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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Thyrogen 0,9 mg polvo para solución inyectable 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial de Thyrogen contiene 0,9 mg de tirotropina alfa. Después de la reconstitución, cada vial deThyrogen contiene 0,9 mg de tirotropina alfa en 1,0 ml.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable.Polvo liofilizado de color blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Thyrogen (tirotropina alfa) está indicado junto con la determinación sérica de tiroglobulina (Tg) cono sin toma de imágenes con yodo radioactivo, para la detección de restos tiroideos y de cáncer detiroides bien diferenciado en pacientes tiroidectomizados en tratamiento con terapia de supresiónhormonal.Mediante la determinación de los niveles de Tg estimulada por la TSH humana recombinante sepuede hacer un seguimiento de los pacientes de bajo riesgo con carcinoma tiroideo bien diferenciado,que tengan niveles indetectables de Tg sérica en tratamiento con terapia de supresión hormonal yque no presenten un aumento de los niveles de Tg producido por estimulación de la TSH humanarecombinante. Thyrogen (tirotropina alfa) está indicado en combinación con 100 mCi (3,7 GBq) de yodo radioactivo(I131) como estimulación pre-tratamiento para la ablación de restos tiroideos en pacientes de bajoriesgo tiroidectomizados (ver sección 5.1) que estén en tratamiento con terapia de supresión hormonal. 4.2 Posología y forma de administración PosologiaEl régimen de dosificación recomendado son dos dosis de 0,9 mg de tirotropina alfa, que deberánadministrarse en un intervalo de 24 horas mediante inyección intramuscular. El tratamiento con Thyrogen debe estar supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento decáncer de tiroides. Forma de administraciónDespués de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables, se administra 1,0 ml de solución(0,9 mg de tirotropina alfa) por inyección intramuscular en el glúteo. Consultar en la sección 6.6 lasinstrucciones de uso.

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Para la toma de imágenes o ablación con yodo radioactivo, la administración de éste debe realizarse24 horas después de la última inyección de Thyrogen. La gammagrafía debe realizarse entre 48 y 72horas después de la administración del yodo radioactivo, mientras que la gammagrafía tras la ablación,se puede retrasar unos días más para permitir que se reduzca la actividad de fondo. Para la determinación de tiroglobulina (Tg) sérica durante el seguimiento diagnóstico, la muestra desuero debe obtenerse 72 horas después de la última inyección de Thyrogen. Población pediátricaDado que no se dispone de datos sobre el uso en niños, Thyrogen sólo debe administrarse a niños encircunstancias excepcionales. Pacientes de edad avanzadaLos resultados de ensayos controlados indican que no hay diferencias en la seguridad y eficacia deThyrogen entre los pacientes menores de 65 años y los mayores de 65 años cuando Thyrogen se usacon fines diagnósticos. No es preciso ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4). Poblaciones especialesEl uso de Thyrogen en pacientes con función hepática disminuida no requiere precauciones especiales. Los datos de farmacovigilancia y la información publicada, sugieren que la eliminación de Thyrogenes significativamente más lenta en los pacientes con enfermedad renal terminal dependientes dediálisis, lo que causa una elevación prolongada de las concentraciones de TSH durante varios días trasel tratamiento. Esto puede aumentar el riesgo de cefaleas y náuseas. No se han realizado estudios sobrela utilización de pautas de dosificación alternativas, en pacientes con enfermedad renal terminal, quepudieran servir de guía para reducir la dosis Thyrogen en este grupo de pacientes. En pacientes con deterioro renal significativo, el médico especialista en medicina nuclear deberáseleccionar cuidadosamente la actividad de yodo radioactivo. El uso de Thyrogen junto con el análisis de tiroglobulina (Tg), durante el seguimiento de pacientestiroidectomizados con cáncer de tiroides bien diferenciado, debe realizarse conforme a lasrecomendaciones oficiales. 4.3 Contraindicaciones · Hipersensibilidad a la hormona estimulante del tiroides de procedencia bovina o humana o a algunode los excipientes.· Embarazo. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Thyrogen no debe administrarse por vía intravenosa. Cuando se utiliza como alternativa a la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, la combinacióndel rastreo corporal y el análisis de Tg después de la administración de Thyrogen, asegura la máximasensibilidad en la detección de restos tiroideos o de cáncer. Con Thyrogen se pueden producirresultados falsos negativos. Si persiste un alto índice de sospecha de enfermedad metastásica, se debeconsiderar la realización de un rastreo corporal y un análisis de Tg tras la retirada del tratamiento conhormona tiroidea, para confirmar la presencia de enfermedad.

