Concentración ATB

Tiempo00

T>CIM

CIM

50%

T>CIM 30%30%

DosisDosis

A

B

Parametros PK/PD predicitvos de la actividad de los antibióticos

Parámetro prédictivo

Clase de Fármaco. Ejemplo valor mínimo *

T > MIC -lactámicos penicilina

ceftriaxone

25 % intervalo entre dosis

40 %

50 % (cefalosporinas)

100 %

AUC24h/MIC glicopéptido

tetraciclinas

vancomicina

doxiciclinas

100 – 400

80 – 100

AUC24h/MIC et

Cmax /MIC

fluoroquinolonas 1

aminoglucósidos 2

moxifloxacina

amikacina

AUC24h/MIC > 30 (Gram +) a 125 (Gram -)

Cmax /MIC > 8

* utilisado por l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; http://www.eucast.org) parar la determinación des de puntos críticos (infecciones sistémicas)

1 El esquema de administración depende de la molécula

una relación Cmax/MIC > 8 favorece el efecto bactericida y disminuye la resistencia

2 una administración diaria (q24h) es sistémicamente preferida con el fin de de prevenir/disminuir la toxicidad (renal y /o auditiva)

Antibióticos poder bactericida concentración dependiente

Efecto Primera exposición ATB o resistencia adaptativa

Bacterias que sobreviven se vuelven transitoriamente refractaria al ATB durante varias hs : Mec. Acción, menor

acumulación en la bacteria

Poco racional – inútil la administración en horario cortos de tiempo o por infusión

Persistencia Antibiótica

Efecto post antibiótico (EPA)

Efecto sub inhibidor

Efecto de sensibilización de leucocitos

Supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposición breve a antibiótico. Se presenta en el tratamiento antibacteriano, especialmente en aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina.

Los inhibidores de la síntesis de pared celular como betalactámicos y vancomicina, tienen un muy corto EPA

Efecto post antibiótico (EPA)

Efecto sub inhibidor

Disminución del crecimiento o pérdida de la viabilidad bacteriana a una concentración inferior a la CIM

Efecto de sensibilización de leucocitos

Las bacterias expuestas al ATB son más sensibles a la fagocitosisEste fenómeno se mantiene varias horas luego de una

exposición al un ATB esto explica la falta de correlación in vivo in vitro frente a una bacteria determinada

Bacteriostático vs bactericida

Bacteriostático vs bactericida

Bacteriostáticos:TetraciclinasMacrólidosCloranfenicolSulfamidas

Bactericidas:Beta-lactámicosGlucopéptidosAminoglucósidosQuinolonas

Bactericida + Bacteriostático= Antagonismo

2 Bactericidas = Sinergia

Vías de administraciónde ATB/formulación : Un concepto muchas veces

sub-estimado

Vías de administraciónde ATB/formulación : Un concepto muchas veces

sub-estimado

Administración de antibióticos en patologías infecciosas del bovinoAdministración de antibióticos en patologías infecciosas del bovino

• Vía parenteral IV, IM, SC

• Vía enterales Oral

• Vía IV• Biodispondad = 100%

Importancia• Para los antibióticos concentración-dependiente :

� pico plasmatico importante� distribución es rápida

• Inconvenientes :

• Para los antibióticos tiempo-dependiente (no mantiene concentraciones plasmáticas)

• No existen muchas formulación galénica en veterianria

• Risgo de efectos secundario agudo (Anafilaxia)

• Vía IM - Biodisponibilidad : buena

Influenciada por el sitio de administración

• tabla cuello y espalda > masa glutea y isquiotibiales

Influencia de la formulación galénica

• Absorción relativamente rapida de soluciones, susp acuosas.• Admite formulaciones de depósito (formas de larga acción) bien tolerada :

ß lactámicos. Menor tolerancia : macrólidos, tetraciclinas, TMP-sulfa

Biodisponibilidad de la amoxicilina trihidrato 20% IM-SC

Biodisponibilidad de la amoxicilina trihidrato 20% IM-SC

Rutgers et al., 1980, 3: 125

300024001800120060000.01

0.1

1

10

SCTriceps IMTabla cuello IMgrupa IM

Tiempo (minutos)

Concentración (µg / ml)

10

8

6

4

2

0.5

3 6 12

µg / ml

Tiempo (h)

amoxicilina sodica (7 mg / kg)

amoxicilina suspensión acuosa (14 mg / kg)

amoxicilinasuspensión acuosa (7 mg / kg)

Amoxicilina : influencia de la sal

Amoxicilina : influencia de la sal

Cinética de oxitetraciclina (20 mg/kg) formulación standard ( ) vs LA (O)

Cinética de oxitetraciclina (20 mg/kg) formulación standard ( ) vs LA (O)

Oxitetraciclina (µg / ml)6

4

2

0

0 24 48 72 96 120

Teempo (h)

• Vía intramusculaire - Desventajas

Pérdidas económicas importantes, problemas de las formulaciones de larga acción. Lesiones en cortes de importancia

Sitio de administración: Problemas Residuos-tiempo de retirada

Vía IM

Importancia de las formes galénicas

Importancia de las formes galénicas

•Formas Larga persistencia. son preferidas para evitar manipulaciones de los animales

TulatromicinaFlorfenicolTilmicosinaTerra L.A.

