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  • ANALGESIA/AINES.doc 1

    AINES(Analgsicos, antipirticos, anti-Inflamatorios No-EsteroidaleS)

    Comprende a varios grupos de frmacos, de diversas estructuras qumicas, en sumayora cidos orgnicos (excepto Paracetamol, Nimesulida y Nabumetona,Fenbufen, Sulindaco), que presentan claras diferencias con otro grupo de analgsicos:los analgsicos opiceos.

    *DIFERENCIAS ENTRE AINES Y ANALGESICOS OPIACEOS

    1. Mecanismo de accinEl mecanismo de accin principal de los AINES es la inhibicin perifrica de lasciclo-oxigenasas.El mecanismo de accin principal de los Analgsicos Opiceos es la activacin delos receptores opiceos centrales (mi, kappa y delta) (m, k y d).

    2. Analgesia versus dosisAINES: inicialmente el efecto es dosis-dependiente, pero rpidamente se alcanza unestado estacionario, meseta o plateau.Analgsicos opiceos: el efecto es dosis-dependiente en toda su extensin.

    3. Utilidad analgsicaAINES: tiles en dolores nociceptivos tanto agudos como crnicos de intensidadleve a moderada y preferentemente dolores perifricos de tipo somtico.Analgsicos opiceos: tiles en dolores nociceptivos tanto agudos como crnicos,leves, moderados e intensos. El dolor muy intenso lo hacen soportable. Actansobre todo tipo de dolor, tanto central como perifrico (somtico y visceral).

    4. Sedacin (*)AINES: no producen sedacin.Analgsicos opiceos: el efecto analgsico se acompaa de un efecto sedante, demenor intensidad del de los Derivados Barbitricos, permitiendo a estos frmacosactuar tanto sobre el factor perceptivo como sobre el factor emocional o reaccionaldel dolor.

    5. RespiracinAINES: no alteran la respiracin a dosis teraputicas.Analgsicos opiceos: deprimen el centro respiratorio a dosis teraputicas,depresin que se acompaa de una disminucin de la sensibilidad al CO2, sinafectar la respuesta a la hipoxia.

    6. Tolerancia, dependencia y sndrome de abstinenciaAINES: no producen tolerancia, dependencia ni sndrome de abstinencia.Analgsicos opiceos: estos frmacos producen desarrollo de toleranciafarmacodinmica a su efecto analgsico. Se produce con mayor facilidad yrapidez si el frmaco se administra en forma regular y continuada. Esta toleranciaes de carcter cruzado con los dems congneres. Paralelamente a ello seproduce dependencia fsica que obliga a mantener una concentracin determinadadel frmaco para evitar el sndrome de abstinencia.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 2

    Aunque la mayora de ellos comparten las 3 acciones que los definen: analgsica,antipirtica y anti-inflamatoria, su utilidad clnica y su toxicidad pueden serdiferentes.

    El cido acetil-saliclico (AAS) es el ms representativo de ellos, hace de prototipo(de ah que se hable de frmacos tipo aspirina) y sirve como patrn dereferencia para cuantificar los efectos que producen otros AINES.

    *MECANISMO GENERAL DE ACCION

    *El mecanismo principal de sus acciones teraputicas es la inhibicin perifrica delas ciclo-oxigenasas, enzimas que convierten el cido araquidnico que seencuentra unido a fosfolpidos en las membranas celulares de la mayora de lasclulas mamferas, en endoperxidos cclicos inestables, los cuales se transformanen Prostaglandinas (PG) , Tromboxanos (TX) y Prostaciclinas (PGI). EstosEicosanoides participan en diverso grado en los mecanismos patgenos del dolor,de la inflamacin y de la fiebre.

    *Sin embargo, la intensidad de sus efectos teraputicos est limitada por:

    1) Los AINES no inhiben la totalidad de la cascada biosinttica que tiene su origenen el cido araquidnico: no afectan a la lipo-oxigenasa que origina losleucotrienos, lipoxinas y hepoxilinas.

    2) Los Eicosanoides son slo una parte de los mediadores qumicos involucradosen la mediacin de estos procesos.

    *Existen, al menos, 2 isoformas de la ciclo-oxigenasa: COX1 y COX2, conlocalizaciones y funciones diferentes:

    COX1= tiene caractersticas de enzima constitutiva y su actividad tiene que vercon la participacin de las PG, TX y PGI en el control de funciones fisiolgicas. Suexpresin tisular aumenta 2-3 veces en procesos patolgicos.

    COX2= tiene caractersticas de enzima inducible, en determinadas clulas,(ejemplo: macrfagos, monocitos, clulas endoteliales y sinoviales, etc.) bajocircunstancias patolgicas por el concurso de diversas citocinas y mediadores de lainflamacin. Su expresin tisular aumenta 20 veces en procesos patolgicos.