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Se puede esperar la presencia de autoanticuerpos antitiroglobulina en un 18-40% de pacientescon cáncer de tiroides bien diferenciado, que podría dar lugar a resultados falsos negativos enla determinación sérica de Tg . Por lo tanto, es necesaria la determinacióntanto de anticuerposantitiroglobulina como de Tg. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo de la administración deThyrogen en pacientes de edad avanzada de alto riesgo que tienen cardiopatía (p. ej.: cardiopatíavalvular, miocardiopatía, enfermedad arterial coronaria y taquiarritmia anterior o actual) y no se hansometido a tiroidectomía. Efecto sobre el crecimiento y / o tamaño tumoral:En pacientes con cáncer de tiroides, se han notificado varios casos de estimulación del crecimientotumoral durante la retirada del tratamiento con hormona tiroidea para procedimientos diagnósticos,que se han atribuido a la elevación prolongada de los niveles de la hormona estimulante del tiroides(TSH).Hay una posibilidad teórica de que Thyrogen, al igual que la retirada del tratamiento con hormonatiroidea, pueda estimular el crecimiento del tumor. No se han notificado casos de crecimiento tumoralen los ensayos clínicos con tirotropina alfa, la cual produce un incremento a corto plazo en los nivelesde TSH en suero. Debido a la elevación de los niveles de TSH después de la administración de Thyrogen, los pacientescon cáncer de tiroides metastásico, en particular en espacios limitados como el cerebro, la médulaespinal y órbita o enfermedad infiltrante en el cuello, pueden experimentar edema local o hemorragiafocal en el lugar donde se encuentran dichas metástasis dando como resultado un aumento deltamaño del tumor.Esto podría provocar síntomas agudos, que dependen de la ubicación anatómicadel tejido. Por ejemplo, se ha producido hemiplejia, hemiparesia y pérdida de la visión en pacientescon metástasis en el sistema nervioso central. Se recomienda considerar la posibilidad de utilizar untratamiento previo con corticosteroides en aquellos pacientes en los que el crecimiento del tumor localpudiera afectar a estructuras anatómicas vitales. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios formales de interacción entre Thyrogen y otros fármacos. En ensayosclínicos, no se observaron interacciones entre Thyrogen y las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) ytiroxina (T4) al administrarlos simultáneamente.El empleo de Thyrogen permite la adquisición de imágenes con yodo radioactivo mientras lospacientes son eutiroideos en tratamiento de supresión hormonal. Los datos sobre la cinética delyodo radioactivo indican que cuando la función renal se encuentra disminuida, su aclaramiento esaproximadamente un 50% mayor en el estado eutiroideo que en el estado hipotiroideo. Por ello, seproduce una menor retención de yodo radioactivo en el organismo en el momento de la toma deimágenes. Este factor debe considerarse al seleccionar la actividad del yodo radioactivo utilizado enla toma de imágenes, aunque solamente se han hecho pruebas con 3,7 GBq de I131 en el ensayo de usopreterapéutico. 4.6 Embarazo y lactancia No se han realizado estudios de reproducción en animales tratados con Thyrogen.No se sabe si Thyrogen puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o sipuede afectar a la capacidad reproductora.Thyrogen en combinación con un rastreo corporal con yodo radioactivo, está contraindicado durante elembarazo, debido a la exposición del feto a una alta dosis de material radioactivo. Las pacientes debensuspender la lactancia.

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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas que se describen con más frecuencia son las náuseas y el dolor de cabeza, quese producen en aproximadamente el 11% y el 6% de los pacientes, respectivamente.Las reacciones adversas mencionadas en la primera tabla fueron las que se consideraron comorelacionadas con el tratamiento con Thyrogen en tres ensayos clínicos prospectivos (N = 442), y que seprodujeron en ≥ 1/1.000 pacientes.La segunda tabla incluye reacciones adversas que se han notificado a Genzyme después de laaprobación de Thyrogen. A continuación de las tablas, se describen algunas reacciones adversasadicionales.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo defrecuencia.Grupo sistémico Incidencia en pacientes Reacción adversa

Muy frecuentes (>1/10): NáuseasTrastornos gastrointestinalesFrecuentes (>1/100, ≤1/10): VómitosFrecuentes (>1/100, ≤1/10): FatigaTrastornos generales y

alteraciones en el lugar de laadministración

Poco frecuentes (>1/1,000,≤1/100):

Síndrome pseudogripal, astenia, ,pirexia, rigidez, dolor de espalda

Frecuentes (>1/100, ≤1/10): Mareos, dolor de cabezaTrastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes (>1/1,000,≤1/100):

Parestesia

Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneo

Poco frecuentes (>1/1,000,≤1/100):

urticaria, exantema

Trastornos vasculares Poco frecuentes (>1/1,000,≤1/100):

Sensación de calor

La siguiente tabla incluye las reacciones adversas, consideradas como relacionadas con el tratamientocon Thyrogen, que han sido comunicadas tras su comercialización.

