Anti a Greg Antes

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN CARDIOLOGÍA

Dr. José A. Torres Médico Especialista en Cardiología Jefe de Trabajos Prácticos III Cátedra de Farmacología. Universidad de Buenos Aires.

INDICE

Introducción 1

Agregación plaquetaria 1

Clasificación de las drogas antiagretantes 2

Acido acetilsalicílico 3

Aspirina en prevención primaria 6

Tienopiridinas 8

Ticlopidina 9

Clopidogrel 11

Prasugrel 13

Resistencia a las drogas antiagregantes (aspirina y clopidogrel) 18

Antiagregantes inhibidores reversibles del receptor P2Y12 20

Ticagrelor 21

Cangrelor 22

Elinogrel 23

Inhibidores del receptor para integrinas αIIbβ3 (Gp IIb IIIa) 23

Clasificación de los inhibidores del receptor GP IIb IIIa 23

Bibliografía de consulta 29

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INTRODUCCIÓN La enfermedad aterosclerótica puede dar lugar a localizaciones y presentaciones clínicas muy diferentes como pueden ser la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopatía periférica. En la evolución de la placa ateroesclerótica hay varios factores involucrados como el metabolismo lipídico, la función endotelial, mecanismos inflamatorios, etc. La agregación plaquetaria, juega un rol primordial en la progresión y evolución de esta enfermedad. Estos factores que habitualmente estudiamos en forma independiente, actúan en forma conjunta y la agregación plaquetaria probablemente sea uno de los eventos finales cuando una placa ateroesclerótica se complica y se produce el evento trombótico. Desde la incorporación del ácido acetilsalicílico en los esquemas de tratamiento en pacientes con enfermedad ateroesclerótica, a partir de los beneficios observados con su uso, mucho se ha avanzado en el conocimiento de la agregación plaquetaria, sus mecanismos, y en el desarrollo de nuevos fármacos que actúan inhibiendo la misma. Hoy sabemos que el uso de antiagregantes plaquetarios tiene consecuencias favorables en la evolución a corto y largo plazo, en pacientes con patología ateroesclerótica y dentro de esta muy especialmente en la enfermedad coronaria. AGREGACIÓN PLAQUETARIA La agregación plaquetaria juega un papel fundamental en la hemostasia como parte de un mecanismo complejo íntimamente relacionado con la cascada de la coagulación. Es más, antaño se creía que las plaquetas solo eran un elemento de la coagulación, que participaba más bien en forma estática para formar el trombo hemostático. Actualmente sabemos que es un participante activo de la cascada de la coagulación y que además tiene funciones inflamatorias e inmunes. La formación del trombo plaquetario tiene dos componentes. El primero es la adhesión a los componentes del subendotelio y el segundo es la agregación interplaquetaria. Como ejemplo de ligandos que favorecen la adhesión podemos mencionar al colágeno, fibrinógeno, vitronectina, factor de vonWillebrand. En la agregación participan la fibrina, fibronectina, factor de vonWillebrand. La activación plaquetaria debe producirse para que se produzca la agregación. En la activación plaquetaria intervienen la trombina, el ADP, tromboxano A2, serotonina, adrenalina entre otros. Entonces, las plaquetas pueden circular como elementos discoides, en estado de reposo. Cuando estas son activadas, modifican su conformación adoptando una forma irregular con pseudopodios y se libera ADP y serotonina contenidos en los gránulos citoplasmáticos Los pasos involucrados en la agregación plaquetaria son (figura 1):

1) Ante una injuria vascular que lleva a la alteración del endotelio tiene como consecuencia la exposición del subendotelio con exposición de colágeno. Este que es altamente trombogénico al asociarse con el factor de vonWillebrand favorece la adhesión plaquetaria mediada por receptores. Otro factor importante que favorece la agregación plaquetaria es el alto flujo el cual es significativo en las arterias pero no en las venas. De hecho, los trombos arteriales están compuestos principalmente por plaquetas y fibrina a diferencia del trombo venoso que está formado por fibrina y leucocitos y menor proporción de plaquetas. Posteriormente la glucoproteína Ib, presente en la superficie plaquetaria, es la responsable inicial de los eventos que intervienen en la agregación plaquetaria. Esta glucoproteína se



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une al factor de von Willebrand. A continuación se produce la activación plaquetaria.

2) Las plaquetas activadas liberan el contenido de los gránulos densos presentes en las mismas. El adenosin difosfato (ADP) y la serotonina serán liberados facilitando la adhesión de más plaquetas. El ADP es el principal mediador de la agregación plaquetaria y su efecto está mediado por 2 receptores, el P2Y1 que media la agregación inicial de tipo transitoria así como liberación de calcio y cambios conformacionales plaquetarios y el P2Y12 que favorece la secreción plaquetaria y la agregación estable. La serotonina también juega un papel importante en la agregación plaquetaria al favorecer, por su acción sobre el receptor 5HT2A, la amplificación de la agregación.

3) Se produce un aumento en la síntesis de prostaglandinas, un cambio conformacional en las plaquetas y, finalmente, la activación del complejo receptor glucoproteína IIb-IIIa. Este complejo es una proteína de membrana que pertenece a la superfamilia de las integrinas la cual es incapaz de unir ligandos en plaquetas inactivas. En cambio, en plaquetas activadas, esta glucoproteína sufre un cambio conformacional y es capaz de unirse al fibrinógeno y a una amplia variedad de moléculas (factor de vonWillebrand, fibronectina, colágeno, etc), además de favorecer la interacción plaqueta-plaqueta y plaqueta-factor de von Willebrand. Esta activación del complejo receptor glucoproteína IIb-IIIa, es el paso final común de la agregación plaquetaria.

A continuación se enumerarán los fármacos con acción antiagregante existentes actualmente y, seguidamente, se profundizará en los 4 primeros grupos de uso habitual en Cardiología. CLASIFICACION DE DROGAS ANTIAGREGANTES

1) Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX): Acido acetilsalicílico. 2) Antagonistas de la acción del ADP. Tienopiridinas: Ticlopidina, clopidogrel y

prasugrel.

3) Inhibidores reversibles: Ticagrelor, cangrelor y elinogrel.

4) Inhibidores del receptor IIb-IIIa: Abciximab, eptifibatide y tirofibán.

Otros antiagregantes:

5) Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol.

6) Triflusal (Estructuralmente similar a la aspirina. Solo en a la venta en algunos países de América Latina y Europa).

7) Análogos de prostaglandinas. Ridogrel, iliprost, beraprost, alprostadil.



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Figura 1: fisiología de la agregración plaquetaria. Gp Ib: glicoproteína Ib; FvW: factor de vonWillebrand; ADP: adenosindifosfato; Ca+: calcio; TxA2: tromboxano A2; IIbIIa: receptor glicoproteínas IIbIIa (explicación ver texto).

1) ACIDO ACETILSALICILICO Este fármaco tiene como mecanismo de acción el inhibir en forma irreversible a la enzima ciclooxigenasa (COX). De esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, existen dos isoenzimas: COX-1 y COX-2. La COX-1, también llamada constitutiva, se encuentra principalmente en plaquetas, riñón y estómago. Aumenta su actividad en respuesta a estímulos inflamatorios. La COX-2 es principalmente inducible por estímulos inflamatorios en macrófagos, fibroblastos, condrocitos, “shear stress” en células endoteliales, y por hormonas en ovarios y membranas fetales. Esta última también es constitutiva en riñón, testículos, tráquea y sistema nervioso central. La COX-1 presente en las plaquetas media la síntesis de tromboxano A2 (TX A2) que es un potente proagregante plaquetario y vasoconstrictor. La síntesis de prostaciclina (PG I2) es mediada por la COX-1 y COX-2 presentes en el endotelio. Esta última, a diferencia del TX A2, favorece la vasodilatación y la antiagregación plaquetaria. Debemos entonces preguntarnos ¿Por qué si la aspirina está inhibiendo la síntesis de ambos factores con acciones opuestas el efecto final no debería ser nulo? La inhibición de la COX-1 a nivel plaquetario se produce con dosis muchísimo más bajas. Además, por carecer de núcleo, las plaquetas son incapaces de sintetizar nueva enzima (recordemos que la inhibición de la misma es irreversible). Incluso sería inhibida la enzima presente en los megacariocitos. La PG I2 es sintetizada no sólo por la COX-1 sino también por la COX-2 y se requieren dosis mucho mayores de aspirina para inhibir la acción de esta última (figura 2).

COLAGENO, COLAGENO, FvWFvW, FIBRONECTINA, FIBRONECTINA

ENDOTELIO CAPILARENDOTELIO CAPILAR

11ADHESIONADHESION+ TROMBINA+ TROMBINA

ADP ADP -- TxA2 TxA2 -- CaCa+ +

ACTIVACIÓN ACTIVACIÓN

II b II b -- III aIII a

FIBRINOGENOFIBRINOGENO

AGREGACIÓNAGREGACIÓN

IIbIIb--IIIaIIIa

IIbIIb--IIIaIIIaFIBRINOGENOFIBRINOGENO

Gp IbGp Ib



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Otro posible mecanismo puede ser que el ácido acetilsalicílico en sangre portal es metabolizado a ácido salicílico (la vida media del primero es de 15 minutos). En consecuencia, considerando que este es el inhibidor de la ciclooxigenasa 1, sería suficiente el tiempo que pasa en sangre portal para actuar sobre la COX plaquetaria e inhibir su agregación.

Figura 2: representación esquemática de la acción de la aspirina sobre las plaquetas y el endotelio. La ciclooxigenasa (COX) inhibida irreversiblemente a nivel endotelial se regenera a nivel nuclear, no así en las plaquetas que carecen de núcleo. TxA2: tromboxano A2; PGI2: prostaglandina I2.

Con respecto a la farmacocinética de la aspirina, es importante tener en cuenta algunos aspectos:

a) Forma farmacéutica. Los preparados para administración oral en forma de comprimidos pueden ser de dos tipos, con cubierta entérica o no. En el primer caso el pico plasmático es más tardío (3 horas contra 1 hora). Este dato es importante a tener en cuenta para el tratamiento de cuadros coronarios inestables en los cuales es ideal conseguir efectos rápidamente; de disponerse de comprimidos con capa entérica, estos deben desintegrarse antes de la administración.

b) Dosis. Se ha demostrado que dosis bajas de aspirina (entre 50 y 160 mg/día) son efectivas como antiagregante. Este hecho guarda relación con el mecanismo de acción explicado previamente. Con dosis mayores no hay un aumento del beneficio e incluso, podría disminuir el efecto antiagregante, aunque no existen evidencias definitivas que demuestren este hecho. Partiendo de esta explicación y de las efectos adversos muchos de ellos dosis dependientes, puede inferirse que con dosis bajas los efectos gastrolesivos serán menores con el mismo efecto antiagregante.

c) Biodisponibilidad y eficacia antiagregante. Se sabe que la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico por vía oral es de aproximadamente un 50%. A pesar de

ASPIRINAASPIRINA

PLAQUETAPLAQUETA

EENNDDOOTTEELLIIOO

CCAAPPIILLAARR

CCOOXX11

CCOOXX1 1 y y 22

TxA2TxA2

PGI2PGI2

AASSPPIIRRIINNAA

((--)) ((--))

CCOOXX1 1 y y 22



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este hecho, la eficacia como antiagregante es alta debido a que la acetilación de la COX ocurre principalmente en la circulación presistémica (figura 3).