    Sin embargo, actualmente se sabe que COX2 tambin tiene caractersticas deenzima constitutiva en el SNC, en los riones, especialmente en la mcula densa,donde es inducible en respuesta a la restriccin de sal y pareciera ser importante enel control de la liberacin de renina, en el aparato reproductor femenino, dondejuega un rol en la ovulacin y en el inicio y evolucin del parto.

    Se ha descrito incluso, una COX3 de localizacin central que permitira la sntesisde PG anti-inflamatorias y que sera inhibida selectivamente por Paracetamol.

    *La mayora de los AINES actualmente disponibles son inhibidores no-selectivos dela ciclo-oxigenasas, inhibiendo en mayor medida a la COX 1. A excepcin delAAS, todos ejercen una inhibicin estereoespecfica, competitiva y de tiporeversible sobre la enzima.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 3

    El efecto analgsico de los AINES, los hace tiles en dolores leves a moderadoscomo dolores articulares, musculares, dentarios, cefaleas de diversa etiologa,incluidas las formas moderadas de migraa.A dosis mayores, son tambin eficaces en dolores post-operatorios y post-traumticas, ciertos clicos (ejemplo: clico renal) y en las primeras etapas delos dolores de origen canceroso.En general, los AINES contribuyen de un modo ms relevante en las primerasfases del proceso inflamatorio y son ms eficaces frente a inflamacionesagudas que crnicas y estn especialmente indicadas en procesoscaracterizados por una participacin destacada de las PG (ej. Dismenorreas,metstasis seas, etc.)

    *La falta de una correlacin precisa entre la actividad anti-ciclo-oxigenasa y elefecto analgsico tanto en los modelos de dolor experimental y clnico, comotambin el hecho de que para observar el efecto anti-inflamatorio de Aspirina serequiere concentraciones tisulares ms elevadas que las necesarias para inhibir laactividad de la enzima, supone la participacin de otros mecanismos de accintanto perifricos como centrales.

    A. OTROS MECANISMOS PERIFERICOS

    1) Inhibicin de la lipo-oxigenasa: Indometacina, Diclofenaco.LTB 4 y 12-HETE poseen acciones quimiotcticas que disminuyen el umbral dedescarga de las fibras del dolor y estimulan nociceptores.

    2) La mayora de los AINES reducen la capacidad de los LPMN de adherirse alepitelio.

    *3) Los AINES pueden interferir en grado variable en las diversas funciones de losneutrfilos (adhesividad, agregacin, quimiotxis, fagocitosis, desgranulacin,generacin de radicales libres, etc).

    Inhibicin de la generacin de perxido de H2: PiroxicamInhibicin de la fosfodiesterasa => aumento AMPc => disminucin de la liberacinde enzimas pro-inflamatorias: Indometazina, Diclofenaco.

    4) Algunos AINES pueden atravesar la membrana celular y romper la seal detransduccin: derivados del cido propinico.

    *5) En clulas endoteliales estimuladas, algunos AINES experimentales inhiben elaumento de expresin de determinadas molculas de adhesin celular: selectinaE, molcula de adhesin intercelular (ICAM-1), molcula de adhesin vascular(VCAM-1).

    B. *MECANISMOS CENTRALES

    1. Inhibicin de la sntesis de PGE y PGF: Indometacina, Diclofenaco, Naproxeno.

    2. Inhibicin de la formacin de Prostaciclinas en tlamo: Diclofenaco.

    3. Mecanismos de accin opioide: Diclofenaco, Ketorolaco, Acetil-Salicilato deLisina.

    4. *Activacin de vas serotoninrgicas descendentes que participan en lainhibicin de la informacin dolorosa en las astas posteriores de la mdulaespinal (receptores 5HT2): Diclofenaco.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 4

    5. Disminucin o supresin de la induccin por aminocidos excitatorios degenes de expresin inmediata (ej: c-fos)

    6. Down-regulation del sitio modulador redox del complejo receptor NMDA-canalinico.AAS, Ibuprofeno, Ketorolaco antagonizan la hiperalgesia por activacin dereceptores espinales de glutamato o sustancia P. Diclofenaco, Ibuprofenoreducen la hiperalgesia inducida por activacin del NMDA.

    7. Interferencia con xido ntrico endgeno que modula la actividadnociceptiva a nivel espinal.

    *REACCIONES ADVERSAS COMUNES

    1. Alteraciones gastrointestinales

    Exceptuando el derivado anilnico Acetaminofeno o Paracetamol y el derivadopirazolnico Metamizol o Dipirona, la reaccin adversa ms comn de los AINESson las alteraciones gastrointestinales que van desde dispepsia, pirosis y ardorgstrico hasta ulceraciones acompaadas de anemia ferropriva por prdida desangre.