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Grupo sistémico Incidencia en pacientes Reacción adversaTrastornos cardiacos Muy raras (≤1/10,000): PalpitacionesTrastornos gastrointestinales Raras (>1/10,000, ≤1/1,000): Vómitos, náuseas, diarreaTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministración

Muy raras (≤1/10,000): Síndrome pseudogripal, astenia,pirexia, rigidez, dolor, fatiga

Exploraciones complementarias Muy raras (≤1/10,000): Disminución de la TSHTrastornos musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivo

Muy raras (≤1/10,000): Artralgia, mialgia

Neoplasias benignas, malignas yno especificadas (incluído quistesy pólipos)

Muy raras (≤1/10,000): Hinchazón por la neoplasia, dolormetastásico

Raras (>1/10,000, ≤1/1,000): Mareos, dolor de cabezaTrastornos del sistema nerviosoMuy raras (≤1/10,000): Temblores

Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos

Muy raras (≤1/10,000): Disnea

Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneo

Muy raras (≤1/10,000): Urticaria, sarpullido, prurito,hiperhidrosis

Trastornos vasculares Muy raras (≤1/10,000): Rubor Se describieron reacciones adversas, muy frecuentes, derivadas de efectos adversos relacionados conla vía de administración, entre las que se incluyeron malestar, dolor, prurito, exantema y urticaria en ellugar de la aplicación de la inyección intramuscular.Se han observado casos muy frecuentes de hipertiroidismo o fibrilación auricular cuando se hanadministrado 0,9 mg de Thyrogen a pacientes con glándula tiroides intacta o parcial.Se han comunicado manifestaciones poco frecuentes de hipersensibilidad tanto en la fase clínicacomo tras su comercialización. Dichas reacciones incluyeron urticaria, exantema, prurito, rubor ysignos y síntomas respiratorios. En ensayos clínicos en los que participaron 442 pacientes, ninguno deellos desarrolló anticuerpos frente a la tirotropina alfa, ni después de la administración de una dosisúnica ni tras dosis repetidas del producto (27 pacientes). No se puede excluir la posibilidad de que seproduzcan anticuerpos que podrían afectar a los ensayos de tirotropina endógena. 4.9 Sobredosis Los datos disponibles en relación a la utilización de dosis superiores a la recomendada, se limitan alos estudios clínicos y a un programa de tratamiento especial. Tres pacientes en los ensayos clínicos,y un paciente en el programa de tratamiento especial experimentaron síntomas después de recibirdosis de Thyrogen mayores de las recomendadas. Dos pacientes tuvieron náuseas después de recibiruna dosis IM de 2,7 mg, y en uno de estos pacientes, el acontecimiento también estuvo acompañadode debilidad, mareos y cefalea. El tercer paciente sufrió náuseas, vómitos y rubor después de recibiruna dosis IM de 3,6 mg. En el programa de tratamiento especial, un paciente de 77 años de edad concáncer de tiroides metastásico que no había sido tiroidectomizado recibió 4 dosis de Thyrogen 0,9 mgdurante 6 días, presentando fibrilación auricular, descompensación cardíaca e infarto de miocardioagudo 2 días más tarde.Otro paciente más, incluido en un ensayo clínico, experimentó síntomas después de recibir Thyrogenpor vía intravenosa. Este paciente recibió 0,3 mg de Thyrogen mediante una única inyecciónintravenosa (i.v.) en bolo y 15 minutos más tarde experimentó graves náuseas, vómitos, diaforesis,hipotensión y taquicardia.En caso de sobredosis se recomienda un tratamiento que reestablezca el balance de fluidos, así como laadministración de un antiemético.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis y sus análogos., código ATC:H01AB01 La tirotropina alfa (hormona recombinante estimulante del tiroides humano) es una glucoproteínaheterodimérica producida mediante tecnología de ADN recombinante. Está compuesta por dossubunidades unidas por enlaces no covalentes. El ADNc codifica una subunidad alfa de 92aminoácidos residuales que contiene dos lugares de glicosilación ligados a N, y una subunidad beta de118 que contiene un lugar de glicosilación ligado a N. Tiene propiedades bioquímicas comparables ala hormona estimulante del tiroides (TSH) humana. La unión de la tirotropina alfa a los receptores deTSH en las células epiteliales del tiroides estimula la captación y la organificación del yodo, así comola síntesis y liberación de tiroglobulina, triyodotironina (T3) y tiroxina (T4).En pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, se realiza una tiroidectomía total o casi total.Tanto para un diagnóstico óptimo de restos tiroideos o de cáncer, mediante la toma de imágenes conyodo radioactivo o la determinación de tiroglobulina, como para el tratamiento con yodo radioactivode restos tiroideos, se necesitan niveles séricos elevados de TSH para estimular la captación deyodo radioactivo y/o la secreción de tiroglobulina. La práctica habitual para conseguir niveles deTSH elevados en estos pacientes, ha sido la retirada de la terapia de supresión hormonal, lo cual,normalmente provoca que los pacientes experimenten signos y síntomas de hipotiroidismo. Con elempleo de Thyrogen, se consigue la estimulación necesaria para la captación de yodo radioactivo y laliberación de tiroglobulina, mientras los pacientes se mantienen eutiroideos con la supresión hormonal, evitándose de esta manera la morbilidad asociada con el hipotiroidismo.Uso diagnósticoDos estudios demostraron la eficacia y seguridad de Thyrogen para su empleo en la adquisición deimágenes con yodo radioactivo junto con la determinación de tiroglobulina sérica, para el diagnósticode restos tiroideos y cáncer. En uno de los estudios, se examinaron dos regímenes de dosificación: 0,9mg intramuscular cada 24 horas para dos dosis (0,9 mg x 2) y 0,9 mg intramuscular cada 72 horas paratres dosis (0,9 mg x 3). Ambos regímenes de dosificación fueron eficaces para estimular la captaciónde yodo radiactivo para un estudio diagnóstico de imagen y no fueron estadísticamente diferentesde la retirada del tratamiento con hormona tiroidea. Los dos regímenes de dosificación mejoraron lasensibilidad, la fiabilidad y el valor predictivo negativo de la tiroglobulina estimulada por Thyrogen,aislada o en combinación con la adquisición de imágenes con yodo radioactivo, en comparación conlos análisis realizados mientras que los pacientes continuaban recibiendo hormonas tiroideas. En ensayos clínicos para la detección de restos de tiroideos o cáncer en pacientes tiroidectomizados,usando una técnica de detección de tiroglobulina con un límite inferior de detección de 0,5 ng/ml, losniveles de tiroglobulina estimulada por Thyrogen, de 3 ng/ml, 2 ng/ml y 1 ng/ml, se correspondían conlos niveles de tiroglobulina después de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, de 10 ng/ml, 5ng/ml y 2 ng/ml, respectivamente. En estos estudios se observó que la determinación de tiroglobulinautilizando Thyrogen para la estimulación era más sensible que el análisis con terapia de supresiónhormonal . Concretamente, en un estudio de fase III con 164 pacientes, la tasa de detección de tejidode origen tiroideo tras una determinación de tiroglobulina con Thyrogen variaba entre el 73 % y el 87%, mientras que utilizando la determinación de Tg en terapia de supresión hormonal, estaba entre el 42% y el 62 %, para valores de corte idénticos y estándares de referencia comparables.Se confirmó la enfermedad metastásica mediante adquisición de imágenes postratamiento o mediantebiopsia de ganglios linfáticos en 35 pacientes. Los niveles de tiroglobulina estimulada por Thyrogenfueron superiores a 2 ng/ml en los 35 pacientes, mientras que la tiroglobulina en la THST fue superiora 2 ng/ml en el 79% de estos pacientes.Estimulación preterapéutica

