AIJ

Parte 16 - Enfermedades Reumáticas de la Infancia

106 - Etiología y patogenia de la artritis idiopática juvenil

Puntos claveLa artritis idiopática juvenil (AIJ) es un grupo de enfermedades con diferentes fenotipos clínicos y los probables mecanismos patogénicos subyacentes diferentes.La heterogeneidad de la AIJ a niveles patológicos e inmunológicos es informativo en la conducción de la comprensión de estas enfermedades.Un número cada vez mayor de genes, fuera del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) locus, se han relacionado con AIJ, pero en conjunto estos representan aún relativamente poco de la heredabilidad de la AIJ.En la AIJ, no hay evidencia que apoye las anormalidades en el sistema inmunológico tanto innata y adaptativa. Éxito de los tratamientos pueden requerir orientación de vías de las citoquinas múltiples en un solo paciente.Vínculos sólidos con los loci MHC y la presencia de células T inflamatorias dentro de la membrana sinovial inflamada apoyan el papel de la inmunidad adaptativa en la patogénesis de la AIJ.La artritis sistémica tiene un perfil inmune distinto de otros tipos de AIJ. Los mediadores inflamatorios del sistema inmune innato, incluyendo la interleucina (IL)-1β, IL-6, y la proteína relacionada con mieloide jugar un papel importante en la patogénesis de la enfermedad.La artritis idiopática juvenil (AIJ) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades que conducen a una vía final común, que es un engrosamiento e inflamación del revestimiento de la articulación con la aparición característica en los niños. La infiltración de células inflamatorias interactuar con cada uno de los fibroblastos sinoviales y otros residente, la promoción de un proceso inflamatorio crónico en la membrana sinovial y se secreta líquido sinovial ( Figura 106-1 ). En este capítulo, se discuten los factores genéticos que predisponen a AIJ y las anormalidades subyacentes a la inflamación sinovial y sistémica. Además de la asociación que se establece entre los complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de loci y Jia, estudios más recientes han detectado vínculos a los genes que regulan la activación celular o la respuesta de citoquinas. [1] El hecho de que los genes relacionados con la inmunidad constituyen los alelos de riesgo principales en la AIJ apoya firmemente el concepto de la AIJ es una enfermedad de la inmunidad desordenada. Altamente activa las células T, monocitos y neutrófilos son atraídos a los mediadores de conjuntos y secretan que perpetúan la inflamación y también atenuar la regulación inmune. La importancia relativa de las citoquinas individuales varía entre subtipos de la enfermedad. Los resultados de los ensayos terapéuticos apoyan un papel para el factor de necrosis tumoral (TNF) en la patología de la poliartritis formas de AIJ y de interleucina (IL)-1β y IL 6-en AIJ sistémica (sJIA) ( Tabla 106-1 ). La década pasada ha visto un cambio en la calidad de los tratamientos en la AIJ. Para aprovechar este éxito, los investigadores deben ser capaces de interrogar a la gran cantidad de datos biológicos que está emergiendo en el campo de la JIA y traducir este conocimiento en nuevas terapias y un enfoque de tratamiento más personalizado a nuestros pacientes.El término artritis idiopática juvenil se refiere a un grupo de condiciones, que se define de acuerdo con la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR) la clasificación como condiciones iniciales antes del decimosexto cumpleaños que se caracterizan por la artritis de al menos una articulación que persiste durante 6 semanas o más, como una característica común. [2] Aunque esta clasificación ha demostrado ser muy valiosa para la investigación clínica y básica y permite a los subgrupos más precisos y la comparación de datos de diferentes estudios, no abarca todos los aspectos de la heterogeneidad de la artritis de la niñez (por ejemplo, el uso de los criterios de clasificación por estrictas reglas de exclusión puede llevar a hasta un 30% de los casos están designados como "no clasificados"). Además, ciertas características comunes pueda existir en varios subtipos (por ejemplo, los factores asociados con el riesgo de uveítis autoinmune de la AIJ incluyen la positividad de los anticuerpos antinucleares [ANA], la edad temprana de inicio, y el sexo femenino). Las niñas con jóvenes en edad de aparición de la artritis y la positividad de ANA representan un grupo de pacientes que