Figura 3: representación esquemática del metabolismo presistémico del ácido acetilsalicílico (AAS). AS: ácido salicílico.

Metabolismo de la aspirina El ácido acetilsalicílico que se absorbe a nivel gastrointestinal es metabolizado a ácido salicílico en sangre portal e hígado. La vida media es de 15 minutos. Posteriormente el ácido salicílico es metabolizado por 2 vías. Una de tipo dosis dependiente (con una vida media de 2 horas cuando se administran dosis terapéuticas, en dosis tóxicas la vida media puede llegar a ser mayor a 20 horas) se conjuga a ácido salicilúrico y salicilglucurónido entre otros. Evidencia clínica con uso de aspirina en angina inestable Podemos mencionar algunos estudios como el Veterans administration Cooperative Study (VA). En este el uso de aspirina disminuyó la incidencia de muerte cardiovascular en un 51%. Un estudio canadiense que comparó aspirina contra sulfinpirazona, ambas drogas o placebo demostró una reducción de la mortalidad en un 71% y del punto final combinado de muerte e infarto en un 51%. Evidencia clínica con aspirina en infarto agudo de miocardio El estudio ISIS-2 demostró la eficacia de la aspirina en el infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST. Este estudio fue publicado en Lancet en al año 1988, incluyó a 17877 pacientes randomizados a 4 ramas de tratamiento aspirina sola,

HIGADOHIGADOSISTEMA PORTA SISTEMA PORTA

circulacióncirculación presistémica presistémica CIRCULACION CIRCULACION SISTEMICASISTEMICA

CELULACELULAENDOTELIALENDOTELIAL

PlaquetaPlaqueta

TUBO DIGESTIVOTUBO DIGESTIVO

AASAAS

ASAS

AASAAS



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estreptoquinasa sola, ambas drogas asociadas o placebo. En el grupo que recibió aspirina se demostró una menor mortalidad a 5 semanas al igual que el grupo estreptoquinasa beneficio que se intensificó en el grupo aspirina más trombolítico. Asimismo también observó una menor incidencia de reinfarto y ACV. Dos metaanálisis (Antithrombotic Trialist Collaboration, BMJ 2002; 324:71. Roux S y col, J Am Coll Cardiol 1992; 19:671) también demostraron el beneficio del uso de aspirina en este grupo de pacientes. En el primero el tratamiento con aspirina se asoció con una reducción del 30% del riesgo de sufrir eventos vasculares. En el segundo el uso de aspirina se asoció con una disminución del 56% de riesgo de sufrir isquemia recurrente y una disminución del 36% de padecer una reoclusión de la arteria intervenida mediante angioplastia. Uso de aspirina como prevención secundaria en pacientes con ACV La eficacia de esta droga para prevenir el ACV isquémico se basa en un estudio publicado en el año 2002 (Antithrombotic Trialists Collaboration “ATC”). Este metaanálisis comparó el tratamiento antiagregante (principalmente aspirina) contra placebo. Incluyó 195 ensayos randomizados controlados y se evaluó la eficacia de la aspirina para prevenir el ACV, muerte cardiovascular e infarto de miocardio en pacientes con alto riesgo. También se observó beneficio con el uso de aspirina en pacientes con antecedentes de un evento isquémico cerebral, observándose una reducción del 22% del riesgo de un segundo evento isquémico cerebral, infarto o muerte independientemente del sexo, edad, hipertensión arterial o diabetes. ASPIRINA EN PREVENCION PRIMARIA

En la actualidad es conocida la eficacia del ácido acetilsalicílico tanto en prevención secundaria como en prevención primaria. A continuación se detallan algunos de los ensayos clínicos al respecto (tabla 1). El British Male Doctors Trial (BMD) mostró una disminución del 6% (no significativo) del riesgo relativo de muertes vasculares, no hubo diferencias en la mortalidad total ni en la aparición de infarto de miocardio (IAM), y mostró un aumento no significativo en la aparición de accidentes cerebrovasculares (ACV) (no se les realizó tomografía para diferenciar eventos cerebrales isquémicos de hemorrágicos), y de úlcera péptica y hemorragia gastrointestinal en el grupo tratado con aspirina. El estudio Physicians Health Study (PHS), mostró una disminución del 44% en riesgo aparición de IAM, sin poder demostrar una disminución en la mortalidad cardiovascular total. También se observó un aumento no significativo en la aparición de eventos cerebrovasculares (ACV), principalmente en los eventos hemorrágicos, así como de úlcera y hemorragias gastrointestinales. El estudio Thombosis Prevention Trial (TPT), a diferencia de los estudios anteriores, incluyó pacientes con alto riesgo cardiovascular, y mostró una disminución del 20 % de la aparición de cardiopatía isquémica, principalmente debido a una reducción del 32% de los eventos coronarios no fatales. No se observaron diferencias en la mortalidad total por todas las causas, ni en la aparición de eventos cerebrovasculares, aunque se observó un aumento significativo (a pesar del bajo número de eventos) en la aparición de eventos cerebrales hemorrágicos. El estudio Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT), mostró una disminución del 36% en la aparición de IAM, no observándose diferencias en la mortalidad total, la mortalidad cardiovascular o en la aparición de ACV (incluidos los hemorrágicos), en los tratados con aspirina. En estos dos últimos estudios, el beneficio en la reducción del IAM se observó en los pacientes con hipertensión arterial controlada (con valores de TA más bajos).



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Por último, el estudio Primary Prevention Proyect (PPP), fue el único estudio que demostró una disminución del 44% (significativa) en la aparición de eventos cardiovasculares totales, incluyendo muertes cardiovasculares, enfermedad coronaria de cualquier tipo, ACV, y enfermedad vascular periférica. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad total o en la aparición de eventos cerebrovasculares hemorrágicos. Asimismo, se observó un aumento de sangrado gastrointestinal sin llegar a la significación estadística. Tabla 1: Principales características de los ensayos clínicos en prevención primaria.

Variable BMD PHS TPT HOT PPP Año 1988 1989 1998 1998 2001 Diseño Abierto Cerrado Cerrado Cerrado abierto

Lugar Inglaterra E.E.U.U. Inglaterra Multicéntrico Italia Duración 5.8 años 5 años 6.8 años 3.8 años 3.6 años N º de pacientes

5139 22071 2540 18790 4495

Nº mujeres No No No 8831 2583 Dosis AAS 500 mg 325 mg 75 mg 75 mg 100 mg Control Evitar AAS Placebo Placebo Placebo Evitar aspirina Terapias adicionales

Ninguna β- caroteno (50% pacientes)

Warfarina Felodipina Vitamina E

Pacientes incluidos

Médicos Médicos De alto riesgo cardiovascular

Con TAD de 100-115 mmHg

Más de 1 factor de riesgo cardiovascular

Edad 46.9%: < 60 años 39.3%: 60-69 años 13.9%: 70-79 años

40 – 80 años media 53 años

45 – 69 años media 57.5 años

50 – 80 años media 61.5 años

29%: < 60 años 45%: 60-69 años 24 %: 70-79 años

Referencia 5 4 7 8 9 BMD= British Male Doctors Trial; PHS= Physicians Health Study; TPT= Thrombosis Prevention Trial; HOT= Hypertension Optimal Treatment Trial; PPP= Primary Prevention Project; AAS= aspirina

En un metaanálisis publicado en Annals of Internal Medicine, que incluyó a los 5 estudios, muestra que la aspirina produce una disminución del 28% del riesgo relativo de muerte por enfermedad coronaria o IAM no fatal. En el análisis de los resultados de la aspirina en ACV no se observaron diferencias en la aparición de los mismos en los pacientes tratados con aspirina, estos resultados podrían deberse a que la incidencia de eventos cerebrovasculares en los pacientes enrolados en los estudios fue baja, y a que no fueron bien establecidas las definiciones del tipo de ACV, por lo que lo estudios no tienen la fuerza estadística suficiente para demostrar un beneficio a favor de la aspirina. Asimismo, tampoco se observaron diferencias en la mortalidad total en ambos grupos. En este metaanálisis también se observa un aumento en la aparición de sangrados gastrointestinales y un ligero aumento en ACV hemorrágicos. Estos hallazgos se observaron en mayor medida en pacientes añosos y con las dosis más altas de aspirina. Tres de estos estudios, como se observa en la tabla 1, no incluyeron mujeres, por lo cual los datos en las mismas son limitados, a pesar de que se observa una tendencia



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similar a los resultados en hombres. A la fecha existe un estudio en ejecución que evalúa el uso de aspirina en prevención primaria en mujeres. Recientemente se ha publicado 1 metaanálisis que evaluó 6 estudios acerca del uso de aspirina comparado contra placebo en prevención primaria (Lancet, 373: 1849-60. 2009). Incluyó 95000 pacientes de bajo riesgo. Con el uso de aspirina en prevención primaria habría una disminución del punto final primario combinado de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular. También se observó un aumento de la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor y extracerebral. No se observaron diferencias entre hombres y mujeres. En este mismo metaanálisis también se evaluó el uso de aspirina en prevención secundaria confirmándose los resultados ya conocidos con el uso de aspirina. Conclusiones Como hemos observado de los resultados analizados acerca de la evidencia existente hasta la fecha en aspirina en prevención primaria, se observa que el uso preventivo de la misma ha logrado demostrar un beneficio en la aparición de eventos coronarios, pero con un aumento significativo de la aparición de sangrados. En un análisis por subgrupo de los pacientes que recibieron tratamiento, se observa que el mayor beneficio está dado en los pacientes con alto riesgo cardiovascular. Si se estima el número de eventos cardiovasculares que se evitan con el uso de aspirina en prevención primaria y se lo compara con el número de sangrados gastrointestinales y/o ACV hemorrágico que se producen por cada 1000 pacientes tratados, se observa que la ecuación riesgo-beneficio se inclina a favor del uso de aspirina sólo en pacientes con un riesgo cardiovascular moderado o alto según las tablas de cálculo de riesgo disponibles. Finalmente, podemos afirmar que con la evidencia existente hasta la fecha no se encuentra recomendado el uso indiscriminado de profilaxis primaria con aspirina en todos los pacientes, sino que sólo se recomienda considerar el uso de aspirina luego del análisis individual (en dosis 75-100 mg/día), en pacientes mayores de 50 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular (tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular o hipertensión) y con estricto control de los valores de tensión arterial (tensión arterial diastólica < 85) en el caso de los pacientes hipertensos.

2) TIENOPIRIDINAS Ticlopidina, Clopidogrel y Prasugrel Estas drogas, de uso habitual por vía oral, comparten el mecanismo de acción. Estas inducen alteraciones en el receptor P2Y12 que media la inhibición de la adenilato ciclasa estimulada por ADP (ver figura 4). En las plaquetas existen 3 receptores para nucleótidos de adenina que son el P2Y1 y el P2Y12 que interactúan con ADP y el P2X1 que interactúa con ATP. El efecto de este grupo de drogas es irreversible, acumulativo y tiempo dependiente, por lo cual luego de la suspensión del tratamiento la función plaquetaria se recupera lentamente. La evidencia existente hasta el momento ha demostrado que su eficacia es aditiva a la de la aspirina. Pueden utilizarse solas en caso de intolerancia a la aspirina. De las 3 drogas mencionadas la más utilizada es el clopidogrel de acuerdo a la evidencia existente hasta el momento.