    Se deben por lo menos a 2 mecanismos:

    - Irritacin local aguda: cuando se administran por va oral. Dependen del pH ydel tiempo que permanezcan en el lumen intestinal. Vara con la formafarmacutica usada y contribuye, el fenmeno de recirculacin enteroheptica.

    - Inhibicin de la biosntesis de las PG gstricas especialmente PGE 2 y PGI 2.

    Estos Eicosanoides tienen un rol fisiolgico citoprotector de la mucosa gstrica:aumentan la resistencia de la mucosa gstrica, ya que:- inhiben la secrecin cida.- Estimulan la secrecin de mucus y bicarbonato.- Mantienen un flujo sanguneo adecuado.- Favorecen la renovacin celular.

    *Esta reaccin adversa puede verse favorecida por alcohol, tabaco, estrs, edadavanzada (edad >60 aos: 3,5 veces ms riesgo y los >75aos: 9 veces ms riesgode complicacin ulcerosa), historia clnica de antecedentes gastrointestinales,Uso concomitante de Corticoesteroides, ( ya que los mismos alteran la cascadadel cido araquidnico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa A2, alinducir la expresin del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la queinteracta con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay liberacin de cido araquidnicode los fosfolpidos de la membrana, con dficit concomitante de los autacoidesderivados del mismo. El uso combinado de Corticoesteroides y AINES aumenta laprobabilidad de desarrollar lceras), Uso concomitante de Anticoagulantes eInfeccin concomitante con Helicobacter pylori (El HP se puede adquirir porcontagio de persona a persona, ej. entre esposos o nios, o por el agua o alimentoscontaminados. Puesto que casi un 50% de los adultos sanos son HP+ (> 70% enalgunos pases y la frecuencia aumenta con la edad y las malas condicionessanitarias), se considera que la gastritis crnica por HP prepara el terreno para eldesarrollo de las lceras en pacientes predispuestos o con otros factores de riesgo(agresores)).

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  • ANALGESIA/AINES.doc 5

    *Este riesgo puede minimizarse:

    - Disminuir las dosis de AINES.

    - Uso de Paracetamol o Dipirona si slo se desea efecto analgsico.

    - Uso de inhibidores selectivos de la COX2: Celecoxib*, Rofecoxib*,Valdecoxib*, Lumiracoxib. (* cuestionados).

    - *Uso simultneo de frmacos que disminuyen este riesgo:

    1. Frmacos que disminuyen la secrecin cida:- Frmacos antihistamnicos: Ranitidina, Famotidina.- Anticolinrgicos: Pirenzepina (antagonista muscarnico selectivo M1ganglionar).- Inhibicin de la ATPasa H/K: Omeprazol

    2. Frmacos neutralizantes: anti-cidos3. Frmacos protectores de la mucosa gstrica:

    - Anlogos de PG: Misoprostol- Sales de bismuto: Bismuto coloidal- Sucralfato.

    2. *Alteraciones en la funcin plaquetaria

    Los AINES impiden la formacin de tromboxano A2 (TXA2) por las plaquetas. ElTXA2 es un potente agregante plaquetario. Por lo tanto, se produce un efectoanti-agregante plaquetario que implica aumento del tiempo de sangra.

    El efecto del AAS es particularmente marcado ya que se presenta a dosis inferioresa las analgsicas (75 80 mg) y es de tipo irreversible durando por la vida de lasplaquetas: 8 11 das.

    Este efecto se ve favorecido en pacientes con alteracin de la coagulacinsangunea y pacientes con tratamientos antitrombognicos.

    Por otro lado, por presentarse a dosis bajas, inferiores a las analgsicas, tieneutilidad en el tratamiento profilctico de alteraciones tromboemblicas.

    3. *Alteraciones obsttricas

    a) Prolongan la duracin del parto (trmino del embarazo, aborto espontneo)por inhibicin de la biosntesis de las PG uterinas: PGE y PGF.

    Estas PG son potentes agentes tero-trpicos y su biosntesis por el teroincrementa dramticamente en las horas antes del parto, lo que ha sugerido queestas PG tendran un rol importante en el inicio y progresin del parto.

    b) Producen el cierre prematuro del ductus arterioso en neonatos. Ductusarterioso o conducto arterioso es un vaso que se extiende desde la bifurcacinde la arteria pulmonar hasta la aorta inmediatamente distal a la arteria subclaviaizquierda.Sin embargo, si en el recin nacido persiste anormalmente abierto elductus, se trata con AINES: Indometacina.

    c) Pueden inducir hemorragias post-parto por sus efectos anti-agreganteplaquetario.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 6

    d) Por otro lado, son tiles en el tratamiento del dolor en cuadrosdismenorreicos.