han sido propuestos para representar a un grupo relativamente homogéneo, sin embargo, actualmente se dividen en varios subtipos dentro de la clasificación ILAR. Del mismo modo, los genes y los procesos inmunológicos que influyen en la probabilidad de oligoartritis leve a extender a la artritis más grave pueden superponerse con factores implicados en etiopatológicos AIJ poliarticular. [3,4] Así, en el futuro un análisis completo molecular y genética de la heterogeneidad de la infancia La artritis puede permitir el desarrollo de un mecanismo de clasificación más orientada, lo que podría ayudar a informar sobre la evolución de la enfermedad probablemente, complicaciones, o la respuesta al tratamiento.Tanto los factores genéticos y ambientales, así como las manifestaciones de sus interacciones a través de los mecanismos inflamatorios e inmunológicos, están claramente implicados en la patogénesis de la AIJ. Los recientes avances en la comprensión de algunos subtipos clínicos, sobre todo AIJ sistémica, han llevado al reconocimiento de las características específicas y distintas y nuevas opciones de tratamiento. Sin embargo, también es cada vez más claro que algunas asociaciones genéticas subyacentes de riesgo y las anomalías inmunitarias pueden tener efectos a través de varios tipos de artritis de la niñez y de hecho a través de muchas formas de enfermedad autoinmune.

Figura 106-1 secciones de membrana sinovial de la rodilla de un niño con artritis idiopática juvenil oligoarticular mostrando intenso infiltrado inflamatorio y tejido hipertrófico muy vascularizado. A, teñidos para CD3 (proteína de la superficie de los linfocitos T) (magnificación × 100). B,Stained para la molécula de adhesión intracelular 1, que se expresa en el endotelio y una proporción de las células infiltrantes (aumento, x 200). C, teñidos para CD34, expresado sobre el endotelio vascular (y las células madre hematopoyéticas) (magnificación, x 100).

Tabla 106-1 - Resumen de las citocinas y mediadores inflamatorios implicados en la artritis idiopática juvenil

Cytokine / Mediador

Célula Patología

TNFLos monocitos, T, células B, PMN, mastocitos, fibroblastos

Activa monocitos y neutrófilos

Los daños del cartílago

↑ moléculas endoteliales de adhesión celular

Inhibe las células T reguladoras

IL-1βMonocitos, células B, fibroblastos

Activa los osteoclastos (lesión ósea)

Fibroblastos de citoquinas, quimioquinas liberación


IL-17 Células T (Th17), mastocitos Quimioquinas liberación (recluta PMN)

Cytokine / Mediador

Célula Patología

Daño del cartílago

Activa los osteoclastos

Sinergiza con el TNF y la IL-1β

IL-6Los monocitos, fibroblastos, células B

La activación de células B

Inhibe las células T reguladoras

Retraso del crecimiento

Respuesta de fase aguda y anemia

IFN-γCélulas T (CD4 + Th1, CD8 + , células NK)

Activa monocitos


Puede ayudar reclutamiento de células Th17

MRP 8/14 Los monocitos, los PMN

Activa monocitos

Promueve patológicos CD8 + células T

La secreción de IL-1β


IFN-γ, interferón-gamma; IL, interleucina; MRP, proteína relacionada con mieloide; NK, natural killer; PMN, neutrófilos polimorfonucleares; TNF, factor de necrosis tumoral.

Características histológicas de la artritis idiopática juvenil Sinovio inflamadoLa característica patológica de la artritis idiopática juvenil es la inflamación sinovial. La histología de este tejido sinovial engrosada que se muestra es altamente vascular y muestra

marcada hiperplasia de los sinoviocitos en la capa de revestimiento, así como un denso infiltrado de células inflamatorias, que comprenden células T, macrófagos, células dendríticas, y en algunos casos las células B y las células asesinas naturales (NK) [5,6] (véase la Figura 106-1 ). La capa sinovial hipertrofiada es altamente vascular, con el endotelio que expresan marcadores de activación tales como el antígeno leucocitario humano (HLA)-DR y molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1). La vascularidad se relaciona probablemente con el aumento de la producción de factores proangiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la osteopontina, y las quimioquinas angiogénicos, [7-9] , mientras que el reclutamiento de esta infiltrado inflamatorio es probablemente mediada por quimiocinas múltiples demostrado ser aumentado en la AIJ incluyendo CCL5, CXCL10, CCL20, IL-8 y MCP 1-entre otros. [10,11] Las enzimas proteolíticas metaloproteinasas de la matriz MMP-1 y MMP-3 se expresan abundantemente en la membrana sinovial, y sus niveles se correlacionan con el grado de infiltración, en particular por mieloide CD68 + células. [11] Las células T que se infiltran en la inflamación sinovial, como aquellos en el líquido sinovial en exceso, son altamente activa las células de memoria [12-14] de CD4 y CD8 poblaciones. [15 -17]