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En un estudio comparativo en el que participaron 60 pacientes de bajo riesgo, los índices de éxitode ablación de restos tiroideos con 100 mCi de yodo radioactivo, en pacientes con cáncer de tiroidestiroidectomizados, fueron comparables en los pacientes tratados después de retirar la terapia desupresión hormonal y en los pacientes tratados después de la administración de Thyrogen. Lospacientes estudiados eran adultos (>18años) con carcinoma diferenciado de tiroides papilar o folicularrecientemente diagnosticado, lo que incluía la variante papilar-folicular, caracterizado principalmente(54 de 60) como T1-T2, NO-N1, MO (clasificación TNM). El éxito de la ablación de restos se valorómediante la adquisición de imágenes con yodo radioactivo y con la determinación de tiroglobulinasérica 8 meses después del tratamiento. Los 28 pacientes (100 %) tratados después de retirar la terapiade supresión hormonal y los 32 pacientes (100 %) tratados después de administrar Thyrogen nopresentaron una captación visible de yodo radioactivo en el lecho tiroideo y, si fue visible, la captacióndel lecho tiroideo fue < 0,1 % de la actividad de yodo radioactivo administrada. El éxito de la ablaciónde restos tiroideos también se valoró mediante el criterio del nivel de Tg sérica estimulada porThyrogen < 2 ng/ml ocho meses después de la ablación, sólo en pacientes que no habían desarrolladoanticuerpos antitiroglobulina . Utilizando este criterio de Tg, tuvieron éxito en la ablación de restostiroideos tanto el grupo en que se había retirado la terapia de supresión hormonal, 18/21 pacientes(86%), como en el grupo con tratamiento de Thyrogen, 23/24 pacientes (96%). Existen pruebas en laliteratura médica de que la eficacia de la administración de Thyrogen es menor en comparación conla retirada de terapia de supresión hormonal cuando se usan 30 mCi de I131. Por lo tanto, no se haestablecido la eficacia de Thyrogen con dosis de I131 de <100mCi. La calidad de vida se redujo significativamente después de la retirada del tratamiento con hormonatiroidea, pero se mantuvo tras cualquiera de los regímenes de dosificación de Thyrogen en ambasindicaciones. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de Thyrogen se estudiaron en pacientes con cáncer de tiroidesbien diferenciado después de una dosis única intramuscular de 0,9 mg. Después de la inyección, laconcentración plasmática máxima obtenida fue de 116 ± 38 mU/l, produciéndose aproximadamente alas 13 ± 8 horas después de la administración. La vida media de eliminación fue de 22 ± 9 horas. Secree que la vía principal de eliminación de la tirotropina alfa es renal y, en menor medida, la hepática. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos de los estudios no clínicos son limitados, pero no indican que exista un riesgo especial parael ser humano por el uso de Thyrogen. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes ManitolFosfato sódico monobásico, monohidratoFosfato sódico dibásico, heptahidratoCloruro sódico 6.2 Incompatibilidades En ausencia de estudios de compatibilidad, Thyrogen no debe ser administrado mezclado con otrosmedicamentos en la misma inyección.