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Figura 4: mecanismo de acción de las tienopiridinas. IIb-IIa: receptor glicoproteínas IIb-IIa; ADP: adenosindifosfato; Ca+: calcio; TxA2: tromboxano A2; (+): estimula; (-): inhibe; COX1: ciclooxigenasa 1; ATP: adenosintrifosfato.

TICLOPIDINA Indicaciones: La ticlopidina reduce la incidencia de eventos vasculares en pacientes de riesgo. Podemos enumerar algunos ensayos con este antiagregante. El estudio STAMI que incluyó a 1470 pacientes en un diseño doble ciego randomizado con seguimiento a 6 meses, evaluó la eficacia de la ticlopidina vs aspirina en pacientes con IAM trombolizado. La incidencia de IAM fatal o no fatal, isquemia miocárdica, stroke, muerte vascular fue similar en ambos grupos (p=0,96). La evidencia demostraba que en este grupo de pacientes la ticlopidina era tan efectiva como la aspirina y que la incidencia de eventos adversos, aunque algo superior en el grupo que recibió ticlopidina, esta no era estadísticamente significativa (p=0,129). Su eficacia fue comparada con el clopidogrel en el estudio TOPPS el cual incluyó a 1014 pacientes en el contexto de una angioplastía coronaria con implante de stent. Ambos grupos recibían aspirina en dosis antiagregantes. El grupo ticlopidina recibió una dosis de carga de 500 mg y luego dosis de mantenimiento de 250 mg cada 12 hs, el grupo clopidogrel recibió dosis de carga de 300 mg y luego 75 mg/día como dosis de mantenimiento. Se realizó seguimiento a 30 días. No hubo diferencias significativas en la incidencia de IAM tipo Q, muerte cardíaca, reoclusión del stent y necesidad de revascularización del vaso culpable (4,6 % en el grupo ticlopidina vs 3,85% en el grupo clopidogrel p=0,55). La tolerancia a la ticlopidina fue menor respecto al clopidogrel.

ADENIL ADENIL CICLASACICLASA

γγ

αα ii

GRANULOS DENSOSGRANULOS DENSOS

IIbIIb -- IIIaIIIaATPATP AMPAMPCC

ADP ADP -- CaCa+ + -- TxA2 TxA2 -- FIBRINOGENOFIBRINOGENO

PP22Y1Y1

AADDPP

ADPADP

PP22X1X1

((--))

(+)(+)

COX1COX1

(+)(+)

TxA2TxA2

CLOPIDOGRELCLOPIDOGREL

TICLOPIDINATICLOPIDINA((--))

ββ

CLOPIDOGREL CLOPIDOGREL -- TICLOPIDINATICLOPIDINA



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La evidencia acerca del uso de este antiagregante en cuadros aterotrombóticos es escasa debido a que su uso ha sido desplazado por el clopidogrel debido al mejor perfil de efectos adversos que presenta este último. Farmacocinética La biodisponibilidad de esta por vía oral es alta y se observa el pico plasmático luego de 1 a 3 horas de su administración. Sufre una extensa metabolización habiéndose identificado 13 metabolitos. De estos, algunos son más potentes como antiagregantes plaquetarios que la droga madre. La vida media de esta droga es de 24 a 36 horas luego de una sola dosis y dado que sufre acumulación, luego del tratamiento prolongado esta aumenta a 96 horas. La dosis habitual es de 250 mg dos veces al día. Debido a la latencia del efecto antiagregante se requiere administrar una dosis de carga de 500 mg. Efectos adversos Las principales limitaciones de esta droga son sus efectos sobre la médula osea. Como principales y más graves efectos adversos se han descripto la aparición de neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica y púrpura trombótica trombocitopénica. Como se comento anteriormente, estos son los responsables de la disminución de su uso frente a otros antiagregantes plaquetarios. En relación a la aparición de neutropenia, existen recomendaciones para el seguimiento de los pacientes que reciben ticlopidina (ver figura 5). Figura 5: manejo del paciente ante la posibilidad de neutropenia. Evidencia clínica con el uso de ticlopidina Existen 3 ensayos que han evaluado la eficacia de esta droga para prevenir el ACV isquémico. Estudio TASS. Se comparó ticlopidina en una dosis de 500 mg contra aspirina en dosis de 1300 mg. Los pacientes tenían historia de un accidente isquémico transitorio

TICLOPIDINATICLOPIDINA

MANEJO DEL PACIENTE CON NEUTROPENIAMANEJO DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA

<< CONTROLAR CON HEMOGRAMA CADA 15 DÍAS LOS CONTROLAR CON HEMOGRAMA CADA 15 DÍAS LOS PRIMEROS 3 MESESPRIMEROS 3 MESES

<< SI RECUENTO DE NEUTROFILOS < 1200, SI RECUENTO DE NEUTROFILOS < 1200, MONITOREAR DIA POR MEDIO HASTA QUE MONITOREAR DIA POR MEDIO HASTA QUE RECUPERE.RECUPERE.

<< SI NEUTROFILOS < 800 MONITOREAR SI NEUTROFILOS < 800 MONITOREAR DIARIAMENTE HASTA QUE RECUPEREDIARIAMENTE HASTA QUE RECUPERE

<< SI NEUTROFILOS < 450 SUSPENDER LA SI NEUTROFILOS < 450 SUSPENDER LA MEDICACIÓN Y MONITOREAR DIARIAMENTE HASTA MEDICACIÓN Y MONITOREAR DIARIAMENTE HASTA QUE RECUPEREQUE RECUPERE



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o un ACV leve reciente. El grupo tratado con ticlopidina mostró una reducción estadísticamente significativa de la incidencia de ACV fatal y no fatal. Estudio CATS. Comparó ticlopidina contra placebo en prevención secundaria. Fue efectiva para disminuir la incidencia del punto final primario combinado de ACV, muerte o infarto de miocardio. Estudio AAASPS. Comparó 500 mg/día de ticlopidina contra 650 mg diarios de aspirina. Incluyó a 1800 pacientes de raza negra con historia de ACV isquémico no cardioembólico. No hubo diferencia en la incidencia del punto final primario entre ambos tratamientos en el seguimiento a 2 años. CLOPIDOGREL El clopidogrel es un antiagregante plaquetario irreversible perteneciente al grupo de las tienopiridinas. Como se ha comentado, la ticlopidina, a pesar que no mostró una eficacia inferior a la del clopidogrel, debido a su peor perfil de efectos adversos y menor tolerancia fue desplazada por este último. Se realizaron numerosos ensayos multicéntricos con clopidogrel que demostraron su beneficio en pacientes con síndromes coronarios agudos incluso en aquellos que reciben terapia fibrinolítica y especialmente a quienes se les practica una angioplastía coronaria con implante de stent. Con respecto al uso de stents liberadores de droga está en discusión, en esta situación en particular, el tiempo necesario de administración del clopidogrel luego del procedimiento. A continuación, se hará una breve reseña de los principales ensayos multicéntricos con clopidogrel tanto en enfermedad coronaria como en otras situaciones clínicas como la enfermedad cerebral vascular y la fibrilación auricular. Farmacocinética Luego de su administración por vía oral se absorbe rápidamente. Se metaboliza a nivel del citocromo P450 (CYP3A4) a un metabolito activo el cual tiene una vida media de 8 horas. A este nivel interacciona con varias drogas como por ejemplo la atorvastatina la cual inhibe el metabolismo del clopidogrel hasta en un 90%. Al igual que la ticlopidina, su efecto antiagregante también es dosis dependiente. Para conseguir un rápido comienzo de acción en casos que así lo requieran (como por ejemplo síndromes coronarios agudos), debe administrarse una dosis de carga. Luego de una dosis oral de 400 mg su efecto se observa a las 2 horas y perdura por 48 horas. Con dosis repetidas de 75 mg al segundo día se alcanza un 30% de inhibición de la agregación plaquetaria y entre 4 y 7 días se alcanzan un nivel estable del 50 a 60%. Es por esta razón que deben utilizarse dosis de carga de 300 mg/día (cuando el cuadro clínico así lo requiera) seguidas de dosis de mantenimiento de 75 mg por día. En algunos estudios se han utilizado dosis de carga de hasta 600 mg aunque no se ha establecido que su beneficio sea superior al uso de dosis de carga de 300 mg/día. Efectos adversos Con respecto al riesgo de sangrado este no parece ser mayor que con aspirina. En el estudio CURE que mostró mayor tasa de sangrado, este efecto habría estado relacionado con el uso de mayores dosis de aspirina en ese subgrupo. Las dosis de clopidogrel en relación a la aspirina han mostrado ser bien toleradas en el estudio CAPRIE. La incidencia de síntomas gastrointestinales, como por ejemplo pirosis, son mayores con el uso de aspirina. No se ha descripto neutropenia significativa con el uso de esta droga. La incidencia de trombocitopenia parece ser similar a la de la aspirina.



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Evidencia clínica con clopidogrel El estudio CAPRIE incluyó a 19185 pacientes y fue uno de los primeros ensayos multicéntricos con clopidogrel. Se evaluó la eficacia del clopidogrel vs aspirina. Se incluyeron pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, infarto agudo de miocardio (IAM) reciente o enfermedad arterial periférica sintomática. Hubo una disminución limítrofe en la incidencia combinada de eventos (ACV isquémico, IAM o muerte vascular) a favor del clopidogrel sobre la aspirina (5,32% vs 5,83%; disminución del riesgo relativo RRR de 8,7%; 95% intervalo de confianza (IC) 0,3% - 16,5%, p=0,043). El clopidogrel mostró un escaso beneficio sobre la aspirina en la disminución del punto final combinado, con una disminución del riesgo absoluto sólo del 0,51%. En el análisis por subgrupos esta diferencia a favor del clopidogrel fue significativa sólo para los pacientes con enfermedad arterial periférica. Es importante remarcar que la incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos. A continuación de este primer ensayo se han llevado a cabo numerosos estudios en los cuales se evaluó el uso de clopidogrel en síndromes coronarios agudos. La evidencia obtenida demuestra que su uso es beneficioso en esta situación como ha sido publicado en los estudios CURE y COMMIT que incluyeron pacientes con angina inestable o con IAM con o sin supradesnivel del ST. La utilidad del clopidogrel en pacientes a quienes se les realiza una angioplastía coronaria fue demostrada inicialmente en el estudio CREDO y luego también en el estudio CLASSICS y en dos subestudios, el PCI-CURE y el PCI-CLARITY, quedando a partir de estos estudios definida la indicación de dosis de carga de 300 mg de clopidogrel antes del procedimiento y continuar con dosis de 75 mg/día durante al menos tres meses luego de la angioplastía coronaria con implante de stent. Con respecto al uso reciente de los stents liberadores de droga, el tiempo de administración del clopidogrel aún no ha sido definido. (En la tabla 1 se resumen las principales características de los estudios con clopidogrel en síndromes coronarios agudos). El estudio BASKET-LATE, demostró que la suspensión del clopidogrel en pacientes que recibieron un stent liberador de droga se relaciona con un aumento en la incidencia de muerte cardíaca e IAM no fatal en el seguimiento a un año. La incidencia de muerte cardíaca e IAM posterior a la suspensión del clopidogrel fue 4,9% en los pacientes con stent liberador de droga vs 1,3% en aquellos con un stent convencional. En la enfermedad coronaria estable no hay evidencia que el uso de clopidogrel sea beneficioso. El CHARISMA, un estudio multicéntrico, prosprectivo, doble ciego, incluyó 15000 pacientes para evaluar la eficacia de clopidogrel más aspirina vs aspirina más placebo en pacientes con múltiples factores de riesgo coronario o con enfermedad coronaria conocida. La asociación de clopidogrel más aspirina no fue superior a la aspirina más placebo para disminuir la incidencia de muerte cardiovascular, IAM o ACV (6,8% vs 7,3%; 95% IC 0,83 – 1,05; p=0,22). Incluso la incidencia de muerte cardiovascular fue superior en el grupo clopidogrel más aspirina (3,9 % vs 2,2%; P=0,01). Entre algunos estudios que evaluaron el uso de clopidogrel fuera de la enfermedad coronaria, podemos citar al estudio MATCH que comparó aspirina con placebo en 7500 pacientes con ACV isquémico reciente o ataque isquémico transitorio y que además tenían al menos un factor de riesgo vascular adicional. Todos recibían clopidogrel 75 mg/día. En el seguimiento a 18 meses no hubo diferencias en la reducción de eventos vasculares mayores. El CARESS evaluó el uso de clopidogrel más aspirina vs aspirina sola en la enfermedad carotídea sintomática. Incluyó 107 pacientes con antecedente de un accidente isquémico transitorio o ACV en los últimos 3 meses. Se realizó seguimiento a 7 días y el punto final primario fue la presencia de al menos un evento microembólico identificado por Doppler transcraneal. La incidencia