No administrar por Vía IV

• Vía SC Biodisponibilidad

• generalmente más pobre y lenta que IM

• Fácil adminsitración

• Ventajas • bien adaptado a los ATB tiempo-dependiente

• tolerancia local visible

• posibilidad de administrar grandes volúmenes

Inconvenientes• mal adaptado a los ATB concentration-dependientes

• No bien toleradas sustancias irritantes y/o depósito

Distribución de ATB en el bovino

Distribución de ATB en el bovino

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION

• Características fisicoquímicas del fármaco

• Flujo sanguíneo • Fijación a proteínas • Fijación a grasa • Distribución a áreas especiales • Barrera hemato-encefálica • Barrera placentaria

DISTRIBUCIÓNVASO SANGUÍNEO

SNC

MUSCULO

GRASA

LIQUIDOEXTRACELULAR

- Tasa ( 47 vs 80 g . l -1 )

Volumen del sector hídrico

Proteínas Plasmáticas: atención!! dosis ternero vs adulto

grandes diferencias entre ternero y animal adulto

Volumen de distribución de los ATB

Distribución de los ATBDistribución de los ATB

PLASMA

Agua intersticial

Agua intracelular

ternero NovilloVaca

recién nacido1 semaine

ternerodiarrea

100

75

50

7074

85

25

0

7

60

Repartición de los Sectores Hídricos

Repartición de los Sectores Hídricos

Antibiótico-terapia en enfermedades respiratorias

de los bovinos(ERB)

Antibiótico-terapia en enfermedades respiratorias

de los bovinos(ERB)

Alejandro L. Soraci

Area Toxicología

Dpto Fisiopatología

FCV-UNCPBA

Las enfermedades respiratorias de los bovinos

Las enfermedades respiratorias de los bovinos

• Importancia económica Aprox. 30% de los bovinos reciben un

tratamiento antibiótico antes de los 6 meses de edad, relacionado con probelmas de enfermedad respiratoria

Secuelas irreversibles en términos de crecimiento

Las enfermedades respiratorias de los bovinos

Las enfermedades respiratorias de los bovinos

• Son entidades multifactoriales Infección viral Medio ambiente / transporte Status inmunitario

Infección bacteriana

Agentes etiológicos de las Bronco-neumonias

Agentes etiológicos de las Bronco-neumonias

• Mannheimia (Pasteurella) hemolitica :62%

• Pasteurella multocida : 26%

• Actinomyces piogenes : 12%

•Micoplasmas

La patología se desarrolla en condiciones favorables a

la expansión de la flora residente

(infección secundaria a virosis, micoplasmas etc.)

La patología se desarrolla en condiciones favorables a

la expansión de la flora residente

(infección secundaria a virosis, micoplasmas etc.)

Los bovinos sanos son portadores de bacterias

Pasteurella lo que restringe el uso de ATB como

profiláctico

Los bovinos sanos son portadores de bacterias

Pasteurella lo que restringe el uso de ATB como

profiláctico

Raspado vs. LBARaspado vs. LBA

Raspado Lavado broncho- alveolar

sanos enfermos sanos enfermos

(n=60) (n=59) (n=60) (n=59)

Mannhemia haemolytica 32 15 12 14

Pasteurella multocida 47 69 43 68

Mycoplasma bovis 43 46 52 61

Mycoplasma bovirhinis 35 32 33 32

Actinobacillus (Haemophilus) somnus 7 12 5 12

Streptomyces spp 3 -- 23 12

Problemática respiratoria Bovina:

Un problema de base anatomo-funcional!!!

Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino

Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino

El costo energético de la respiration es muy grande

Pobre surperficie de intercambio gasesoso en relación a las necesidades de O2

Pobre número de capilares por unidad de surperficie alveolar

Fuerte compartimentalización del pulmón

Relativa estreches de las vías respiratorias.