Genética de la artritis idiopática juvenilPuntos clave

Existe una fuerte evidencia de un componente genético en la etiología de la AIJ.Las asociaciones más fuertes genéticos de la AIJ son con genes del MHC.Específicos de MHC de clase I alelos están asociados con la artritis relacionada con entesitis-(EEI).Distintos alelos del MHC de clase II están relacionados con subtipos oligoartritis y poliartritis.Varios genes que alteran el umbral de activación de las células T, o se refieren a las citocinas y sus receptores, están vinculados con AIJ.

Hay una fuerte evidencia de un componente genético en la etiología de las enfermedades AIJ. Los estudios en gemelos han mostrado tasas de concordancia en gemelos monocigóticos de entre el 20% y el 40%. [18] Un estudio de 164 parejas de hermanos afectados (ASP) con AIJ mostraron una concordancia del 70% para el género, el 73% para la edad de aparición de la enfermedad, y el 66 % para el curso de la enfermedad. [19] Las estimaciones sugieren que el riesgo de recurrencia para los hermanos de un individuo afectado con AIJ son entre 15 y 30 veces la de la población general pediátrica, una cifra que es tan alto como para insulino-dependiente diabetes mellitus (DMID) o la esclerosis múltiple. [20] Además, los familiares de primer grado de niños con AIJ tienen una mayor tasa de enfermedad autoinmune que los controles. [21] A pesar de esta evidencia, las familias de varios hermanos afectados son todavía relativamente raras. Una advertencia en la comparación de los primeros estudios es que algunos se realizaron con el American College of Rheumatology criterios de clasificación (ACR) (en ese momento llamada artritis reumatoide juvenil ), por lo que pueden no ser directamente comparables con los estudios que han utilizado la clasificación ILAR actual de la AIJ . Sin embargo, ahora hay un cuerpo creciente de datos que han sido analizados usando los criterios ILAR, haciendo comparaciones factible.Las influencias genéticas sobre la susceptibilidad a la AIJ y fenotipo son poligénicas, de manera que la AIJ se considera como un rasgo genético complejo. [20] Aunque algunos estudios han analizado todas las formas de AIJ en conjunto, la heterogeneidad de la artritis de la niñez conduciría a la predicción del riesgo genético diferente asociaciones de diferentes fenotipos de la enfermedad, y esto se ha confirmado en recientes estudios con poder estadístico adecuado. Las características únicas de los diferentes subtipos de AIJ significa que quizá no resulte sorprendente que también hay asociaciones genéticas con subtipos específicos.Las asociaciones más fuertes genéticos con AIJ son de genes que se encuentran en el MHC o HLA;. Estos fueron los primeros en ser documentado como asociado con artritis de la niñez [22] La región MHC, localizado en el cromosoma 6 del genoma humano, incluye más 200

genes, muchos de los cuales son esenciales para las funciones del sistema inmune. Numerosas asociaciones entre los genes HLA y AIJ se han reportado, y éstos implican muchas poblaciones diferentes (revisado por Prahalad y Cristal [1] ). Las mejores asociaciones son caracterizadas con los genes de la clase I MHC llamada y loci de clase II, los genes que codifican para las proteínas heterodiméricas que presentan el antígeno péptido al receptor de antígeno específico de células T (TCR).

Clase I incluyen loci HLA-A, HLA-B y HLA-C, de los cuales el primer informe era de la asociación entre el HLA-B27 y la forma de AIJ conocida como la artritis relacionada con entesitis (ERA), que incluye a los niños cuya enfermedad tiene paralelos con espondilitis anquilosante en adultos (ver Capítulos 74 y 75 Capítulo 74 Capítulo 75 ). El alelo HLA-A2 HLA-A * 0201 se incrementa en varios tipos de AIJ, especialmente oligoartritis y niños con edad de inicio precoz. [23,24] Un estudio reciente también ha implicado a HLA-C * 0202 en asociación con AIJ oligoarticular persistente . [25]