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6.3 Periodo de validez Viales cerrados3 años. Período de validez tras la reconstitución.Se recomienda inyectar la solución de Thyrogen antes de que transcurran tres horas.La solución reconstituida se puede conservar hasta 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8ºC,protegida de la luz y evitando la contaminación bacteriana. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) Mantener el vial dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Thyrogen se presenta en viales de vidrio transparentes de Tipo I de 5 ml. El sistema de cierre estáformado por tapones de caucho butílico siliconados, provistos a su vez de tapa con cierre "flip-off"inviolable. Cada vial de Thyrogen contiene 1,1 mg de tirotropina alfa. Después de la reconstitucióncon 1,2 ml de agua para inyección, se extrae 1,0 ml de solución (equivalente a 0,9 mg de Thyrogen) yse administra al paciente. Para proporcionar un volumen suficiente que permita una administración precisa, cada vial deThyrogen se formula para que tenga un exceso de volumen total de 0,2 ml. Presentaciones: Envases de uno y dos viales de Thyrogen. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones El polvo para solución inyectable tiene que reconstituirse con agua para inyección. Sólo se requiere unvial de Thyrogen por inyección. Cada vial de Thyrogen es para un solo uso. Empleo de una técnica aséptica Añadir 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables al vial que contiene el polvo de Thyrogen.Girar suavemente el vial hasta que se disuelva todo el contenido. No agitar la solución. Cuando elpolvo esté disuelto, el volumen total del vial será de 1,2 ml. El pH de la solución de Thyrogen es deaproximadamente 7.0. Inspeccionar visualmente la solución de Thyrogen en cada vial para detectar la presencia de partículasextrañas y alteraciones del color. La solución de Thyrogen debe ser transparente e incolora. No utilizarlos viales que contengan partículas extrañas, que presenten turbidez o alteración del color. Extraer 1,0 ml de la solución de Thyrogen del vial. Esto equivale a 0,9 mg de tirotropina alfa.

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Thyrogen no contiene conservantes. Desechar inmediatamente la solución no utilizada.No existen requerimientos especiales para su preparación. La solución de Thyrogen debe inyectarse dentro de las tres horas siguientes a su reconstitución,aunque conservará su estabilidad química hasta 24 horas, si se mantiene en el frigorífico (entre 2ºC y8ºC). Es importante tener en cuenta que la seguridad microbiológica dependerá de las condiciones deasepsia utilizadas durante la preparación de la solución. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Países Bajos 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/122/001EU/1/99/122/002 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 9 Marzo 2000Fecha de la última renovación: 9 Marzo 2005 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II

A. FABRICANTE DEL(DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) YTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. FABRICANTE DEL(DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) YTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del(de los) principio(s) activo(s) biológico(s). Genzyme Corp.51 New York AvenueFramingham, MA 01701-9322EEUU Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes Genzyme Ltd.37 Hollands RoadHaverhillSuffolk CB9 8PUReino Unido B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2). • CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO No procede

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CARTONAJE EXTERIOR (ENVASE DE 1 VIAL) 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Thyrogen 0,9 mg Polvo para solución inyectable.Tirotropina alfa 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 0,9 mg/ml de tirotropina alfa cuando es reconstituido con 1,2 ml de agua parainyección.Sólo se debe extraer 1ml igual a 0,9 mg de tirotropina alfa. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Excipientes:ManitolFosfato sódico monobásico, monohidratoFosfato sódico dibásico, heptahidratoCloruro sódicoPara mayor información consultar el prospecto. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial de polvo para solución inyectable 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Sólo para inyección intramuscular.Administrar dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

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7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD {mes/año} 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Mantener el vial dentro de su envase de cartón. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Para un solo uso.Se debe desechar cualquier solución no utilizada. 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Genzyme Europe B.V.Gooimeer 101411 DD NaardenPaíses Bajos 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/122/001 13. NÚMERO DE LOTE Lote: {número} 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica.