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del mismo fue 43,8% en el grupo clopidogrel y 72,7 % en el grupo aspirina sola (RRR 39,8%; 95% IC 13,8 – 58; p=0,0046). En el estudio ACTIVE se comparó la eficacia de la anticoagulación por vía oral contra la asociación de clopidogrel más aspirina en más de 6000 pacientes que tenían fibrilación auricular (FA) y al menos un factor de riesgo adicional para sufrir un ACV. El estudio debió suspenderse tempranamente debido a una clara superioridad de la anticoagulación oral para prevenir el ACV, la embolia sistémica, el IAM o la muerte vascular. La incidencia de hemorragia mostró algunas diferencias entre los distintos estudios. Por ejemplo en el estudio CURE hubo una mayor incidencia de hemorragias mayores y menores en el grupo que recibía clopidogrel. Datos similares también se encontraron en los estudios MATCH y ACTIVE. Es importante aclarar que, a excepción del CAPRIE, en todos los demás ensayos los pacientes en el grupo clopidogrel recibían concomitantemente aspirina en dosis que variaba de 75 a 325 mg/día. Uso de clopidogrel en pacientes con infarto y uso de fibrinolíticos. El estudio COMMIT/CCS-2 incluyó a 45587 pacientes con infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST. El grupo que recibió clopidogrel presentó menor incidencia tanto del punto final primario de muerte así como del punto final combinado de muerte, infarto y accidente cerebrovascular. En el estudio CLARITY-TIMI 28 se estudio el efecto de una dosis de carga de 300 mg y mantenimiento de 75 mg. Incluyó a 3491 pacientes con la intención de evaluar la eficacia y seguridad del clopidogrel en pacientes con IAM con supradesnivel del ST que reciben trombolíticos. El punto final combinado de infarto, muerte o infarto recurrente. Se observó una reducción estadísticamente significativa del punto final primario a expensas de la disminución del flujo TIMI 0/1. También se observó una disminución a 30 días de la necesidad de revascularización urgente a consecuencia de isquemia o infarto recurrente. EXTRACT-TIMI 25. En este ensayo no randomizado se evaluó el efecto del clopidogrel en pacientes que recibían fibrinolíticos y enoxaparina. También se observó una disminución de la incidencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto y accidente cerebrovascular. PRASUGREL Esta tienopiridina posee un comienzo de acción más rápido que el Clopidogrel con una eficacia antiagregante quizás superior. La incidencia de sangrado es similar. Farmacocinética Esta droga se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y solo es enlentecida por los alimentos no alterando la cantidad total de droga absorbida. El tiempo hasta la concentración pico es de 30 minutos. La droga es metabolizada a nivel hepático por el CYP3A4 y CYP2B6 dando como resultado un metabolito activo. También por el CYP2C9 y CYP2C19. La vida media es de 7-8 horas. La eliminación de sus metabolitos es renal (75%) y por materia fecal (25%). Efectos adversos El sangrado es el efecto adverso más importante. En el estudio TRITON-TIMI 38 la incidencia de sangrado mayor fue del 2,2% en el grupo prasugrel vs 1,7% en el grupo clopidogrel. El sangrado menor se observó en el 2,4% de los pacientes del grupo prasugrel vs 1,9% en el grupo control.



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La incidencia de leucopenia fue del 2,8% comparada con el 3,5% en el grupo que recibió clopidogrel. Se observó una mayor incidencia de neoplasias de colon en el grupo que recibió prasugrel. Evidencia clínica El ensayo TRITON-TIMI 38 incluyó a 13608 pacientes con un síndrome coronario agudo de moderado a alto riesgo con indicación de angioplastía coronaria. Los pacientes fueron randomizados en forma prospectiva para evaluar la eficacia del prasugrel comparada contra clopidogrel. Un grupo recibió una dosis inicial de carga de prasugrel de 60 mg y luego una dosis de carga de 10 mg día. El grupo clopidogrel recibió una dosis de carga inicial de 300 mg y una dosis de mantenimiento de 75 mg por día durante 6 a 15 meses. Ambos grupos recibían además aspirina. El prasugrel demostró ser superior al clopidogrel para disminuir la incidencia del punto final primario combinado de infarto no fatal, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular no fatal (9.9%, n = 643 vs. 12.1%, n = 781, HR 0.81, 95% CI 0.73–0.90; P < 0.001), así como una menor incidencia de trombosis del stent en pacientes con un síndrome coronario agudo sometidos a una angioplastía. Debe tenerse en cuenta que esta menor incidencia del punto final primario con prasugrel fue a expensas del infarto no fatal ya que no hubo diferencias en la incidencia de muerte cardiovascular ni de ACV entre ambos grupos. Al realizar el análisis por subgrupos, se observa que en los pacientes que tienen historia de un accidente cerebrovascular, no hay diferencias significativas en la incidencia del punto final primario combinado entre ambos grupos de tratamiento. Es más, la incidencia del punto final sería algo superior aunque sin alcanzar, en este grupo, una incidencia estadísticamente significativa. En el subgrupo de pacientes mayores a 75 años de edad tampoco hubo diferencias entre ambos grupos con respecto a la incidencia del punto final primario combinado. Con respecto al punto final primario de seguridad, la incidencia de sangrado mayor fue superior en el grupo que recibió prasugrel: 2,4% de sangrado mayor TIMI en el grupo prasugrel; 1,8% en el grupo clopidogrel, p =0,03, sangrado con compromiso de vida (1,4% vs 0,9%, p= 0,01), y de sangrado fatal (0,4% vs 0,1%, p= 0,002). Es de destacarse que también se detectó una mayor incidencia de cáncer colónico en el grupo que recibió prasugrel: 13 pacientes (0.2%) vs 4 pacientes (0.1%) (P = 0.03). A la fecha esta droga ha sido aprobada en Estados Unidos y Europa para su uso en síndromes coronarios agudos que requieren tratamiento endovascular. Deben tenerse en cuenta, al momento de su indicación, los datos mencionados acerca de los resultados en el subgrupo de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular y en pacientes mayores de 75 años así como la mayor incidencia de sangrado y de cáncer colónico. Se han publicado 2 subanálisis del estudio TRITON-TIMI 38. En el primero (Eur H J 2008; 29: 2473-2479) los autores demuestran menos de eventos recurrentes en pacientes que continúan con el tratamiento con prasugrel a 14,8 meses (n = 58 en el grupo que recibió prasugrel vs. n = 115 en el grupo que recibió clopidogrel, P < 0.001). Esta menor incidencia fue principalmente a expensas del infarto y en menor medida de la muerte cardiovascular (Gráfico 1). En el trabajo original la menor incidencia del punto final primario había sido a expensas del infarto agudo de miocardio sin haberse observado diferencias significativas en la incidencia de muerte cardiovascular o ACV. Con respecto a la incidencia de eventos por subgrupos esta fue marcadamente menor en pacientes diabéticos (HR 0,40, 95% IC 0,21-0,75, P = 0,003).



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Gráfico 1: Número de eventos recurrentes en cada grupo de tratamiento. IAM (Infarto agudo de miocardio), CV (cardiovascular), ACV (accidente cerebrovascular). Modificado de Murphy S y col. Eur Heart J 2008;29:2473-2479. La incidencia de sangrado mayor, en el estudio original fue superior en el grupo que recibió tratamiento con prasugrel (2.4 vs. 1.8%, HR 1.32, 95% CI 1.03–1.68, P = 0.03), así como la incidencia de sangrado menor que también fue superior (2.7 vs. 2.0%, HR 1.31, 95% CI 1.04–1.66; P = 0.02). La recurrencia de sangrado fue infrecuente en ambos grupos de tratamiento durante el seguimiento aunque, debe tenerse en cuenta, que un alto porcentaje de los pacientes que había presentado un sangrado mayor habían discontinuado el tratamiento (42% del total de los pacientes que tuvieron un sangrado mayor había discontinuado la droga, 42% en el grupo prasugrel y 43% en el grupo clopidogrel). En el protocolo quedaba a decisión del médico que realizaba el seguimiento la suspensión del mismo o no, ante un evento hemorrágico. Este dato probablemente haya influido en la menor tasa de episodios hemorrágicos durante el seguimiento al haberse excluido dichos pacientes. En resumen, el presente estudio muestra que el prasugrel es más eficaz que el clopidogrel en prevenir no solo la incidencia del punto final primario sino también la recurrencia de eventos. Una inhibición más eficaz del receptor plaquetario P2Y12, como la lograda con prasugrel, sería de gran beneficio en pacientes hiporespondedores al tratamiento antiagregante con clopidogrel. Adversamente a estos favorables resultados, debe tenerse en cuenta que la incidencia de sangrado mayor es significativamente superior en pacientes que reciben prasugrel. Aunque en el presente estudio la incidencia de sangrado fue similar en ambos grupos de tratamiento, debe tenerse en cuenta que el 42% de los pacientes había sido retirado del protocolo debido a un episodio hemorrágico. En el segundo subanálisis (Circulation 2008;118:1626-1636) se ha evaluado la eficacia del prasugrel en el subgrupo de pacientes diabéticos. De los 13608 pacientes incluidos en el estudio TRITON-TIMI 38, 3146 eran diabéticos y de estos, 776 (6%) recibían insulina. Entre los diabéticos, la incidencia de angina inestable/infarto sin supra ST fue mayor, la edad también fue superior en este grupo, hubo mayor número de mujeres y tenían un body mass index (BMI) también mayor. Asimismo, este grupo tenía mayor proporción de infarto y cirugía de revascularización previos. También la incidencia de hipertensión y de hiperlipidemia fue superior y la de tabaquismo fue menor. En el