Múltiples estudios han revelado asociaciones de clase II loci MHC (HLA-DR, HLA-DP, DQ y HLA-) con AIJ, de los cuales los más fuertes son DRB1 * 0801 y 11 con AIJ oligoarticular, así como DRB1 * 1301, en particular en ANA-positivas casos. [26] Debido a la herencia de los genes en la región MHC juntos en los llamados haplotipos debido al desequilibrio de ligamiento (LD), asociaciones observadas pueden de hecho ser debida a los genes dentro del haplotipo, distinta de la primera locus implicado. Varios haplotipos MHC todo el conferir un mayor riesgo para todos los tipos de AIJ como DRB1 * 08-DQA1 * 0401-DQB1 * 0402, que confiere una odds ratio de 6,1 y 10,3 por oligoarticular persistente y extendida JIA, respectivamente. Frecuencia de la DRB1 * 1301-DQA1 * 01-DQB1 * 06 haplotipo distingue persistente oligoarticular extendido de AIJ, mientras que DRB1 * 0801 y DRB1 * 1401 se asocia con AIJ poliarticular. [26] En conjunto, estos efectos pueden ser grandes: En un estudio la presencia de la combinación de la HLA-DRB1 * 0801, HLA-DRB1 * 1101 y * 0201 DPB1 alelos confiere un riesgo relativo de 236. [27] Algunas asociaciones reflejan de cerca los de la enfermedad adulto correspondiente, tal como la fuerte asociación de el alelo HLA-B27 con espondiloartropatía y el HLA-DRB1 * 0401 con factor reumatoide (FR)-positivo AIJ poliarticular. Aunque sJIA muestra menos fuertes asociaciones con alelos HLA, incluso en este subtipo, haplotipos específicos (como DRB1 * 11-DQA1 * 05-DQB1 * 03) se incrementan en comparación con los sujetos control. Un estudio reciente que utiliza muy bien el alelo-específica escribiendo en ocho loci HLA en una gran cohorte y el análisis de haplotipo ha confirmado que dentro de la clase II loci HLA-DR es la asociación de conducción, en lugar de HLA-DP. [25] Cabe destacar que algunos alelo HLA / JIA asociaciones subtipo mostrar efectos específicos de la edad, ya que confieren riesgo a lo largo de un rango de edad específico. [24] Otro estudio reciente confirmó ambos efectos por edad y género. [25] Así, por ejemplo, en poliarticular JIA el HLA-DRB1 * 0801 alelo tiene efecto en aquellos cuyo riesgo artritis comienza después de la edad de 6 años, mientras que en la AIJ poliarticular menor de aparición de los alelos de riesgo están más estrechamente relacionados con los de los pacientes con AIJ oligoarticular, HLAB1 * 1103/1104. [25] Además de estos alelos de riesgo, algunos alelos, en particular DRB1 * 0401, * 0701 y * 1501, se redujo consistentemente en frecuencia en los casos de AIJ comparación con los controles, lo que sugiere un efecto protector, para algunos o incluso todos los subtipos. Estas asociaciones entre los genes que codifican para proteínas cuya función central es la presentación de péptidos antigénicos a las células T implican una célula T impulsada por proceso en al menos parte de la etiopatogenia de la AIJ.

Además de los genes que codifican para las proteínas del MHC, un gran número de otros genes candidatos (ahora un total de más de 100) han sido el foco en diferentes estudios de AIJ. [28] citocinas inflamatorias han sido un objetivo importante para el desarrollo de fármacos en la AIJ más la última década, y del mismo modo sus polimorfismos de genes han sido un área clave de escrutinio. Genes estudiados han incluido genes de citoquinas y quimioquinas, tales como IL-1, IL-6, TNF, MIF, IL y 10-; sus receptores (incluyendo IL-1R, IL-2RA, y CCR5), y las principales moléculas de señalización, incluyendo las CTLA4 y PTPN22. Sin embargo, sólo unos pocos de estos loci se han validado de forma independiente: PTPN22, FOMIN, SLC11A6, WISP3, TNF,[1,29] . y en un reciente meta-análisis, CCR5 [30]