El parénquima pulmonar en bovinos tiene pocos capilares por superficie alveolar, por lo que sólo consume el

42.8 % de oxigeno inspirado. Por tanto la capacidad de intercambio gaseoso es menor en comparación con otras

especies

Predisposición a la anóxia

La presencia de lóbulos secundarios,pleuras, tejido conjuntivo interlobular denso

y de pliegues espesos.

Importante resistencia al pasaje de aire

Fuertemente agravado en presencia de procesos inflamatorios

COMPARTIMENTALIZACIÓN

Pulmón Izq. 3 Lóbulos

Pulmón Derech. 4 lóbulos

Peso:3,5 kg. 1/170 Peso total

Lóbulos:

a. Apical.d. Cardiaco.

e. diafragmático

b. Apical.d. cardíaco.

e. diafragmáticof. accesorio

aa

b anterior b anterior

b posteriorb posterior

dddd

ee eeff

Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino

Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino

• Ausencia de ventilation colateral entre los diferentes lóbulos ( perro y equino)

• Pulmones poco competentes

• Potente mecanismo vasoconstrictor frente a estados Potente mecanismo vasoconstrictor frente a estados hipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusiónhipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusión

• Capa muscular micro-vascular ”enorme”Capa muscular micro-vascular ”enorme”

Capa muscular micro-vascular pulmonarCapa muscular micro-vascular pulmonar

Hipoxia

ProstaglandinasOxido nítrico

Potente vasoconstricción compensatoriaRestricción de sangre zona hipóxica

Infección pulmonar y disparo de un síndrome inflamatorio

Infección pulmonar y disparo de un síndrome inflamatorio

Gram (-)

LPS

Macrófagos

TNF, iL1

obstrucción bronco-alveolarinflamación

Alteraciones fonctionelslesiones pulmonares

Fiebre, anorexia, adinamia

Mucus bronquial

Medio intersticial

Drenaje linfático

Bacteriemia

Localizacions ectópica (ex.: articulaciones)

Lesión pulmonar

Macrófagos

Microorganismo

inflamación

• Un problema para la antibioticoterapia: Dificultad o imposibilidad de acceso a

zonas infectadas

• Circulación sanguínea muy restrínguida (vía parenteral)

• Espacio aéreo obstruído (limititado interés de las vías locales : nebulización)

Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino

Particularidades anátomo-fisiologicasdel bovino

Acceso de un antibiótico al sítio de infección en el pulmón

Acceso de un antibiótico al sítio de infección en el pulmón

zona obstruída

Hipoxia alveolar (ausencia de ventilación colateral)

vasoconstricción hipoxica (flujo sanguíneo reducido en la zona hipoventilada

Flujo sanguíneo normal

zonas correctamente oxigenadas

Flujo sanguíneo normal

Lóbulo

Importante: Asociar AINES

Menor llegada del ATB

Mecanismos de defensa pulmonar local:

“Otro problema adicional ”

Mecanismos de defensa pulmonar local:

“Otro problema adicional ”

La interacción con virus altera sus funciones: fagocitosis , actividad de receptores

(participación sistema inmune) producción de factores quimiotáctico

MP: 10 6 cel/ml (80-95 %) defensa pulmonarEspecie < número de macrófagos Pulmonares

Mayor predisposicón a Enf. Resp.

Pobre capacidad fagocíticaPasteurella.

Macrófago Bovino es el menos eficienteDentro de la especie rumiante

Fácilmente destruido por Factores tóxicos bacterianos (Pasteurella) experimentando degranulación in situ

Mayor predisposición invasión bacteriana

El sitio de Infección

• Los 3 tipos de bacterias

Extracelulares

S. pneumoniaeE. coliKlebsiellaMannhemia pasteurellaActinobacillius pleuropneumoniaeMycoplasma hyopneumoniaeBordetala bronchoseptia Intracelulares facultativas

S. aureusS. typhiListeriaMycobacterium tubercolosisStreptococcus suis

Intracelulares obligatoria

ChlamydiaeRickettsiaBrucellaLawsonia intracellularis(enterite proliferative du porc)Rhodococcus equi

Plasma Fluido intersticial

Célula

Sitio de acción para la mayoría de bacterias de interés en medicina veterianra

Biofase para bacterias facultativas/ obligatorias intracelulares

To

tal

con

cen

trac

ión

Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus,

Staphylococcus, Coli, Klebsiella

unidoF

UnidoF

Citosol(Listeria, Shigella)

Fagosoma(Clamidiae)

Fagolisosoma(S. aureus, Brucella,

Salmonella)

