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Curso de Capacitación Docente en

Neurociencias

Anexos de Anatomía y Fisiología Neurotransmisores

Clase 6

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Anexos de Anatomía y Fisiología

Neurotransmisores

Un poco de historia:

Los trabajos sobre neurotransmisores se remontan a los años de 1920, con Otto Lewi, que estudió la

estimulación vagal en los corazones de sapo.

Más adelante, Henry Dale describió los mecanismos de transmisión colinérgica y adrenérgica en el sistema

nervioso autónomo.

Como dijimos anteriormente, la mayoría de las neuronas se comunican entre sí liberando mensajeros

químicos denominados neurotransmisores. (Sin embargo, recordemos que hay sinapsis eléctricas, pero

que son ampliamente menores en número).

Para confirmar que un agente dado es definitivamente un NT, se utilizan ciertos criterios:

La sustancia debe estar presente en el interior de la vesícula presináptica. Esto es absolutamente lógico,

dado que una sustancia química para ser secretada al espacio sináptico debe hallarse necesariamente

allí. Por este motivo, sustancias como el aspartato, glicina y glutamato, que son necesarios para la

síntesis proteica, no son considerados NT.

La sustancia debe ser liberada en base a la respuesta de la despolarización de la membrana

presináptica, la cual debe ocurrir en forma Ca+ dependiente.

Se deben presentar receptores específicos para la sustancia en la célula postsináptica.

Su administración exógena debe reproducir los efectos obtenidos con la liberación endógena.

Debe tener presente un mecanismo especifico de inactivación

La aplicación de estos criterios establece certeramente que una sustancia dada es utilizada como NT en una

sinapsis dada.

Sin embargo, la rigurosidad de estos criterios han impedido categorizar como NT a varias sustancias, motivo

por el cual todavía continúan llamándose “neurotransmisores putativos”.

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Las características especiales de los NT se aclaran mejor al comparar sus acciones con otro tipo de señal

química, las hormas, secretadas por el sistema endocrino. En los casos típicos, las hormonas influyen en las

células blanco muy alejadas de la célula que las secreta.

Aunque por lo general la distancia entre NT y hormonas es clara, hay sustancias que pueden actuar como NT

en el encéfalo (en determinadas áreas), mientras que sirve como Hormona en otro sitio. Tal es el caso de la

Vasopresina y la Oxitocina, dos hormonas peptídicas liberadas a la circulación por la hipófisis posterior, al

mismo tiempo que funcionan como neurotransmisores en algunas sinapsis centrales.

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Actualmente se reconocen tres grupos de NT:

Aminas biógenas

Aminoácidos

Neuropéptidos

Las aminas biógenas han sido las más extensamente estudiadas e incluyen acetilcolina, noradrenalina,

adrenalina, serotonina, histamina y dopamina. Los aminoácidos son por mucho los neurotransmisores de

mayor presencia en el sistema nervioso central. El glutamato es el transmisor excitatoria por excelencia,

mientras que el GABA es el agente inhibitorio más común. También en menor medida, se pueden encontrar

glicina y taurina.

Los neuropéptidos no son NT por sí mismos, salvo algunas excepciones, sino que actúan modulando las

respuestas de aminas biogenas y aminoácidos, con los cuales usualmente son coliberados.

Existen otros agentes capaces de modular los fenómenos sinápticos entre las que se encuentran, poliaminas,

benzodiacepinas, glicina y adenosina.

Secuencia de Eventos en la Neurotransmision Sináptica:

Consiste, siempre, en los siguientes pasos básicos:

La mayoría son sintetizados en la neurona presináptica, luego son almacenadas (en las vesículas) y, ante la

presencia de un estímulo adecuado, son liberados al medio o espacio sináptico. Interactúan con los

receptores postsinápticos. Esto produce una serie de fenómenos el dicho terminal como puede ser la apertura

o cierre de canales iónicos, o la activación o inactivación de una cascada de segundos mensajeros químicos.

Por último, la acción del neurotransmisor debe ser terminada.

Sintesis de neurotransmisores:

La mayoría son sintetizados en el terminal presináptico. Esto es especialmente valido para las aminas

biógenas.

La mayoría de ellas pueden ser reutilizadas después de ser liberadas y recaptadas al terminal presináptico,

dando lugar así a una población recaptada que se agrega a la recién sintetizada.

El GABA es sintetizado en el terminal presináptico, mientras que el glutamato es parte del ciclo de Krebs y,

de esta manera, está presente en los circuitos metabólicos de las neuronas. Los neuropétidos deben

sintetizarse en el soma neuronal, y son empaquetados en vesículas y llevados a los terminales vía

transporte axónico.

Almacenamiento de neurotransmisores:

Para que el NT que permanece en la terminal presináptica no sea degradado por enzimas citoplasmicas debe

ser almacenado en las vesículas. Para ello es necesario que existan mecanismos que permitan a los mismos,

o a sus precursores, atravesar la membrana de la vesícula. Puede ser contra un gradiente de concentración,

para lo cual se combina el NT con ATPasas. O un mecanismo de intercambio iónico.