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momento de ser enrolados, la frecuencia de angioplastía coronaria fue similar en no diabéticos y diabéticos aunque, este último grupo tenían más angioplastías de múltiples vasos y habían recibido al menos un stent farmacológico con mayor frecuencia. Con respecto al tratamiento, el grupo de diabéticos recibía más inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, más antagonistas del receptor para angiotensina I y más antagonistas de los canales de calcio. El uso de inhibidores IIb-IIIa, estatinas y aspirina fue similar en ambos grupos. Comparando al grupo de diabéticos insulino requirientes y los no insulino requirientes, en el primer grupo la edad fue menor, había más mujeres, tenían mayor peso corporal, fueron reclutados con más frecuencia en Norte América y tenían más frecuencia de infarto, revascularización, accidente cerebrovascular y alteración de la función renal previos. La incidencia de eventos trombóticos fue mayor entre diabéticos que no diabéticos. El 14,6% de los diabéticos presentó el punto final primario contra un 9,9% de los no diabéticos (HR, 1,45; 95% IC, 1,29 a 1,62; 0<0,0001). Incluso se observó un aumento de la incidencia de eventos en los diabéticos que recibían insulina que los no insulino requirientes. La incidencia de trombosis del stent fue superior en los pacientes diabéticos. La reducción del punto final primario fue del 14% en pacientes no diabéticos que recibieron prasugrel. En los pacientes diabéticos esta reducción fue muy superior alcanzando un 30% (P<0,001). El NNT (número necesario a tratar) con prasugrel para prevenir un evento entre los diabéticos fue menor que en los no diabéticos (21 vs 71). La incidencia de infarto se redujo un 40% en los pacientes diabéticos (8,2% vs 13,2%; HR, 0,60; 0<0,001) y un 18% en los no diabéticos (7,2% vs 8,7%; HR 0,82; P=0,006). La incidencia de sangrado, que como se comentó fue superior, en el subgrupo de pacientes diabéticos no se observó este resultado. Al realizar la evaluación de los pacientes diabéticos por subgrupos (IAM con supra ST vs angina inestable/IAM sin supra ST, clearance de creatinina, uso de inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIA, Stent convencional vs farmacológico, edad, sexo) no se encontraron interacciones. La menor incidencia del punto final primario con prasugrel en el grupo de diabéticos, fue a expensas de una mayor disminución del infarto de miocardio que en el grupo de no diabéticos (40% vs 18%, P<0,001). Con respecto a la incidencia de sangrado, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre prasugrel y clopidogrel en el grupo de pacientes diabéticos (5,3% vs 4,3%; 95% IC, 0,92 – 1,82; P=0,13). En resumen, en el grupo de no diabéticos se observó una disminución del punto final primario combinado del 8% la cual no alcanzó la significancia estadística. En cambio, en el grupo de diabéticos la disminución del punto final primario fue estadísticamente significativa alcanzando un 26% y además, sin una mayor incidencia de sangrado en el grupo prasugrel en comparación al clopridogrel. Comparando los beneficios del prasugrel en relación al tratamiento con o sin insulina, la reducción del punto final primario fue significativa en ambos grupos de diabéticos así como en la disminución de la incidencia de infarto. La reducción de la incidencia de trombosis del stent fue más importante en pacientes insulino requirientes. Ya se había descripto una mayor eficacia de los antiagregantes plaquetarios, en el caso del grupo de los inhibidores de la glicoproteína Ib-IIIA, en pacientes diabéticos. Este hecho también observado en el presente análisis, se explicaría por la mayor reactividad plaquetaria en estos pacientes. Entre los mecanismos responsables de esta mayor reactividad plaquetaria en los diabéticos se postulan fenómenos a nivel plaquetario como la glicosilación de proteínas de membrana de las plaquetas, y fenómenos extraños a las plaquetas como un aumento en el stress oxidativo y alteración de la función endotelial. Además, la insulina disminuye la agregación plaquetaria al inhibir al receptor P2Y12 en forma fisiológica, la cual no se ha observado en pacientes con diabetes y resistencia a la insulina.



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El presente subanálisis, identifica una población que podría beneficiarse con la antiagregación plaquetaria con prasugrel. Este efecto superior del prasugrel en diabéticos, apoya la hipótesis que un tratamiento antiagregante más agresivo en estos pacientes mejora la evolución y disminuye la incidencia de eventos. Este beneficio es aún superior en pacientes diabéticos tratados con insulina. En conclusión: • El clopidogrel y otras tienopiridinas deben utilizarse siempre asociadas a dosis

antiagregantes de aspirina. No se ha demostrado que suplanten a esta excepto en casos que la misma estuviera contraindicada.

• Entre los antiagregantes conocidos del grupo de las tienopiridinas, es el clopidogrel del cual existe más evidencia. La ticlopidina posee una eficacia similar aunque con una mayor incidencia de efectos adversos.

• Hay suficiente evidencia que avala el uso de clopidogrel en los síndromes coronarios agudos. En caso de angina inestable o IAM sin supradesnivel del ST, como ha demostrado el estudio CURE, es beneficioso utilizar clopidogrel durante la internación y por un período de 9 meses. En los pacientes con IAM con supradesnivel del ST se ha demostrado su beneficio durante la internación hasta el alta hospitalaria siempre que no se realice una angioplastía coronaria.

• En pacientes a quienes se les implanta un stent coronario su uso está indicado durante al menos 3 meses.

• En pacientes que reciben un stent liberador de droga la suspensión del tratamiento con clopidogrel está relacionada con un mayor riesgo de muerte cardíaca e IAM no fatal secundariamente a la reoclusión temprana del stent. Este hecho probablemente se deba al retraso en la reendotelización del stent originado por el sirolimus o el tacrolimus asociados los cuales inhiben la proliferación celular. Dada la corta experiencia con este tipo de dispositivos aún no se ha definido el momento de la suspensión del clopidogrel en estos casos. Se aconseja administrar el mismo de por vida. Es importante tener este aspecto en cuenta en pacientes que se les indica una angioplastía con implante de stent liberador de droga previamente a un procedimiento quirúrgico, considerando el riesgo de suspender la antiagregación posteriormente.

• Para prevenir eventos isquémicos cerebrales no cardioembólicos el uso de antiagregantes plaquetarios es beneficioso. Se recomienda el uso de aspirina, clopidogrel o una combinación de aspirina más dipidiramol de liberación prolongada.

• En pacientes con fibrilación auricular la asociación de clopidogrel más aspirina no demostró ser superior a la anticoagulación oral para prevenir eventos embólicos.

• No se ha demostrado su beneficio como prevención secundaria en pacientes con enfermedad coronaria estable (fuera de los episodios de inestabilidad). Incluso podría ser riesgosa su indicación en este grupo de pacientes.

• Con respecto al prasugrel, ha mostrado resultados prometedores en relación a su eficacia aunque aún deben definirse aspectos relacionados a sus efectos adversos (incidencia de sangrado y asociación de su uso con la aparición de neoplasias de colon).

TABLA 1: ESTUDIOS CON CLOPIDOGREL EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS



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(*) El uso de clopidogrel no estuvo asociado con mayor resolución del ST. Si, en cambio, el grupo clopidogrel que mostró resolución del ST tuvo menor mortalidad e IAM al alta hospitalaria beneficio que se prolongó hasta 30 días. (*)1 Se evaluó la incidencia del evento en relación al tiempo de demora de la angioplastía posterior a la randomización (menor o mayor a 48 hs). (*)2 Valor referente a pacientes que se les realizó el procedimiento antes de las 48 hs.

Abreviaturas: SCA: síndrome coronario agudo. IAM: infarto agudo de miocardio. Muerte CV: muerte cardiovascular, ACV: accidente cerebrovascular.

RESISTENCIA A LOS ANTIAGREGANTES (ASPIRINA Y CLOPIDOGREL) El tema de la resistencia a las drogas antiagregantes ha cobrado especial interés. El término resistencia en el aspecto farmacológico representa la incapacidad de un fármaco para lograr su efecto. En el caso de la aspirina sería la incapacidad para

Estudio año

N° pacientes

Cuadro clínico

Punto final

Diseño Seguimiento

p Mayor incidencia de sangrado con clopidogrel

CAPRIE 1996

19185 IAM, ACV, Arteriopatía periférica

ACV, IAM, muerte vascular

Randomizado,

1 -3 años 0,043 NO

CURE 2001

12562 SCA sin SupraST

Muerte CV, IAM no fatal, ACV

Randomizado

1 año <0,001

SI

COMMIT 2006

45852 IAM Muerte CV, reIAM, ACV.

Randomizado

1 mes 0,002 NO

CLARITY TIMI – 28 2006

3491 IAM con supraST (Trombolítico más clopidogrel)

Resolución del ST

Randomizado

30 días NS (*) NO

CREDO 2005

2116 Angioplastía en paciente sintomático

Muerte, IAM, ACV

Randomizado

1 año 0,02 NO

PCI-CURE

2658 SCA sin supra ST

Muerte CV, IAM(*)1

Randomizado

1 año 0,038 (*)2

NO

PCI-CLARITY

1863 IAM con supraST

Muerte CV, IAM, ACV.

Randomizado

30 0,03 NO



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inhibir la ciclooxigenasa o el clopidogrel para inhibir al receptor P2Y12. Esta resistencia puede ser debida a baja biodisponibilidad, alteraciones en el sitio blanco o inactivación precoz a partir de una interacción farmacológica. Sería válido pensar que un paciente con resistencia a alguna de estas drogas tendrá mayor probabilidad de presentar una complicación trombótica como podría ser la obstrucción temprana de un stent coronario. Este hecho que se supone estaría originado en la resistencia al fármaco, se debería denominar falla terapéutica. En la práctica clínica la posibilidad de evaluar la acción de una droga antiagregante presenta algunas dificultades. Existen métodos de laboratorio pero estos no han sido estandarizados ni validados y además tienen un muy alto costo. Puede además existir reactividad plaquetaria residual in vitro que puede no necesariamente relacionarse con resistencia. La resistencia a la aspirina es mucho menos frecuente que la resistencia al clopidogrel. Las pruebas de laboratorio para identificar pacientes con resistencia a la aspirina no han mostrado buenos resultados. En los pacientes con resistencia a la aspirina muchas veces la misma se debe a poca adherencia al tratamiento. Con respecto al clopidogrel, esta es más frecuente y puede llegar al 30%. Hay una gran variabilidad en la eficacia de esta droga entre pacientes. Ausencia de respuesta a la aspirina. Mecanismos Todos estos se encuentran en el terreno de las hipótesis. Se pueden enumerar:

• La presencia de mayor proporción de macrófagos, en pacientes con enfermedad aterosclerótica más avanzada, podría sintetizar más COX-2 posteriormente a la acción de la aspirina y en consecuencia producir más tromboxano. Recordemos que el efecto de la aspirina es de tipo irreversible sobre la enzima ya presente, esto favorecido por la incapacidad en las plaquetas, de sintetizar nueva enzima.

• Podría al menos en parte, jugar un papel el hecho de que el efecto antiagregante no es del tipo de todo o nada sino gradual.

• La interacción con otras drogas puede ser una causa de menor eficacia antitrombótica de la aspirina.

Resistencia al clopidogrel Probables mecanismos de ausencia de respuesta al clopidogrel.

• Podría deberse a la incapacidad de la droga para bloquear el receptor P2Y12 plaquetario.

• Causas genéticas. En el estudio TRITON-TIMI 38 aquellos pacientes que presentaban una disminución de la función del CYP2C19 presentaron una reducción en el nivel de agregación plaquetaria.