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15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CARTONAJE EXTERIOR (ENVASE DE 2 VIALES) 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Thyrogen 0,9 mg Polvo para solución inyectable.Tirotropina alfa 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 0,9 mg/ml de tirotropina alfa cuando se reconstituye con 1,2 ml de agua parapreparaciones inyectables.Sólo se debe extraer 1ml que equivale a 0,9 mg de tirotropina alfa. 3. LISTA DE EXCIPIENTES Excipientes:ManitolFosfato sódico monobásico, monohidratoFosfato sódico dibásico, heptahidratoCloruro sódicoPara mayor información consultar el prospecto. 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 2 viales de polvo para solución inyectable equivalen a dos dosis que deberán administrarse con unintervalo de 24 horas. 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Sólo para inyección intramuscular.Administrar dentro de las 3 horas siguientes a la reconstitución.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

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7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD {mes/año} 9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).Mantener el vial dentro de su envase de cartón. 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Para un solo uso.Se debe desechar cualquier solución no utilizada. 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Genzyme Europe B.V.Gooimeer 101411 DD NaardenPaíses Bajos 12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/99/122/002 13. NÚMERO DE LOTE Lote: {número} 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica.

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15. INSTRUCCIONES DE USO 16. INFORMACIÓN EN BRAILLE Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS ETIQUETA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Thyrogen 0,9 mg polvo para solución inyectable.tirotropina alfaVía intramuscular 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD {mes/año} 4. NÚMERO DE LOTE Lote: {número} 5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES 6. OTROS Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) Genzyme Europe B.V. – NL

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO : INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Thyrogen 0,9 mg polvo para solución inyectable.Tirotropina alfa

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.• Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.• Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.• Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto

adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Contenido del prospecto: 1. Qué es Thyrogen y para qué se utiliza 2. Antes de usar Thyrogen 3. Cómo usar Thyrogen 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Thyrogen 6. Información adicional 1. QUÉ ES THYROGEN Y PARA QUÉ SE UTILIZA La tirotropina alfa es una hormona estimulante del tiroides humano, producida mediante tecnología deADN recombinante.La tirotropina alfa estimula la captación de yodo por parte del tejido tiroideo y la producción detiroglobulina (Tg) y hormonas tiroideas (triyodotironina (T3) y tiroxina (T4)).Thyrogen (tirotropina alfa) está indicado para su uso con el análisis de tiroglobulina sérica (Tg) con osin toma de imágenes con yodo radioactivo. Estos análisis se utilizan para la detección de ciertos tiposde cáncer de tiroides en pacientes tiroidectomizados mantenidos con hormonas tiroideas.Se puede hacer un seguimiento de los pacientes de bajo riesgo con carcinoma tiroideo biendiferenciado que tengan niveles de Tg indetectables mientras estén tomando hormonas tiroideas y nopresenten un aumento de los niveles de Tg a pesar de la estimulación con la tirotropina alfa, utilizandotirotropina alfa para la determinación de los niveles de Tg. Para la eliminación (ablación) del tejido tiroideo residual, tras la extirpación quirúrgica de laglándula tiroidea (restos) en pacientes de bajo riesgo, se debe usar Thyrogen (tirotropina alfa) con untratamiento de yodo radioactivo, mientras continúe tomando hormonas tiroideas.Su tratamiento deberá ser supervisado por un médico con experiencia en cáncer de tiroides. 2. ANTES DE USAR THYROGEN No use Thyrogen Antes de utilizar este medicamento, deberá indicar a su médico si ha experimentado alguna reacciónalérgica (por ejemplo, sarpullido o picor) a la hormona estimulante del tiroides (TSH) bovina ohumana, o a alguno de los demás ingredientes. Thyrogen no debe utilizarse durante el embarazo.