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En algunos casos, la vesícula contiene las enzimas que dan el último paso en la conversión del precursor al

NT activo. Tal el caso de la dopamina que ingresa como dopamina beta-hidroxilasa y se encuentra con

moduladores o cotransmisores como el ATP y proteínas.

Liberación de Neurotransmisores:

La liberación de NT al espacio sináptico proviene de las vesículas presinápticas. Esto fue estudiado

originalmente en sinapsis colinérgicas, especialmente en las neuromusculares.

Se llegó a la conclusión de la existencia de potenciales en miniatura en la placa terminal. Este concepto llevó

a los investigadores Fatt y Katz a plantear la hipótesis de la liberación cuántica de neurotransmisores.

Estos potenciales miniatura son variaciones en el potencial de membrana postsináptico que ocurren de forma

esporádica sin que medie estímulo alguno. De amplitud constante (0,5 a 1mV).

Se reconoció entonces que se trataba de la liberación espontanea de la mínima unidad liberable de

neurotransmisor, y se la llamó quantum.

También es cierto que no hay acuerdo entre diferentes autores sobre la cantidad de NT que representa un

quantum, ni sobre la cantidad de transmisor presente en una vesícula sináptica.

Por otro lado, también se describieron mecanismos de liberación no cuánticos, o sea de variaciones continuas

y no discretas.

Interacción con receptores:

El NT, luego de ser liberado, puede hacer contacto con la membrana postsináptica, donde existen sitios

capaces de reconocer con gran especificidad a ese compuesto. Estos sitios se denominan receptores y son

complejos de proteínas intrínsecas, propias, de la membrana.

Dada la diversidad de subtipos de receptores para un mismo NT, se puede encontrar que, por ejemplo, la

acetilcolina puede ser estimuladora en algunas sinapsis e inhibitoria en otras. Es el receptor el que

determina el resultado neto del NT.

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Existen 2 tipos de receptores desde el punto de vista funcional, dependiendo de los mecanismos involucrados

en sus acciones.

Los Receptores Ionotrópicos son canales iónicos que al unirse al NT alteran la permeabilidad de la

membrana para un ion específico.

Los Receptores Metabotrópicos involucran la activación de una cascada intracelular de segundos

mensajeros químicos.

Receptores Ionotrópicos: Son canales iónicos en sí mismos. O están relacionados a ellos. Su activación

por el NT deriva generalmente en un aumento de la permeabilidad a un ion determinado, generando un

cambio en el potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio del ion en cuestión. Los receptores

ionotrópicos más comunes en el SNC son receptores para el aminoácido excitatorio glutamato y los del

GABA. Ellos son los canales de Na+ y Cl-, respectivamente.

Receptores Metabotropicos: Estos actúan por medio de segundos mensajeros intracelulares. La mayoría

de los receptores de las aminas biogenas, unos pocos aminoácidos y la totalidad de los receptores

peptidérgicos.

Inactivación del Neurotransmisor:

Al finalizar el estímulo correspondiente, el NT debe ser removido del espacio sináptico ya que, de lo

contrario, continuaría ejerciendo su efecto sobre la membrana postsináptica.

Para ello existen tres mecanismos:

Difusión del espacio sináptico al espacio extracelular. Se observa en casi todas las sinapsis, pero

involucra una pequeña cantidad del NT.

Recaptación al terminal presináptico. Es el mecanismo más común. Los terminales que liberan

aminoácidos o aminas biógenas tienen transportadores encargados de recaptar las moléculas al

terminal. Estas moléculas pueden ser reutilizadas o metabolizadas.

Inactivación enzimática del NT. Los productos de esta degradación pueden ser reincorporados al

terminal, para ser reutilizados en la síntesis de nuevas moléculas.

Fenómenos postsinápticos:

Las consecuencias de la actividad sináptica en la célula postsináptica dependen del tipo de receptor

involucrado y de los mecanismos asociados a ese receptor especifico, situación que hemos descripto bajo los

nombres de ionotrópicos y metabotrópicos.

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En una próxima entrega estudiaremos en detalle los Neurotransmisores más importantes a nivel del Sistema

Nervioso.

Bibliografía recomendada:

Bradford H F; Chemichal Neurobiology W H Freeman

Cooper J R, F E Bloom, R H Roth; The Biochemical Basis of Neuropharmacology; Oxford University Press

Hall Z, An introduction to Molecular Neurobiology; Sinauer Associates

Nicholls D G, Proteins, Transmitters, and Synapses; Boston Blackwell Scientific

Best & Taylor, Bases Fisiologicas de la Clinica Medica, ED. Panamericana

Dale Purves et al; Invitacion a la Neurociencia, ED. Panamericana