• El estudio EXCELSIOR pacientes con el polimorfismo genético CYP2C19‘2 tuvieron mayor agregación plaquetaria residual. Estos pacientes tuvieron 3 veces más riesgo de muerte e infarto de miocardio.

• Un estudio (N Engl J Med 2009; 360:363) mostró que la administración de clopidogrel a pacientes con el alelo disfuncionante del CYP2C19, se relacionó con una mayor proporción de eventos cardiovasculares.

Una probable explicación a la resistencia al clopidogrel puede estar relacionada con las interacciones farmacológicas. Actualmente se ha planteado la interacción entre los inhibidores de la bomba de protones y el clopidogrel. El omeprazol interactúa con el clopidogrel disminuyendo su eficacia al inhibir al CYP2C19, encargado del



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metabolismo del clopidogrel. De este modo disminuye la biodisponibilidad del metabolito activo. En un estudio (JACC 2008; 51 (3): 256) se evaluó la asociación de omeprazol o placebo a pacientes que recibían aspirina y clopidogrel a consecuencia de una angioplastia con implante de stent. Se evaluó la reactividad plaquetaria y se observó que esta era superior en pacientes del grupo omeprazol. Se ha comparado el efecto del omeprazol con el pantoprazol sobre la eficacia del clopidogrel y en principio el pantoprazol interaccionaría menos con el clopidogrel. La Food and Drug Administration en el año 2009 ha aconsejado evitar la asociación omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones como el esomeprazol, con clopidogrel debido a pérdida de la eficacia antiagregante. Otras drogas que podrían interactuar disminuyendo la eficacia del clopidogrel son el fluconazol, el ketoconazol, voriconazol, fluvoxamina y fluoxetina. Se discute si algunas estatinas (atorvastatina, simvastatina y lovastatina) pueden interaccionar con el clopidogrel debido a que estas inhibirían al CYP3A4 encargado de la activación del clopidogrel aunque esta no se ha definido si realmente tiene relevancia clínica. En pacientes diabéticos parece haber una mayor reactividad plaquetaria. En un estudio (Am J Cardiol 2010; 106 (5): 619) el grupo de pacientes diabéticos tuvo mayor incidencia de infarto post angioplastia coronaria. Con respecto a la necesidad de evaluar la resistencia a la aspirina o al clopidogrel, hasta el momento no se recomienda el uso de pruebas de laboratorio ya que las mismas no han sido estandarizadas ni validadas, tienen un muy alto costo y su eficacia no ha sido demostrada en todos los casos. Las guías del año 2008 del American College of Chest Physicians así como un reporte del año 2010 del American College of Cardiology/American Heart Association coinciden en no recomendar realizar en forma rutinaria estudios de laboratorio para evaluar la resistencia al clopidogrel así como tampoco utilizar antiagregantes alternativos al clopidogrel como consecuencia únicamente de los resultados de estas pruebas. Se ha planteado la posibilidad de administrar dosis de carga más altas (hasta 2400 mg) (JACC 2008; 51:1404) con la cual la incidencia de trombosis del stent a 30 días sería menor así también como la frecuencia de eventos coronarios. Los detractores de esta dosis plantean que un 10% de los pacientes continuaban mostrando resistencia al clopidogrel. Con respecto a utilizar dosis de mantenimiento más altas, hasta 300 mg/día, esta se relacionó con dolores articulares y malestar gastrointestinal. En pacientes con sospecha de resistencia al clopidogrel debido a la evolución clínica, por ejemplo en casos de reestenosis temprana del stent, se puede considerar el uso de prasugrel o de ticagrelor.

3) ANTIAGREGANTES INHIBIDORES REVERSIBLES DEL RECEPTOR P2Y12 Este grupo comparte con las tienopiridinas el sitio de acción aunque con algunas diferencias. El ADP que es liberado de los gránulos densos como consecuencia de la activación plaquetaria, interactúa con el receptor P2Y1 y el receptor P2Y12 que como mencionamos anteriormente, median la agregación plaquetaria siendo el último el que favorece la amplificación de la activación y una agregación plaquetaria más estable. Las tienopiridinas actúan inhibiendo este último receptor en forma irreversible y el ticagrelor, el cangrelor y el elinogrel, actúan en forma reversible.



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TICAGRELOR Este antiagregante plaquetario pertenece a una nueva clase química, las ciclopentil-triazolopirimidinas. Se une a un sitio diferente a las tienopiridinas en receptor y previene la activación del mismo. Luego de la unión del ADP se produce la traducción de señales mediada por proteína G que es inhibida por esta droga. Como otro efecto de este fármaco, parecería favorecer el aumento del flujo coronario en respuesta a la adenosina. Características farmacocinéticas Luego de su administración por vía oral, el comienzo de acción es rápido. En 30 minutos logra una inhibición del receptor similar a la alcanzada con 600 mg de clopidogrel. Durante el tratamiento, la eficacia inhibitoria de la agregación plaquetaria es superior al clopidogrel. El pico de acción se observa a las 2 horas con una eficacia similar a la del prasugrel. Se metaboliza a nivel hepático interviniendo el CYP3A4. La vida media es de 6 a 8 horas. Tiene un metabolito activo, el AR-C 124910XX, que tiene una vida media de 8 a 12 horas. Los inhibidores del CYP3A4 administrados con ticagrelor, prolongarán su vida media. Luego de la suspensión de la droga la actividad plaquetaria se normaliza completamente en 5 días aunque la acción antiagregante disminuye rápidamente en los primeros 3 días. Evidencia clínica A pesar de esta inhibición reversible, la inhibición del ticagrelor es más intensa que la del clopidogrel. En los ensayos de fase II, dosis de 90, 180 o 270 mg fueron superiores al clopidogrel para alcanzar un comienzo de acción más rápido y mayor grado de inhibición plaquetaria. La incidencia de sangrado menor fue algo superior con ticagrelor pero no hubo más casos de sangrado mayor. Un efecto adverso en el grupo de pacientes que recibió ticagrelor fue la aparición de disnea. Esta aparecía en forma temprana al comenzar el tratamiento. Fue clasificada por los investigadores como leve a moderada y podía desaparecer en algunos casos a pesar de continuar el tratamiento o en otros al suspender la droga. Otro efecto adverso observado en el estudio DISPERSE-2 fue la presencia de pausas ventriculares en el estudio Holter que se realizaba a los pacientes para evaluar la presencia de episodios de isquemia silente. De ambos efectos adversos, la disnea y las pausas ventriculares, no se conoce el mecanismo relacionado claramente pero se sospecha que la inhibición de la recaptación de adenosina puede jugar un papel en estos. Otros efectos adversos observados con ticagrelor fueron el aumento del ácido úrico en sangre y algunos casos de síncope no relacionados con bradicardia aunque sin significancia estadística. La eficacia y seguridad de ticagrelor fueron evaluados en el ensayo PLATO (NEJM 2009; 361: 1044-1057) en el cual 18.624 pacientes con SCA fueron asignados al azar a ticagrelor (180 mg dosis de carga seguida de 90 mg dos veces al día) o clopidogrel (300 a 600 mg de carga seguida de 75 mg al día) con segumiento a un año. El tratamiento se inició tan pronto como fue posible después de la admisión hospitalaria (media de cinco horas) en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST y en pacientes con síndrome coronario agudo con supradesnivel del ST elegidos para angioplastía primaria. En muchos pacientes la randomización se realizó después de la cinecoronariografía diagnóstica. Todos los pacientes recibieron la terapia de aspirina crónica. El diagnóstico final de infarto con supra ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevación del ST (IMSEST), o angina inestable (AI) estuvo presente en el 38, 43 y 17 por ciento de los pacientes, respectivamente.



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A los 12 meses, el punto final primario compuesto (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) fue significativamente menos frecuente en los pacientes que recibieron ticagrelor (9,8 por ciento frente al 11,7 por ciento con clopidogrel, reducción de riesgo 16% IC 95% 0,77-0,92). No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor en los dos grupos (11,6 frente a 11,2 por ciento respectivamente), pero el uso de ticagrelor se asoció con un aumento significativo del riesgo de hemorragias graves no relacionadas con la cirugía coronaria (4,5 frente a 3,8 por ciento). Además, las variables secundarias de las tasas de infarto de miocardio (5,8 frente a 6,9 por ciento), la muerte por causas vasculares (4,0 frente a 5,1 por ciento), y la muerte por cualquier causa (4,5 frente al 5,9 por ciento) fueron significativamente menores en el grupo ticagrelor comparado al grupo clopidogrel. Se realizó un análisis de subgrupos en 15.202 pacientes con enfermedad renal crónica (21%), definida como un clearance de creatinina <60 ml / min. En el grupo ticagrelor si bien hubo una tendencia a presentar mayores niveles de creatinina, esta no fue estadísticamente significativa. Un subanálisis del estudio PLATO (BMJ 2011; 342: ) en pacientes con tratamiento no invasivo también mostró un beneficio superior al clopidogrel. Con respecto a los efectos adversos, la incidencia de sangrado mayor fue similar en ambos grupos de tratamiento. Aunque hubo una mayor frecuencia de sangrado cerebral en los pacientes que recibieron ticagrelor esta no fue estadísticamente significativa. CANGRELOR El cangrelor es otro compuesto, en realidad fue el primer inhibidor reversible del receptor P2Y12 y actúa como un análogo del ATP (el ATP es el antagonista natural de este receptor). Actúa inhibiendo al receptor en forma competitiva. Se administra por vía intravenosa. Si se administra la primera dosis en bolo se observa una alta inhibición del receptor en pocos minutos. En caso de administrarse en infusión continua sin dosis de carga, el efecto se observa a los 15 a 30 minutos y se mantiene mientras dure la infusión. Se metaboliza por desfosforilación y tiene una vida media de 10 minutos. En 1 a 2 horas se recupera la activación plaquetaria luego de suspender la infusión. No debe administrarse conjuntamente con clopidogrel ya que evita la unión de las tienopiridinas al receptor. Evidencia clínica Se han realizado 2 estudios de fase III con cangrelor, el CHAMPION-PLATFORM y el CHAMPION-PCI. El ensayo CHAMPION-PLATFORM (NEJM 2009; 361 (24): 2330) incluyó a 5632 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST. Los pacientes fueron randomizados a recibir cangrelor o placebo treinta minutos antes del procedimiento. Se administró dosis de carga de 30 µg/kg y luego dosis de mantenimiento de 4 µg/kg/minuto durante el tiempo que durara la angioplastía (con un tiempo mínimo de 2 horas y máximo de 4 horas). Inmediatamente luego del procedimiento todos los pacientes recibían clopidogrel en dosis de carga de 600 mg (4 comprimidos). Recordemos que el cangrelor inhibe la acción de las tienopiridinas por lo cual en el grupo tratamiento luego de la angioplastía se administró, primero 4 comprimidos de placebo y luego nuevamente 4 comprimidos de clopidogrel para dejar pasar el tiempo de transición entre el cangrelor y el clopidogrel (en el grupo placebo inmediatamente al final de la angioplastía se administró 4 comprimidos de clopidogrel y luego 4 comprimidos de placebo). No hubo diferencias