Bacteria obligatoriaO facultativa

B

SNC, retina, próstata

Bomba de eflujo

B

Cel

l mem

bra

ne

Tis

ula

r b

arre

ra

BB

Barrera,eflujo bomba

F

unido

F

Poros capilares

lipofílico

unido

B

BF

Intracelular localización de bacterias

Intracelular localización de bacterias

Fagosoma

Lisosoma

Clamidias

ListeriaNo fusión con lisosomas

Fagolisosoma

S.aureausBrucella

SalmonellaCoxiella burneti

pH=5.0

3

4

2

1

Fusion

pH=7.4

BB

B

B

B

B

B B

Localización Intracelular de ATB

Localización Intracelular de ATB

Fagolisosomavolúmen 1 to 5% volumen de la cel.

pH=5.0

Macrolidos (x10-50)Aminoglucósides (x2-4)

CitosolpH=7.2

Fluoroquinolonas(x2-8)beta-lactámicos (x0.2-0.6))

Ión trapping de base debiles elevado valor pKa

Relación de concentraciones intracelular vs. extracelular de antibióticos en los macrófagos

alveolares

Relación de concentraciones intracelular vs. extracelular de antibióticos en los macrófagos

alveolares

Benzilpenicilina 0.07 ± 0.09

Cefazolina 0.08 ± 0.01

Cefalexina 0.31 ± 0.04

Gentamicina 0.56 ± 0.11

Tetraciclina 0.77 ± 0.03

Cloramphenicol 1.98 ± 0.13

Rifampicina 1.94 ± 0.20

Lincomicina 1.08 ± 0.16

Eritromicina base 15.60 ± 2.74

Eritromicina propionato 30.75 ± 4.50

Clindamicina 45.0 ± 5.02

CMI (µg/mL) principales ATB vis-à-vis pasteurellas

CMI (µg/mL) principales ATB vis-à-vis pasteurellas

Antibióticos M.haemolytica P.multocida

Tilmicosina 3.12 6.25

Ceftiofur 0.0016 0.004

Flumequina 1.0 0.85

Marbofloxacina 0.023 0.015

Enrofloxacina 0.03 <0.004

Oxitetracicline >16 >16

Espiramicina >16 >16

Tilosina >16 >16

TMP/sulfa 0.5/10 0.015

Ampicilina 8 0.03

Tulatromicina 2.0 0.5

Concentraciones pulmonares totales en antibioticosConcentraciones pulmonares totales en antibioticos

• Publicita (mismo en artículos científicos) donde se resalta las concentraciones en el parenquima pulmonar del antibiótico para explicar su eficacia (particularmente de los macrólidos)

• Los patógenos pulmonares de los bovinos son todos extracelulares y las concentraciones totales pulmonares no tienen significación terapéutica pues ellos reflejan une acumulación del antibiótico en las organelas intracelulares (principalmente el en el fagolisosoma)

Conclusiones: Antibiótico terapia Práctica en

el Bovino

Conclusiones: Antibiótico terapia Práctica en

el Bovino

Qué Hacer ?

Uso de Metafiláxia ATBUso de Metafiláxia ATB

Criterio para ponerse en movimiento:

• Temperatura rectal (39.5-40°C),

•Disminución del apetito

•% crítico alcanzado (ex: <10% animales afectados)

• USAR Macrólidos, β Lactámicos

Dosis antibióticos utilizados en patologías respiratorias

Dosis antibióticos utilizados en patologías respiratorias

Antibacteriano Dosis Intervalo posológico

Tilosina 18 mg/kg IM Repetir 48 y 72 hs

Tilmicosina 10 mg/kg s/c

Marbofloxacina 2 mg /kg C/24 durante días 3-5-

Gentamicina 5 mg/kg Repetir 48, 60 y 72 hs

Ceftiofur 1 m/kg IM o s/c C/24h durante 3-5 días

Oxitetraciclina 20 mg/kg IM L.A

Florfenicol 20 mg/kg IM Repetir 48 hs

Eritromicina 9 mg/kg IM

Ampicilina 12-15 mg/kg L.A c/48hs - C/12-24 hs

Tratamiento curativoTratamiento curativo

Debe hacerse lo más precoz posible y SIEMPRE:

ATB+ AINESATB+ AINES

Respetar estrictamente el intervalo posológico

No mover los animales con infección bronco-pulmonar

Wallmacq et al., 2007 Rev med vet 8-9 pp 418-424

Antibioterapia con y sin corticoide ?Antibioterapia con y sin corticoide ?

GruposDexametasona sin Dexametasona

N° animales 1113 1071

Rta positiva 913 (82.0%) 916 (85.5%)

Mortalidad 77 (6.9%) 61 (5.7%)

Recaídas 265 (23.8%) 193 (18.0%)

Gracias por la atención!