    4. *Alteraciones renales

    a) Reduccin de la funcin renal

    En situaciones patolgicas en que est comprometida la perfusin renal, el rinincrementa la sntesis de PG vasodilatadoras que antagonizan la accinvasoconstrictora de Angiotensina y Nor-adrenalina, asegurando de esta manera, unavelocidad de filtracin y un flujo sanguneo renal adecuado.Cules son estas situaciones patolgicas?- Estado de hipotensin (hipovolemia).- Hiperreactividad del SRA y del SNS: ICC, enfermedad renal crnica (sndrome

    nefrtico, glomerulonefritis crnica), enfermedad heptica grave: cirrosis hepticacon ascitis.

    - Deshidratacin.- Lupus eritematoso sistmico.- Pacientes con tratamiento diurtico.- Y tambin en senescentes.

    En estas situaciones, los AINES pueden desencadenar diversas nefropatas decarcter agudo.

    El riesgo vara con el frmaco:Es relativamente alto con Fenoprofeno, Indometacina, Fenilbutazona.Es ms bajo con Sulindaco, Diclofenaco, Etodolaco, Piroxicam, Meloxicam,Salicilatos no-acetilados.

    b) *Retencin de sodio y agua

    La inhibicin de la sntesis de las PG renales disminuye la capacidad del rin paradiluir la orina, lo cual conduce a la retencin de agua y en menor proporcin a laretencin de sodio, lo que implica edema.Por lo tanto, en estas condiciones los AINES pueden agravar una IC, hipertensinarterial o una insuficiencia renal moderada.Adems, reducen la eficacia antihipertensiva de diurticos (Tiazidas, Furosemida,),bloqueadores beta, inhibidores de la ECA.

    c) *Toxicidad renal crnica

    El consumo prolongado y constante de AINES puede producir una nefropataintersticial crnica que desencadena en una necrosis papilar e insuficiencia renalcrnica.

    5. *Fenmenos de hipersensibilidad (1-2%)

    - Alergia: variados cuali- y cuanti-tativamente y raros. Son producidos por gruposqumicos especficos ejemplo: Pirazolonas.

    - Pseudo-alergias: en personas con historia previa de rinitis vasomotora, sinusitis,congestin nasal crnica, asma bronquial o plipos nasales sin previaadministracin desarrollan una broncocontriccin marcada. Puede ser producidapor cualquier AINE y son cruzadas entre ellos.Esto se debera a que el bloqueo de la ciclo-oxigenasa aumenta el sustrato parala va lipo-oxigenasa con marcada sntesis de leucotrienos capaces de producirbroncocontriccin.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 7

    6. *Reacciones hematolgicas

    Baja incidencia pero en algunos casos graves: agranulocitosis, trombocitopenia,anemia aplsica, anemia hemoltica.Anemia aplsica: Pirazolonas, Indometacina, Diclofenaco.Anemia hemoltica: Acido Mefenmico, AAS, Ibuprofeno.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 8

    *RECOMENDACIONES Y PRECAUCIONES EN LA ADMINISTRACION DE AINES.

    1. La seleccin y el uso correcto de los AINES est ligada a un conocimiento de susacciones farmacolgicas , en muchos casos, de sus caractersticas farmacocinticas, dela eficacia clnica comprobada, de la tolerabilidad por parte del paciente (Con ciertafrecuencia, el propio paciente indica sus preferencias por un determinado producto, lo cualconstituye una expresin, en general vlida, de la relacin eficacia / tolerabilidad.Hay variaciones notorias en la respuesta de una persona a compuestos diferentespero muy afines), edad del paciente (nios, personas de edad avanzada),procesos fisiolgicos (embarazo, amamantamiento), procesos patolgicos(alteracin heptica, alteracin renal) y del precio.En este sentido, es ms recomendable conocer en profundidad unos pocos frmacos queposeer un conocimiento superficial de la totalidad.

    *2. Emplear la mnima dosis efectiva.

    3. Debe valorarse cuidadosamente la relacin eficacia / riesgo.

    4. No es recomendable el uso de asociaciones de AINES, ya que no hay pruebas de beneficioadicional y muy por el contrario, la incidencia de efectos adversos es aditiva, es decir,proporcionalmente mayor.

    5. Administracin de los frmacos en horarios fijos, y no segn necesidad (Administrar elanalgsico de forma pautada y no a demanda), adelantndose a la aparicin del dolor, paralograr una proteccin continua.

    6. En general, debe recordarse que es ms fcil controlar un dolor en sus fases iniciales quecuando est fuertemente establecido.

    7. Cuando se administra por va oral en una forma farmacutica slida debe hacerseacompaada de un volumen mnimo de 80 cc de agua (hasta 250 cc).