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significativas en la incidencia del punto final primario combinado de muerte, infarto o isquemia relacionada a la revascularización en las primeras 48 horas. Hubo una menor incidencia de trombosis del stent a las 48 hs en el grupo cangrelor que fue estadísticamente significativa. Con respecto a la mortalidad evaluada en forma independiente, aunque a las 48 hs esta fue menor en el grupo tratamiento, a 30 días no hubo diferencias significativas. Con respecto a los efectos adversos, la incidencia de sangrado fue superior en el grupo cangrelor aunque no hubo más episodios de sangrado mayor y no hubo diferencias en la necesidad de transfusión entre ambos grupos. El grupo cangrelor tuvo mayor incidencia de disnea (1,4% contra 0,5% en el grupo clopidogrel p=0,02). El otro estudio realizado con cangrelor fue el CHAMPION-PCI (NEJM 2009; 361 (24): 2318) que incluyó aproximadamente 8000 pacientes a quienes se les realizó una angioplastía coronaria en el contexto de angina estable, angina inestable e infarto sin supra ST. Adicionalmente incluyó un grupo de 1000 pacientes con infarto con supra ST a quienes se decidió realizar angioplastía primaria. El esquema de tratamiento fue similar al del estudio CHAMPION-PLATFORM. El estudio fue suspendido debido a que no demostró beneficio sobre el punto final primario combinado de muerte, infarto o isquemia relacionada con la revascularización. Con respecto a los efectos adversos, la incidencia de sangrado fue similar en ambos grupos y no fue necesario suspender el tratamiento en ninguno de los grupos por algún efecto adverso grave. Los pacientes que recibieron cangrelor presentaron disnea con mayor frecuencia (1% vs 0,4% en el grupo clopidogrel) que fue estadísticamente significativa (P=0,001). ELINOGREL El elinogrel es otro inhibidor reversible del receptor P2Y12. Se encuentra en desarrollo como formulaciones para administración tanto oral como intravenosa. Una dosis oral de 60 mg de elinogrel inhibe la agregación plaquetaria en pacientes con alta reactividad plaquetaria. La evidencia clínica con esta droga es escasa. El estudio ERASE-MI evaluó dosis intravenosas en bolo de 10 mg, 20 mg, 40 mg o 60 mg. Este estudio fue terminado en forma temprana. El estudio INNOVATE-PCI evaluó el uso de elinogrel intravenoso y oral comparado con clopidogrel en pacientes a quienes se les realizó un angioplastía coronaria programada. Se evaluó el uso de una dosis de 80 mg o 120 mg en bolo intravenoso seguido por 50, 100 o 150 mg dos veces al día por vía oral. Finalmente se establecieron como útiles la dosis de 120 mg en bolo intravenoso y por vía oral la dosis de 100 o 150 mg dos veces al día. Se compararon dichas dosis contra 75 mg/día de clopidogrel. El tiempo de tratamiento fue de 120 días. Hubo mayor incidencia de sangrado en el sitio de punción femoral en el grupo que recibió elinogrel aunque la incidencia de sangrado mayor no fue superior al grupo clopidogrel. La frecuencia de disnea, aunque en general leve, fue superior en el grupo elinogrel así como la frecuencia de síncope. También hubo un mayor aumento de las enzimas hepáticas en el grupo elinogrel. Conclusión Hasta el momento de este grupo de drogas el único que ha demostrado beneficio es el ticagrelor. Queda por dilucidar la causa de la disnea observada con su uso y el verdadero riesgo de los episodios observados de pausas ventriculares con el ticagrelor. 4) INHIBIDORES DEL RECEPTOR PARA INTEGRINAS αIIbβ3 (GP IIb IIIa).



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Esta glucoproteína es la encargada de mediar el paso final en la agregación plaquetaria, como ya se ha comentado. Las glicoproteínas de membrana de las plaquetas son integrinas que poseen subunidades α y β las cuales virtualmente pueden encontrarse en todas las células. Esta integrina αIIbβ3 es un receptor con capacidad para unirse a fibrinógeno, fibronectina, vitronectina y factor de von Willebrand. La activación plaquetaria favorece el aumento de los receptores IIb IIIa de membrana y aumenta la afinidad de estos por el fibrinógeno (Figura 1). Los demás grupos de drogas con efecto antiagregante inhiben los pasos intermedios de este fenómeno por lo cual tendrían un efecto parcial comparado a este grupo. Es importante aclarar que todos los inhibidores de la GP IIb-IIIa utilizados en la actualidad en nuestro país (abciximab, eptifibatide y tirofibán), deben asociarse a aspirina en dosis antiagregantes y a heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular en las dosis usuales. Clasificación de los inhibidores del receptor GP IIb IIIa:

1.INHIBIDORES IRREVERSIBLES NO COMPETITIVOS: ABCIXIMAB (compuesto monoclonal).

2.INHIBIDORES REVERSIBLES COMPETITIVOS (Compuestos análogos al

fibrinógeno): Sintéticos: Peptídicos: Eptifibatide Peptidomiméticos: Tirofiban, lamifiban, xemlofiban. Péptidos naturales: Trigamin. Sin utilidad clínica por alta inmunogenicidad. ABCIXIMAB Este es un fragmento resultante del clivaje de un anticuerpo monoclonal murino (fragmento Fab: fragmento de unión a antígenos) que contiene la secuencia lisina-glicina-aspartato responsable de la unión a la GP IIb IIIa. Además, bloquea al receptor para vitronectina, el cual se localiza en células endoteliales, plaquetas y células de músculo liso. Este receptor (αV/β3), comparte la misma subunidad beta con la glucoproteína IIb IIIa presentando reacción cruzada con antagonistas de esta última. En consecuencia, la inhibición de este receptor impide la agregación, adhesión, migración y proliferación celular secundaria a la exposición del substrato subendotelial luego de la lesión del endotelio. Farmacocinética Luego de la administración intravenosa, el efecto se produce en minutos. La droga libre es degradada por proteasas y la concentración plasmática de esta es menor al 4%. La vida media es de aproximadamente 30 minutos (10 a 26 minutos). El 65 % de la droga se encontrará unida a las plaquetas. La dosis recomendada es de 0,25 mg/kg seguido por una infusión continua de 10 μg/kg/minuto. Idealmente la administración debe iniciarse 24 horas antes de la intervención y continuar durante las 12 horas posteriores. No es necesario ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal. 24 horas luego de suspendida la administración se observa aún efecto en el 50 a 60% de las plaquetas y la función plaquetaria se recupera en aproximadamente 48 horas. EPTIFIBATIDE Este es un heptapéptido cíclico con alta especificidad para la inhibición de la GP IIb IIIa y para el receptor para vitronectina.



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Farmacocinética Su administración también es intravenosa. La vida media plasmática es de 2,5 horas. Su inicio de acción es rápido y 4 horas luego de la finalización de la infusión se recupera el 70% de la función plaquetaria. El 75% constituye la droga activa y el 25% restante viaja unido a proteínas plasmáticas. La dosis recomendada inicial es por vía intravenosa de 95 a 250 μg/kg seguido de una infusión de 1 a 2 μg/kg/min. Luego de la intervención debe continuarse la infusión por un lapso de 18 a 24 horas con una duración máxima total de administración no mayor a 96 horas. En presencia de un clearance de creatinina menor a 30 ml/minuto no debe administrarse. Si los valores de creatinina se encuentran entre 2 a 4 mg/dl la dosis inicial es la misma pero la infusión no debe ser superior a 1 μg /kg/minuto. TIROFIBAN Este compuesto sintético peptidomimético, es un derivado de la tirosina con alta selectividad para inhibir el receptor GP IIb IIIa pero no para el receptor para vitronectina. Farmacocinética Posee una vida media de 1,6 horas. Luego de suspender la infusión los tiempos de sangrado retornan a los valores normales en aproximadamente 4 horas. Su vía de eliminación es biliar y renal sin metabolizar. La dosis recomendada inicial por vía intravenosa es de 400 ng/kg/minuto durante 30 minutos continuando luego con una infusión de 100 ng/kg/minuto durante 12 a 24 horas después del procedimiento (angioplastía). El tiempo de duración del tratamiento no debe ser mayor a 48 horas. En casos de insuficiencia renal la dosis debe ser corregida. Si el clearance de creatinina es inferior a 30 ml/minuto debe disminuirse la dosis habitual de infusión a la mitad. Efectos adversos Los efectos adversos característicos de este grupo de drogas son las hemorragias, la plaquetopenia y los fenómenos de hipersensibilidad. Teniendo en cuenta todos los trabajos que incluyeron este grupo de drogas el riesgo de sangrado mayor fue menor al 0,2 %. El sitio más frecuente de sangrado fue el lugar del acceso vascular y especialmente en casos en que se demoraba la remoción del introductor arterial. En varios estudios (EPIC, RAPPORT, IMPACT II, RESTORE) el mayor riesgo de sangrado se relacionó con el uso concomitante de altas dosis de heparina durante y luego de la infusión de los inhibidores de la GP IIb IIIa. En consecuencia, como medidas para disminuir la incidencia de sangrado mayor se recomienda utilizar menores dosis de heparina, controlar estrechamente el tiempo de tromboplastina parcial y retirar en forma temprana el introductor vascular (previa suspensión de la infusión de heparina por un lapso de 3 a 4 horas. También deben evitarse las maniobras invasivas innecesarias como por ejemplo la administración intramuscular de drogas, la colocación de sondas urinarias por ejemplo y los accesos venosos en sitios donde es imposible comprimir (como la vena subclavia). Con respecto a la trombocitopenia, es importante diferenciar la pseudotrombocitopenia (la cual está relacionada al uso de EDTA en hematología), de la trombocitopenia verdadera. En caso de sospechar pseudotrombocitopenia debe repetirse el recuento utilizando citrato para recolectar la muestra en vez de EDTA. Es importante tener en cuenta que la trombocitopenia puede aparecer dentro de las 2 horas de iniciada la administración y desaparecer una vez suspendido el tratamiento. Puede tener relación con mecanismos idiosincráticos o mecanismos mediados por inmunidad retardada.