Asociación genética en el locus del TNF es complejo para estudiar dada la posición del gen de TNF en el MHC, pero algunos datos sugieren que varios haplotipos HLA-independientes de TNF se asoció significativamente con AIJ, aunque las consecuencias funcionales de estos alelos no están todavía claras. [31] La hipótesis que sugiere un vínculo entre la AIJ sistémica e IL-6 fue propuesto hace muchos años debido a varias características clínicas en AIJ sistémica se parecía al fenotipo de sobreexpresión de IL-6 (por ejemplo, fiebre, retraso del crecimiento, anemia). [32,33] A polimorfismo (-174G / C) en la región reguladora del gen IL-6 transcripción altera de IL-6 en respuesta a IL-1 y LPS; sJIA pacientes tienen una frecuencia significativamente menor de la genotipo CC protectora, [34] y la IL -6-174G alelo se ha confirmado como un gen de susceptibilidad para la AIJ sistémica. [35] factor inhibidor de macrófagos (MIF) de genes se asocia con AIJ. [36] Este polimorfismo (MIF -173 * C) da como resultado la producción de FIM mayor en el suero y membrana sinovial de los pacientes con AIJ y se ha sugerido que predice los resultados de las inyecciones intraarticulares de esteroides en AIJ sistémica. [37]

Los estudios aparentemente contradictorios sobre varios de estos loci de genes candidatos reflejan dos problemas que han obstaculizado el progreso: la heterogeneidad de la AIJ, lo que significa que la combinación de todas las AIJ en un estudio puede conducir a la pérdida de la detección de los efectos específicos de un subtipo, y se oponen a esto, la dificultad de alcanzar la potencia adecuada para los estudios genéticos, si la estratificación según el subtipo es el preferido. Recientemente, nuevas ideas han venido de la aplicación de nuevos conocimientos de otras enfermedades a la comprensión de la AIJ genética. Así, el gran éxito Wellcome Trust Consorcio caso control realizado en todo el genoma estudios de asociación en siete grandes enfermedades comunes como la artritis reumatoide (AR). [38] La extrapolación de nuevos loci implicados en la AR a la AIJ ha sido fructífera y ha sugerido que otros loci clave que muestran asociación con AIJ son IL-2/IL-21 e IL-2RA, la cadena α del receptor de IL-2, también conocida como CD25. [39,40] En un estudio reciente se centró en subtipos específicos de AIJ y la comparación con su contrapartes adultas enfermedades. Los loci genéticos de IL-23R y retículo endoplasmático (ER) aminopeptidasa-1 (ERAP1) han sido identificados como portadores asociaciones de riesgo con espondilitis anquilosante (AS) y la artritis psoriásica en los adultos. [41] La genotipificación de estos genes en una gran cohorte de la AIJ casos ha demostrado asociaciones de ambos con el subtipo de AIJ ERA pero ninguna asociación con AIJ como un todo, de nuevo haciendo hincapié subtipo específico de características genéticas y patogénesis probable. [42] ERAP1 es de particular interés debido a su papel funcional en el recorte de los péptidos dentro de la ER, para la presentación del péptido en, y plegado de, MHC de clase I moléculas, y dada la fuerte evidencia de MHC de clase I plegables anormalidades en pacientes con los alelos de riesgo HLA-B27 (HLA-B * 2705 y * 2702 entre otros [41 ] ), véase también la sección sobre la artritis relacionada con entesitis-(y Capítulo 74 ). ERAP1 también se cree que tienen un papel en el recorte de los receptores de citoquinas en la superficie celular. IL-23 es de gran interés funcional a causa del papel central de la IL-23 en las vías de Th17, así como la demostración de que las células Th17 puede jugar un papel tanto en adultos como AIJ y / artritis psoriásica.

Nuevos conocimientos sobre la patogenia de la artritis de la niñez son esperados con ansiedad desde los grandes esfuerzos internacionales para llevar a cabo todo el genoma estudios de asociación (Nierba) en la AIJ, de los cuales varios están en marcha, algunos. Dirigido subtipos específicos o preguntas de investigación específicas tales como la respuesta a la medicación

Sistema inmune adaptativoPuntos clave

Efectoras T secretoras de citoquinas proinflamatorias células se enriquecen en la membrana de la articulación y el líquido sinovial.

Células T con un fenotipo regulador han detectado dentro de las articulaciones de pacientes con AIJ y se enriquecen en pacientes oligoartritis persistentes.Una célula B gen firma expresión se ha detectado en la sangre periférica de pacientes con temprana edad de inicio de la AIJ.