    MANEJO TERAPEUTICO DEL DOLOR

    A pesar que el dolor es el motivo de consulta ms frecuente en la prctica diaria, suadecuado entendimiento, evaluacin y tratamiento, distan mucho de los estndaresptimos. Se observan reiteradas prcticas inadecuadas que hacen difcil alcanzar lasmetas del tratamiento.

    Crea en la informacin del paciente

    En caso que existan discrepancias entre el comportamiento y el reporte del dolor, estasdiferencias se deben discutir con el paciente. Hoy existen herramientas vlidas, como elcuestionario de McGill para evaluar en forma ms objetiva el dolor, sus caractersticas ysu impacto en la calidad de vida.

    Investigue la naturaleza del dolor

    Los AINES y los Opioides son la eleccin en el tratamiento del dolor nociceptivo.Los Antidepresivos, los Anticonvulsivantes, Anestsicos Locales ( el parche deLidocana), Agonistas a2 Adrenrgicos (Clonidina, Dexmedetotimidina), Antagonistas delos receptores NMDA (Ketamina), Agentes Tpicos (Capsaicina), otros (Baclofn) y elTramadol, Gabapentina son los frmacos de primera lnea para el tratamiento del dolorneuroptico.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 9

    Evale y Reevale el tratamiento

    Debe valorarse el dolor del paciente a intervalos regulares, y si es necesario debeajustarse la dosis o la frecuencia de administracin o suplementar la terapia con dosisadicionales (dosis de rescate) para el manejo de los episodios de exacerbacin deldolor.

    Ponga atencin a las poblaciones especiales

    Los pacientes que no tienen capacidad de comunicarse requieren consideracinespecial para la valoracin del dolor: neonatos y nios pequeos, personas con retrasomental, pacientes con demencia y minoras tnicas que no manejan el idiomaprevalente.

    Tenga presente la calidad de vida.

    No todos los dolores son de tipo inflamatorio.

    Cuando el dolor no es inflamatorio, se debe usar preferentemente Paracetamol, y si eldolor lo amerita, Opioides dbiles: Tramadol o Codena; solos o en combinacin conParacetamol.

    Opio-fobia

    Existe excesivo temor a la utilizacin de Analgsicos Opiceos para el tratamiento deldolor. Este temor es infundado y se debe, en parte, a la confusin que existe en losconceptos de: tolerancia, adiccin y dependencia fsica.

    Desconocimiento de la regulacin sobre la prescripcin de Opiodes.

    La Morfina usualmente requiere recetario especial y se distribuye solamente en sitiosautorizados.Los Opioides dbiles: Tramadol, requieren una receta normal y tienen una distribucinamplia.

    Combinacin inadecuada de Analgsicos Opioides

    En general, no es recomendable utilizar combinaciones de 2 Opioides.Si el dolor es nociceptivo es racional asociar un Opioide con Paracetamol o con AINE.Si el dolor es neuroptico se puede asociar el Opioide con un anticonvulsivante o unantidepresivo.

    Variabilidad individual en la respuesta a los Opioides

    No se recomienda fraccionar o masticar los productos orales de liberacinretardada

    Porque se pierde su efecto gradual y se pueden liberar cantidades elevadas queocasionarn efectos adversos.

    Mtodos invasivos para el tratamiento del dolor.

    Se observan 2 prcticas extremas: se abusa de estas tcnicas o no se utilizan: uso deEsteroides Epidurales, Bloqueos de nervios perifricos, Bloqueos simpticos oBloqueos Facetarios para el tratamiento del dolor lumbar crnico.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 10

    Desconocimiento o sub-utilizacin de mtodos no farmacolgicos y mtodosquirrgicos.

    Estos mtodos pueden ayudar a reducir el consumo de analgsicos y a mejorar lacalidad de vida de los pacientes: vertebroplasta, cirugas reconstructivas parametstasis seas.

    SALICILATOS: su ncleo fundamental es el cido saliclico. Los usadoscnicamente son:

    ACIDO ACETILSALICILICO (AAS) y su derivado: ACETILSALICILATO DE LISINAde administracin oral o parenteral.

    DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO: DIFLUNISAL, SULFASALAZINA,SALICILAMIDA.

    FORMULACIONES GALENICAS: cubren diversos objetivos:

    Formulaciones tamponadas efervescentes: presentan mayor solubilidad => mayorvelocidad de absorcin => menor irritacin local gstrica.tiles para el dolor agudo pero no para el dolor crnico.

    Formulaciones de liberacin retardada: retrasan la disolucin y liberacin del AAS,reducen la irritacin local gstrica, prolongan el tiempo de absorcin y la duracin delefecto.tiles en el dolor crnico.

    Formulaciones para aplicacin tpica: aerosol, crema, pomada, gel, gotas, etc.

    Efecto dosis dependiente:El uso clnico del AAS depende de la dosis y duracin del tratamiento:

    Dosis bajas y consumo crnico: antiagregante. (Cada 24 horas).