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Tenga especial cuidado con Thyrogen La inyección con Thyrogen nunca se debe inyectar en una vena. Efecto sobre el crecimiento de tumoresEn pacientes con cáncer de tiroides, se han notificado casos de crecimiento tumoral durante laretirada de las hormonas tiroideas para procedimientos diagnósticos. Se pensó que este hecho estabarelacionado con los niveles elevados de la hormona estimulante del tiroides (TSH) durante un períodomás largo. Es posible que Thyrogen también pueda causar el crecimiento del tumor. Esto no se vio enlos ensayos clínicos. Debido a la elevación de los niveles de TSH después de la administración de Thyrogen, los pacientescon metástasis pueden experimentar una hinchazón local o hemorragia en el lugar donde se encuentrandichas metástasis. Como resultado, la metástasis puede aumentar de tamaño. Si las metástasisestán presentes en espacios estrechos como el cerebro o la médula espinal, los pacientes puedenexperimentar síntomas graves como la hemiparesia (parálisis parcial que afecta a un lado del cuerpo) opérdida de visión. Su médico decidirá si usted pertenece a uno de los grupos específicos de pacientes en los que hayque considerar un tratamiento previo con corticosteroides (por ejemplo, pacientes con metástasisintracerebrales o medulares). Si tiene alguna duda, consulte con su médico. Uso de otros medicamentos No se conocen interacciones medicamentosas con otras hormonas tiroideas que pudiera estar tomando.Su médico especialista en medicina nuclear determinará la actividad exacta de yodo radioactivo quele debe administrar para la toma de imágenes o ablación, teniendo en consideración el hecho de quecontinúa tomando hormonas tiroideas. Embarazo Thyrogen no debe utilizarse durante el embarazo. Consulte con su médico si está embarazada. Lactancia Thyrogen no debe utilizarse durante la lactancia. No debe reanudarse la lactancia hasta que el médicose lo indique. NiñosEl médico de su hijo le ayudará a decidir si se debe administrar Thyrogen a su hijo. Pacientes de edad avanzadaNo es necesario tomar ninguna precaución especial para pacientes de edad avanzada. Sin embargo,si la glándula tiroides no ha sido extirpada por completo y además sufre de cardiopatía, su médico leayudará a decidir si debe recibir Thyrogen. Información importante sobre algunos de los componentes de Thyrogen Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por inyección; esto es, esencialmente“exento de sodio”.

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3. CÓMO USAR THYROGEN El polvo para solución inyectable tiene que reconstituirse con agua para inyección. Sólo se requiere unvial de Thyrogen por inyección. La inyección se debe administrar por vía intramuscular. La inyecciónserá preparada por su médico, enfermera o farmacéutico. Véase las instrucciones en la parte inferiordel prospecto.Posología El tratamiento con Thyrogen consiste en dos dosis de 0,9 mg de tirotropina alfa administradas con unintervalo de 24 horas. Su médico o enfermera le inyectará 1,0 ml de la solución de Thyrogen (0,9 mgde tirotropina alfa). Thyrogen sólo debe administrarse por inyección intramuscular en el glúteo. La solución de Thyrogennunca debe administrarse por vía intravenosa. No mezclar Thyrogen con otros medicamentos en la misma inyección. Su médico decidirá si pueden administrarle Thyrogen en caso de que su función hepática estédisminuida. En caso de que padezca una enfermedad renal y necesite diálisis, su médico decidirá la cantidadde Thyrogen que se le ha de administrar. Después de que le administren Thyrogen hay másprobabilidades de que tengadolor de cabezaynáuseas. Si su función renal está disminuida, su médico decidirá la cantidad de yodo radioactivo que se le ha deadministrar. Para la ablación o toma de imágenes con yodo radioactivo, su médico le administrará el yodoradioactivo 24 horas después de la última inyección de Thyrogen. La gammagrafía de diagnósticodebe realizarse entre 48 y 72 horas después de la administración del yodo radioactivo (de 72 a 96 horasdespués de la última inyección de Thyrogen), mientras que la gammagrafía posterior al tratamiento sepuede retrasar unos días más para permitir que se reduzca la actividad de fondo. Para el análisis de tiroglobulina (Tg) sérica, su médico o enfermera le tomarán una muestra de suero72 horas después de la última inyección de Thyrogen. Si usa más Thyrogen del que debiera Los pacientes que recibieron demasiado Thyrogen accidentalmente han descrito que sintieron náuseas,debilidad, mareos, cefalea, vómitos y rubor.Si cree que ha recibido demasiado Thyrogen, póngase en contacto con la consulta de su médico parauna revisión. 4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, Thyrogen puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran. Los siguientes efectos adversos se han notificado en ensayos clínicos con Thyrogen:Muy frecuentes (Pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes): náuseasFrecuentes (Pueden afectar entre 1 y 10 de cada 100 pacientes): vómitos, fatiga, mareos y dolor decabeza.