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Debe realizarse un recuento plaquetario en forma temprana luego de iniciada la infusión. En caso de trombocitopenia deben adoptarse las siguientes medidas: a) Suspender la infusión de la droga. b) Considerar la transfusión de plaquetas en casos severos. c) En caso de sangrado, suspender otras drogas antiagregantes y tratamiento

anticoagulante concomitante. d) Si se sospechan mecanismos inmunológicos implicados, puede ser de utilidad administrar inmunoglobulina G intravenosa. Se ha descripto el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad especialmente con el uso reiterado de abciximab, aunque en un trabajo prospectivo sobre 500 pacientes en quienes se readministró abciximab a los 7 días no se observó que la readministración de abciximab aumentara el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. INDICACIONES DE LOS INHIBIDORES DE LA GP IIb IIIa Evidencia clínica Desde la aparición de este nuevo grupo de drogas numerosos ensayos clínicos han sido desarrollados. A continuación se enumerarán los más importantes para estas tres drogas. Estudios con Abciximab EPIC. Incluyó 2099 pacientes. El objetivo fue comparar al abciximab contra placebo en pacientes con indicación de angioplastía. Disminuyó en un 35% la incidencia de muerte, infarto no fatal y recurrencia isquémica a 30 días con abciximab (12,8 vs 8,3%; p=0,008). También se observó menor necesidad de revascularización a 6 meses. La incidencia de complicaciones hemorrágicas fue alta debido a las altas dosis de heparina utilizadas en tratamientos anticoagulantes concomitantes. EPILOG. Incluyó 2792 pacientes. Se incluyeron tres ramas de tratamiento. Heparina más placebo, heparina a altas dosis más abciximab y heparina 70 UI/kg más abciximab. Fue interrumpido precozmente debido a una disminución significativa de muerte, infarto o necesidad de revascularización a 30 días en la rama abciximab (11,7% en el grupo placebo, 5,2 % en el grupo abciximab con bajas dosis de heparina y 5,4 % en el grupo abciximab más altas dosis de heparina p<0,001). La tasa de sangrado menor fue mayor en el grupo abciximab aunque no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor entre los grupos.. CAPTURE. Incluyó 1260 pacientes con angina refractaria sometidos a angioplastía. Fue un estudio contra placebo. Debió suspenderse prematuramente por presentar una disminución significativa (disminución del 46,7% del riesgo) de las complicaciones periprocedimiento. EPISTENT. Demostró una disminución del 50% en las complicaciones y la reoclusión con el uso de abciximab en angioplastía con stent. Además, se observó que en la angioplastía con balón el uso de abciximab tendría un efecto similar al uso de stent sin abciximab. No se observó un aumento significativo en la tasa de complicaciones hemorrágicas. CADILLAC. Incluyó a 2600 pacientes con infarto agudo de miocardio. El punto final combinado era muerte, reinfarto, necesidad de revascularización o ACV a 6 meses. Había cuatro ramas de tratamiento: abciximab más stent, placebo más stent,



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abciximab más angioplastía con balón y angioplastía sola. Los resultados mostraron una menor tasa de eventos a los 6 meses en los pacientes tratados con stent independientemente del uso o no de abciximab. TARGET. Este estudio randomizó a 4809 pacientes. 3000 pacientes fueron sometidos a una angioplastía en el momento que estaban cursando un síndrome coronario agudo. Se incluyeron 2 ramas de tratamiento (abciximab o tirofibán). Se observó que en la rama con abciximab a los 30 días presentaba menor tasa de reinfartos, muerte o necesidad de revascularización de urgencia (7,6% vs 6,0%; p=0,038). En el seguimiento a 6 meses y un año no se mantuvo la diferencia observada en los primeros 30 días. GUSTO IV - ACS. En 7800 pacientes. Se evaluó la administración de abciximab durante 24 horas o durante 48 horas en pacientes con un síndrome coronario agudo. No se observaron beneficios. GUSTO V. Incluyo a 16588 pacientes en un diseño randomizado abierto. Se comparó la eficacia de reteplasa sola y asociada a abciximab. El punto final combinado de muerte e IAM no fatal fue más frecuente en el grupo reteplasa sola (8,8 vs 7,4%;p=0,0011) aunque en este la incidencia de hemorragia intracraneal fue menor ( 0,5 vs 1,1 %; p<0,0001). No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad general en ambos grupos (5,9 vs 5,6 %; p=0,43) ni en la incidencia de ACV (0,9 vs 1%; p=0,55) ni en la incidencia de hemorragia intracraneana (0,6 vs 0,6 %; p=0,79). En un subanálisis de este estudio se encontró que la edad avanzada es un predictor independiente de sangrado mayor. ISAR REACT. Evaluó al abciximab contra placebo en 2159 pacientes a quienes se les realizó una angioplastía coronaria electiva. El diseño fue randomizado, doble ciego con grupos paralelos. Todos recibían clopidogrel (dosis de carga de 600 mg), aspirina y heparina. No hubo diferencias en la incidencia del punto final combinado de muerte, IAM o necesidad de revascularización entre los dos grupos. Esta falta de beneficio del abciximab puede haberse debido a que la población en estudio quizás fue de menor riesgo que en otros estudios y, probablemente debido a la dosis de carga de clopidogrel administrada el beneficio del abciximab no es tan evidente. ISAR 2. Comparó el efecto del abciximab más heparina vs heparina sola en la incidencia de reestenosis, clínica y angiográfica, luego de una angioplastía con implante de stent en pacientes con IAM. Se encontró una diferencia significativa a favor del abciximab a 30 días (5 vs 10,5%; p=0,038). Esta diferencia no se mantuvo en el seguimiento a 6 meses y 5 años. Otros estudios como el ASSENT – 3 y el BRAVE evaluaron trombolíticos (tenecteplasa y reteplasa respectivamente) solos o asociados a abciximab en pacientes con IAM. En el ASSENT – 3 fue beneficiosa la asociación del trombolítico más abciximab en disminuir la incidencia del punto final primario combinado de muerte, reinfarto o isquemia refractaria intrahospitalaria (p=0,0001) pero con una mayor incidencia de sangrado mayor en el grupo tenecteplasa más abciximab (14,2 %) y mayor aún en el grupo tenecteplasa más heparina no fraccionada (17%) teniendo el grupo tenecteplasa más heparina de bajo peso molecular la menor incidencia de sangrado (13,7%) p=0,0081. El estudio BRAVE no mostró beneficios a 10 días y 6 meses en disminuir la incidencia de muerte, IAM recurrente y ACV. Estudios con eptifibatide IMPACT II. Incluyó a 4000 pacientes. No mostró resultados significativos.



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PURSUIT. Incluyó 10000 pacientes. Se evaluó eptifibatide contra placebo. Hubo una disminución significativa en la incidencia de IAM y muerte a los 30 días. ESPRIT. El objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de altas dosis de eptifibatide en pacientes que se les practicaba una angioplastía coronaria con implante de stent. Incluyó a 2064 pacientes en un diseño randomizado, doble ciego, contra placebo de grupos paralelos. Se observó una disminución en la incidencia de muerte, IAM y necesidad de revascularización del vaso culpable a 48 hs y 30 días. La incidencia de sangrado fue más frecuente en el grupo que recibió eptifibatide. PRIDE. Evaluó altas dosis de eptifibatide en pacientes a quienes se les realizó una angioplastía coronaria electiva. Se realizó seguimiento a 30 días. Tuvo tres ramas de tratamiento según la dosis administrada de eptifibatide. • Dosis de carga 135 g/kg y luego 0,75 g/kg/min. • Dosis de carga 180 g/kg y luego 2 g/kg/min. • Dosis de carga 250 g/kg y luego 3 g/kg/min. La máxima antiagregación se produjo 5 minutos después del bolo en los tres casos. El 83% de los pacientes alcanzó una inhibición de la agregación mayor al 80% con la dosis de carga de 180 g/kg y mantenimiento de 2g/kg/min. No hubo mayor incidencia de sangrado mayor o necesidad de transfusión ni tampoco casos de trombocitopenia. En el ensayo INTAMI incluyó 102 pacientes y mostró que el 34% de los pacientes que recibió eptifibatide tempranamente antes de la angioplastía logró flujo TIMI 3, y que de los pacientes que recibió eptifibatide tardíamente o que no lo recibió, solo el 10% alcanzó el objetivo de flujo TIMI 3. En el seguimiento a 30 días no hubo diferencias en la incidencia de flujo TIMI 3, muerte, reinfarto, ACV o sangrado mayor entre los grupos. INTEGRITI. Evaluó la combinación de eptifibatide y bajas dosis de tenecteplasa en pacientes con IAM con supraST. No hubo diferencias significativas en la incidencia de flujo TIMI 3 (59% en el grupo tenecteplasa más eptifibatide y 49 % en el grupo tenecteplasa sola p=0,15). CLEAR PLATELETS. Evaluó dosis de carga de clopidogrel más eptifibatide para inhibir la agregación plaquetaria. Incluyó 4 ramas de tratamiento: • Clopidogrel dosis de carga de 300 mg y mantenimiento con 75 mg/día. • Clopidogrel dosis de carga de 600 mg y mantenimiento con 75 mg/día. • Clopidogrel dosis de carga de 300 mg y mantenimiento con 75 mg/día más

eptifibatide 180 mcg/kg y mantenimiento 2mcg/kg/min por 18-24 hs. • Clopidogrel dosis de carga de 600 mg y mantenimiento con 75 mg/día más

eptifibatide 180 mcg/kg y mantenimiento 2mcg/kg/min por 18-24 hs. La dosis de carga de 600 mg de clopidogrel fue superior a la de 300 mg para lograr inhibición plaquetaria a las 3, 8 y 18-24 hs luego del implante del stent. Al asociar el eptifibatide a la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel la inhibición plaquetaria se incrementó 2 veces. Estudios con tirofibán PRISM. En 3200 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación persistente del ST. Mostró a las 48 horas una disminución en el punto final combinado de muerte, infarto o angina refractaria. A 30 días no hubo diferencias significativas.



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PRISM-Plus. En 1500 pacientes. Se evaluó el uso de tirofibán y heparina solos o combinados. La rama tirofibán sola debió ser suspendida por exceso de mortalidad. Se observó beneficio a 7 y 30 días y a 6 meses en la rama de tratamiento combinado. RESTORE. Incluyó a 2100 pacientes. Demostró beneficio a las 48 horas y a los 7 días, pero no significativo a los 30 días. TIGER PA. La intención de este trabajo fue evaluar la seguridad y utilidad de la administración temprana de tirofibán antes de una angioplastía en pacientes con IAM. Incluyó a 100 pacientes, la mitad recibió tirofibán en forma temprana y la otra mitad lo recibió tardíamente. Demostró que la administración temprana de tirofibán logró un mayor porcentaje de pacientes con flujo TIMI 3 (32 vs 10%; p<0,007). El punto final compuesto de muerte, reinfarto o rehospitalización se observó en el 6% de los pacientes que recibió tirofibán tempranamente contra el 10% de los que lo recibieron en forma tardía (P=0,47). ON TIME. Incluyó a 507 pacientes con IAM a los cuales se les practicó una angioplastía primaria. Evaluó la eficacia del pretratamiento con tirofibán sobre el flujo TIMI del vaso culpable. De los 507 pacientes 487 fueron incluidos en el análisis. La administración temprana de tirofibán no mostró beneficio. El punto final de flujo TIMI 3 se observó en el 19% de los que recibieron tirofibán en forma temprana contra el 15% que lo recibieron tardíamente (p=0,22). TETAMI. Este ensayo investigó la eficacia del tirofibán en pacientes con infarto agudo de miocardio no reperfundido. Fue comparado contra placebo. No se encontró beneficio con el uso de tirofibán en este grupo de pacientes. Conclusión: Según la evidencia existente hasta el momento, el beneficio con el uso de los antiagregantes plaquetarios del grupo de los inhibidores de la GP IIb-IIIa, se observa principalmente en los pacientes que son derivados a angioplastía coronaria. En este caso debe aclararse que no todos los pacientes a quienes se les realiza un procedimiento endovascular coronario se benefician con el uso de este grupo de drogas. Dentro de este grupo, se ha demostrado que tienen el mayor beneficio aquellos que reciben una angioplastía precoz en el contexto de un síndrome coronario agudo de alto riesgo (angina inestable con troponina elevada o angina recurrente). En pacientes con un síndrome coronario agudo de alto riesgo pero que no es seleccionado para un procedimiento de revascularización percutáneo la indicación es controversial (clase II). Finalmente, no hay evidencia definitiva que avale su utilización en pacientes que no se realizará una angioplastía primaria o en síndromes coronarios agudos sin criterios de alto riesgo. Bibliografía de consulta:

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