    Dosis intermedias y consumo puntual o discontinuo: analgsicos y antipirticos (cada 4-6 horas).

    Dosis altas y consumo crnico: antiinflamatorios y uricosricos. (Cada 8-12 horas).

    La accin antiinflamatoria requiere dosis mayores

    Eliminacin renal del cido rico:Dosis bajas (1-2 g/da): inhiben secrecin activa tbulo renal.Dosis altas (ms de 5 g/da): inhiben reabsorcin activa: efecto uricosrico

    A.A.S. Acetila e Inhibe irreversiblemente a las COX

    Derivados No-Acetilados Inhibicin reversible COX

    Sndrome de Reye: en nios y adolescentes con accesos febriles agudos de tipo viral:gripe, varicela, el uso de AAS se ha relacionado epidemiolgicamente con el desarrollodel Sndrome de Reye, una encefalopata aguda que cursa con degeneracin grasa delhgado y disfuncin mitocondrial. La elevada mortalidad con este sndrome (20-40%)contraindica el uso de AAS en dichos pacientes.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 11

    Interacciones:De carcter farmacocintico:

    Los salicilatos desplazan de su unin a protenas plasmticas a: AnticoagulantesOrales: derivados de la Cumarina o Indandiona, Hipoglicemiantes Orales, Metotrexato.

    Sustancias que alcalinizan la orina aumentan la excrecin de salicilatos.

    Las preparaciones tamponadas de AAS interfieren con la absorcin oral de: Quinolonas(Ciprofloxacino, Enoxacino, Lomefloxacino, Ofloxacino,) Tetraciclinas, Ketoconazol.

    De carcter farmacodinmico:

    Por su efecto inhibidor de la agregacin plaquetaria favorece la hemorragia enpacientes con anticoagulantes o frmacos que puedan producir hipoprotrombinemia:Cefamandol, Cefoperazona, cido Valproico.

    Aumento de la ototoxicidad potencial con frmacos ototxicos: vancomicina.

    Disminuyen el efecto uricosrico de frmacos usados en el tratamiento de la gota ehiperuricemia: Probenecid, Sulfinpirazona.

    Diflunisal

    Slo accin analgsica de mayor duracin: 8-12 horas.Menor incidencia de reacciones adversas.Efecto uricosrico a dosis bajas.

    ANILINICOS: PARACETAMOL O ACETOMINOFENO

    - Buen analgsico y antipirtico.- Carece de efecto antiinflamatorio.- No altera la agregacin plaquetaria.- No daa la mucosa gstrica.- Baja incidencia de reacciones adversas.

    Cmo se explican estas diferencias con la mayora de los AINES?

    Las COX de diversas localizaciones son sensibles de manera diferente al Paracetamol:Pueden inhibirla moderadamente: SNCNo modificarla: pulmn, plaquetas.Pueden estimular la sntesis de PG: mucosa gstrica.Esto podra explicar:Su accin antitrmica y analgsica.Su casi nula actividad antiinflamatoria.Su incapacidad de alterar la agregacin plaquetaria.Su inocuidad sobre la mucosa gstrica.

    Mecanismos analgsicos adicionales:- Inhibicin de la algesia espinal provocada por la activacin de receptores NMDA.- Interaccin con sistemas neuronales que liberan NO.- Facilitacin de la transmisin inhibidora serotoninrgica bulboespinal.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 12

    - Buena absorcin oral.- Administracin: comprimidos, gotas, jarabe, supositorios.- Dosis teraputica: 10-15 mg/kg (nios) y 250-1000 mg (adultos).- Los alimentos interfieren con su absorcin.- Baja unin a protenas plasmticas (20-50%).- Biotransformacin heptica.- Excrecin renal.

    Un 1- 5% es eliminado sin cambio por la orina mientras que el 95% restante esbiotransformado en el hgado. De este porcentaje, un 35% es conjugado con sulfato(predomina en el feto y vida temprana) y un 60% es conjugado con cido glucurnico,( predomina en la vida adulta: despus de los 10-12 aos). Una pequea fraccin 4-5%es metabolizado por el sistema enzimtico microsomal heptico a un metabolitoextremadamente reactivo: N-acetilbenzoquinoneimida, que en condiciones normaleses inactivado por reaccin con los grupos sulfhidrilos del Glutatin hepticoreducido y posteriormente, eliminado por la orina como conjugado con cistena ycido mercaptrico. Con dosis de Paracetamol muy elevadas, las vas metablicasprimarias se saturan y la velocidad de formacin de este metabolito excede a la sntesisde Glutatin heptico, reaccionando covalentemente con AA de enzimas y protenashepticas a las que inactiva, y provoca una necrosis heptica aguda. Este metabolitoreactivo puede ser neutralizado mediante la administracin oral o e.v. deN-acetilcistena, si es posible dentro de las primeras 8 horas post-ingestin, pero elplazo puede prolongarse hasta las 24 horas.