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Poco frecuentes (Pueden afectar a menos de 1 de cada 100 pacientes): síntomas gripales, parestesia(sensación de pinchazos o de hormigueo), debilidad, fiebre, urticaria (picazón), sarpullido, escalofríos,dolor de espalda, sensación de calor. En un número limitado de pacientes, se han notificado efectos secundarios asociados con la vía deadministración, incluyendo enrojecimiento, malestar, picor, dolor local o ardor y erupciones.Algunos efectos adversos se notificaron en muy raras ocasiones (1 a 10 de 10.000 pacientes), despuésde que Thyrogen estuviera disponible para ser prescrito por los médicos. Fueron los siguientes:inflamación del tumor, palpitaciones, dificultad para respirar, diarrea, dolor (incluyendo dolor en laszonas de metástasis (secundarias)), dolor muscular o articular, nivel bajo de TSH, sudoración excesiva,prurito (comezón) y sofocosEn muy raras ocasiones se han notificado casos de hipertiroidismo (aumento de la actividad de laglándula tiroides) cuando se ha administrado Thyrogen a pacientes que han sufrido una extirpaciónparcial de la glándula tiroides.En muy pocos pacientes se han comunicado reacciones leves indicativas de hipersensibilidad(reacciones alérgicas). Estas reacciones podrían consistir en urticaria, prurito (comezón), rubor,dificultad al respirar y sarpullido. En los estudios clínicos, ningún paciente desarrolló anticuerposfrente a la tirotropina alfa. Si se desarrollaran anticuerpos, estos podrían hacer que fuera difícilinterpretar los resultados de las pruebas para medir la TSH.Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. 5. CONSERVACIÓN DE THYROGEN Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No utilice Thyrogen después de la fecha de caducidad que aparece en el envase. Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC) Mantener el vial dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente. 6. INFORMACIÓN ADICIONAL Composición de Thyrogen El principio activo de Thyrogen es tirotropina alfa.Cada vial contiene 0,9 mg de tirotropina alfa cuando es reconstituido con 1,2 ml de agua parainyección.Sólo se debe extraer 1ml igual a 0,9 mg de tirotropina alfa.Los demás componentes son:manitolfosfato sódico monobásico, monohidratofosfato sódico dibásico, heptahidratocloruro sódico

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Aspecto del producto y contenido del envase Polvo para solución inyectable.Polvo liofilizado de color blanquecino.Presentaciones: Envases de uno y dos viales de Thyrogen. Titular de la autorización de comercialización Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Países Bajos Responsable de la fabricación Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Reino Unido. Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización:

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België/Belgique/Belgien/Luxembourg/LuxemburgGenzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien)Tél/Tel: + 32 2 714 17 11

ÍslandVistor hfSími: +354 535 7000

БългарияТърговско представителство наGenzyme CEE GmbHТел. +359 2 971 1001

MagyarországGenzyme Europe B.V. KépviseletTel: +36 1 310 7440

Česká republika/Slovenská republikaGenzyme Europe B.V. organizační složka(Česká Republika)Tel: +420 227 133 665

NederlandGenzyme Europe BVTel: +31 35 6991200

Danmark/Norge/Sverige/Suomi/FinlandGenzyme A/S, (Danmark/Tanska)Tlf/Puh./Sími: + 45 32712600

ÖsterreichGenzyme Austria GmbHTel: + 43 1 774 65 38

DeutschlandGenzyme GmbHTel: +49 610236740

Polska/Eesti/Latvija/LietuvaGenzyme Polska Sp. z o.o.(Poola/Polija/Lenkija)Tel: + 48 22516 24 30

Ελλάδα/ΚύπροςGenzyme Hellas Ltd (Ελλάδα)Τηλ: +30 210 99 49 270

PortugalGenzyme PortugalTel: +351 21 422 0100

EspañaGenzyme, S.L.Tel: +34 91 6591670

RomâniaGenzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentruRomaniaTel: +40 21 243 4228

FranceGenzyme S.A.STél: +33 (0) 825 825 863

SlovenijaGenzyme Europe B.V. Predstavništvo zaHrvatsku (Hrvaška)Tel: +385 1464 5357

Italia/MaltaGenzyme Srl (Italia/Italja)Tel: +39 059 349811

United Kingdom/IrelandGenzyme Therapeutics (United Kingdom)Tel: +44 1865 405200

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Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario: La dosis recomendada de Thyrogen son dos inyecciones intramusculares de 0,9 mg de tirotropina alfaadministradas con un intervalo de 24 horas. Empleo de una técnica aséptica Añadir 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables al vial que contiene el polvo de Thyrogen.Girar suavemente el vial hasta que se disuelva todo el contenido. No agitar la solución. Cuando elpolvo esté disuelto, el volumen total del vial será de 1,2 ml. El pH de la solución de Thyrogen es deaproximadamente 7.0. Inspeccionar visualmente la solución de Thyrogen en cada vial para detectar la presencia de partículasextrañas y alteraciones del color. La solución de Thyrogen debe ser transparente e incolora. No utilizarlos viales que contengan partículas extrañas, que presenten turbidez o alteración del color. Extraer 1,0 ml de la solución de Thyrogen del vial. Esto equivale a 0,9 mg de tirotropina alfa. Thyrogen no contiene conservantes. Desechar inmediatamente la solución no utilizada. La solución debe inyectarse durante las tres horas siguientes a su reconstitución, aunque conservará suestabilidad química hasta 24 horas si se conserva entre 2°ºC y 8°C protegida de la luz. Es importantetener en cuenta que la seguridad microbiológica dependerá de las condiciones de asepsia utilizadasdurante la preparación de la solución.