    PROPACETAMOL: Pro-frmaco hidrosoluble del Paracetamol que permiteadministrarlo en solucin salina endovenosa.

    FENAZOPIRIDINA:

    - Elevada eliminacin renal en forma activa.- Un 18% se transforma en Paracetamol.- Analgsico renal (til en el tratamiento sintomtico de cistitis, prostatitis, uretritis).- Tie orina de color rojo-anaranjado.

    PIRAZOLONICOS: METAMIZOL O DIPIRONA

    - Buen analgsico y antipirtico.- Carece de efecto antiinflamatorio.- Ligera accin relajante del msculo liso (til asociado a espasmolticos o

    anticolinrgicos).- No altera la agregacin plaquetaria (pero potencia el efecto anticoagulante

    cumarnico).- No daa la mucosa gstrica (menos lesivo para la mucosa gstrica).- Baja incidencia de reacciones adversas.

    - Administracin oral (comprimidos, gotas), rectal (supositorios), parenteral(I.M., E.V.)

    - Puede producir discrasias sanguneas.- Lesiones renales por uso crnico.- Altas dosis potencian frmacos depresores.

    Puede producir agranulocitosis, baja frecuencia pero mayor que otros AINES. Elriesgo es mayor en la mujer y aumenta con la edad. Puede producir adems,leucopenia, trombocitopenia y reacciones cutneas.Puede producir lesiones renales por uso crnico.Altas dosis potencian el efecto de frmacos depresores centrales.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 13

    La Propifenazona puede producir alergia pero menos efectos hematolgicos ydigestivos. Se usa de preferencia en nios especialmente por va rectal.Por sus propiedades analgsicas y antitrmicas se usa de preferencia en niosespecialmente por va rectal.

    FENILBUTAZONA: a pesar de poseer buena actividad analgsica, antipirtica,antiinflamatoria y uricosrica, su notable toxicidad la ha relegado prcticamente aldesuso.

    ANTRANILICOS: ACIDO MEFENAMICO, MECLOFENAMICO, FLUFENAMICO YFLOCTAFENINA.

    - No presentan ventajas sobre los dems grupos.- Reacciones adversas frecuentes: alteraciones G.I. (25%), reversible

    transaminasas hepticas (5%), somnolencia, cefaleas y mareo. Anemiahemoltica autoinmune: raro pero severo.

    - Convulsiones en sobredosis.- No se recomienda su uso en nios ni embarazadas.- No se ha establecido seguridad en nios < 14 aos.- No usar por ms de 7 das: uso en dolores de corta duracin.

    No presentan ventajas sobre los dems AINES.Efectos sobre la agregacin plaquetaria menos importante que con la mayora de losAINES.RAD ms frecuentes (25% de los pacientes): alteraciones gastrointestinales (diarrea),somnolencia, cefaleas y mareo.La sobredosis de cido Mefenmico puede producir convulsiones.No se ha establecido la seguridad de Antranlicos en nios menores de 14 aos.Uso en dolores de corta duracin. No se recomienda su uso por ms de 7 das.

    PROPOINICOS: NAPROXENO, IBUPROFENO, KETOPROFENO, OXAPROZINA(Walix).

    Analgsicos, antiinflamatorios, antipirticos y antiagregantes plaquetarios.

    Escasa incidencia de reacciones adversas.

    DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO:

    INDOLACETICO: INDOMETACINA.

    Posee las 4 acciones en forma marcada destacando su actividad antinflamatoria, perola incidencia elevada de efectos secundarios intolerables, a veces irreversibles ypotencialmente mortales, ha limitado su uso.

    PIRROLACETICO: SULINDACO, KETOROLACO, TOLMETIN.

    SULINDACO:

    Posee las 4 acciones pero su potencia es la mitad de Indometacina.

    KETOROLACO: posee las 4 acciones pero se emplea clnicamente como analgsico.

    TOLMETIN: posee las 4 acciones pero se emplea clnicamente como analgsico.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 14

    FENILACETICOS: DICLOFENACO, ACECLOFENACO.

    Caractersticas similares a los Propinicos.No se ha establecido su seguridad y eficacia en nios menores de 7 aos.

    Posee las 4 acciones pero interfiere menos en la agregacin plaquetaria que la mayorade los AINES.

    Es uricosrico.

    OXICAMS: PIROXICAM, TENOXICAM, MELOXICAM, LORNOXICAM.

    PIROXICAM

    Vida media largaCirculacin enterohepticaDosis una sola vez al da

    MELOXICAM

    Es un derivado de cidos enlicos que posee buena actividad analgsica, antipirtica yantiinflamatoria. Tenoxicam carece de actividad antipirtica.Absorcin oral lenta pero completa. Alta unin a protenas plasmticas con una vidamedia larga de 20 horas. Se administra en dosis de 7,5 mg una vez al da.Sufre metabolismo oxidativo heptico y se elimina por la orina y las heces.

    Sus efectos teraputicos se explican por:- Inhibicin preferencial de COX-2.- Inhibicin de la quimiotaxis.- Inhibicin de la liberacin de enzimas lisosmicas.- Inhibicin de la agregacin de neutrfilos.- Inhibicin de la capacidad generadora de aniones superxidos por neutrfilos.- Inhibicin de la proteogluconasa y colagenasa en el cartlago.Las RAD son menores que con Piroxicam y Tenoxicam: GI (17-19%),

    LORNOXICAM: vida media corta. Se administra 3 veces al da. No recomendado enmenores de 18 aos.

    OTROS

    Clonixinato de Lisina (comprimido, cpsula, ampolla, gel).

    INHIBIDORES PREFERENTES DE COX 2Meloxicam (comprimidos, supositorios, ampollas).NimesulidaNabumetona

    INHIBIDORES PREFERENTES DE COX 2- Administracin una vez al da.

    NIMESULIDA

    Es una sulfoanilida que posee buena actividad analgsica, antipirtica yantiinflamatoria.

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  • ANALGESIA/AINES.doc 15

    Se absorbe en forma rpida y extensa despus de su administracin oral. Tambin sepuede administrar por va rectal pero con menor biodisponibilidad que la va oral. Altaunin a protenas plasmticas (mayor que 95%). La vida media es de casi 3 horas. Seadministra 2 veces al da en dosis de 100-200mg. Metabolizacin heptica y excrecinrenal.

    Es un dbil inhibidor de la sntesis de prostaglandinas por lo que sus efectosteraputicos deben ser explicados por mecanismos adicionales:- Inhibicin de la sntesis del PAF (factor activante plaquetario)- Potente efecto anti-agregante de leucocitos.- Reduccin en la generacin de aniones superxidos por los leucocitos

    polimorfonucleares.- Inhibicin de la liberacin del TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alfa), lo que

    implica supresin de la hiperalgesia causada por bradicinina y citocinas.- Inhibicin de la liberacin de histamina por basfilos y mastocitos.- Inhibicin de la sntesis y actividad de las metaloproteasas de condrocitos

    articulares. Sufre intensa metabolizacin heptica eliminndose en su mayor parte por la orina(70%) y heces (20%).

    NABUMETONA

    Derivado de la naftil-alcanona, con eficacia analgsica, antipirtica y antiinflamatoria similar aotros AINES.Es un pro-frmaco de naturaleza no-acdica, que presenta buena absorcin oral, independientede la presencia de alimentos. Sufre un extenso y rpido efecto de primer paso en el hgadodando origen a su principal metabolito activo: 6-MNA (6-metoxi-2 naftilactico), inhibidorpreferencial de la COX-2.Alta unin a protenas plasmticas (99%), vida media prolongada (23 horas), lo que permite suadministracin 1 vez al da en dosis de 1 gramo.El metabolito activo es O-desmetilado y conjugado y se excreta va renal.Comparte con otros AINES la capacidad de inhibir progresivamente la migracin de leucocitospolimorfonucleares y clulas mononucleares hacia los tejidos inflamados.RAD: Alteraciones GI (10%): dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, nusea y diarrea, SNC(1-3%): cefaleas, tinitus, mareo, Piel (1-3%): prurito y erupciones.Estudios clnicos controlados y estudios epidemiolgicos lo sitan en el grupo de los AINESmenos gastrolesivos. Ello debido a:- Ausencia de efecto local directo debido a su naturaleza no-acdica.- Ausencia de efecto local indirecto debido a su ausencia de recirculacin entero-heptica.- Inhibicin preferencial de COX-2 por el metabolito activo.Nombre comercial: Relifex.

    INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX 2

    Celecoxib (?)Rofecoxib (?)Valdecoxib (?)Lumiracoxib

    Lumiracoxib

    - nico coxib sin radicales sulfonamida (Celecoxib, Valdecoxib) o sulfona(Rofecoxib, Etoricoxib).- Rpido y sostenido alivio del dolor con dosis nica diaria.- La mayor reduccin de riesgo gastrointestinal probada por un coxib: 79%.- Perfil cardiovascular comparable a los AINEs tradicionales.- Contraindicado en pacientes menores de 18 aos.

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    AINESAINES: inicialmente el efecto es dosis-dependiente, pero rpidamente se alcanza un estado estacionario, meseta o plateau.*MECANISMO GENERAL DE ACCIONOTROS MECANISMOS PERIFERICOS*MECANISMOS CENTRALES