Las células TLa fuerte asociación de muchos subtipos de AIJ con variantes genéticas en loci HLA, así como el papel central de las proteínas HLA en la presentación de antígenos peptídicos a las células T para el reconocimiento, que es fundamental para la función de células T, condujo a una intensa investigación de la función de T las células en la patología de la AIJ. Muy activa las células T de memoria representan una proporción significativa del infiltrado inflamatorio en la AIJ y expresa un conjunto de "oligoclonales" o restringido de receptores de células T (TCR). [14,16,17] clones específicos de células T pueden ser de larga duración y son detectables en diferentes articulaciones inflamadas. [17] Sin embargo, todavía no está claro si estos clones representan células T autorreactivas específicas para un "arthritogenic" epítopo, similares a los antígenos de células islotes en diabetes de tipo I. Aunque la activación inmune conduce a daño tisular en la AIJ, la función de reconocimiento de antígeno propio en este proceso no está claro. Sin embargo, la asociación de la AIJ con loci genéticos que influyen en el umbral de activación de las células T, tales como PTPN22, así como los indispensables para el reconocimiento del antígeno por las células T, apoya el concepto de AIJ como una enfermedad de desregulación de la inmunidad adaptativa.Los primeros trabajos examinar modelos animales de artritis llevado a la hipótesis de que las células de la T helper 1 (Th1) linaje, secretar interferón-γ (IFN-γ), son fundamentales para la patogénesis. Las células Th1 son reclutados a la articulación por altos niveles de quimiocinas CCL5, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1α, y IP-10 [43] y constituyen la mayoría de las células T en la articulación de la AIJ. [12] Sin embargo, en tanto modelos de ratón de la artritis y los primeros ensayos clínicos de adultos, el bloqueo de IFN-γ ha ofrecido poco beneficio clínico, lo que sugiere que otros jugadores pueden ser importantes a la patogenicidad. TNF, la citocina inflamatoria prototípica en la artritis, es secretada por las células T y macrófagos dentro de la articulación y es detectable en el tejido sinovial inflamado, [44] y en menor medida en el líquido sinovial. [45] El éxito del bloqueo del TNF en la poliartritis y subtipos oligoartritis extendida implica TNF en la AIJ patología. [46] Sin embargo, hasta un tercio de los pacientes no responden adecuadamente o recaída en terapia anti-TNF y una población recientemente descubierta de células T, "Th17" secretar IL-17 e IL-22- , puede dar cuenta de esta enfermedad recalcitrante. [47] IL-17 causas significativa ósea y el daño del cartílago en la articulación mediante la promoción de la afluencia de neutrófilos a través de la secreción de IL-8 y sinergia con la IL-1β y TNF para conducir la secreción de metaloproteinasas y activación de los osteoclastos. [48] Las células Th17 se enriquecen en las articulaciones de pacientes con AIJ y los números Th17 se correlacionan con la severidad de la enfermedad en curso oligoartritis. [11] La evidencia reciente sugiere que una proporción significativa de las células inflamatorias T en la articulación, tienen un linaje Th17, aumentar la esperanza de que el bloqueo Th17 será un tratamiento eficaz en algunos subtipos de AIJ. [49]

Además de los procesos proinflamatorios, existe una fuerte evidencia para la regulación inmune en curso AIJ. Los niños con AIJ oligoarticular persistente tienen números altos de un subconjunto de células T reguladora (Treg) dentro de la articulación que expresan CD25 y Foxp3, y el número de células T reguladoras es significativamente mayor en los niños con AIJ oligoarticular persistente que aquellos con la oligoarticular extendido más grave enfermedad. [50,51] Además, las células T específicas para el antígeno conservadas auto-proteínas de choque térmico (HSPs) desempeñan un papel regulador similar. [52] Aunque sinovial Treg suprimen las funciones efectoras de células T in vitro, citoquinas inflamatorias tales como IL -6 y TNF, presente en la articulación artrítica, [10,53] puede atenuar la función de Treg en vivo. Las estrategias de tratamiento que se expanden números Treg y aumentar la función están actualmente bajo investigación. [54-56]

Las células presentadoras de antígeno

Las células dendríticas son especializadas presentadoras de antígeno células (APC) que activan las células T, así como promover la diferenciación de las funciones efectoras de células T. Comparativamente poco se sabe acerca de su papel en la AIJ. En la articulación inflamada, las células dendríticas mieloides (mDCs) están localizados en la capa de revestimiento sinovial, mientras que el interferón-α-secretora de las células dendríticas plasmacitoides (PDC) están en T y B rico en células agregados. [45] Los dos subconjuntos se encuentran en alto números dentro del líquido sinovial en comparación con la sangre periférica. MDCs sinoviales expresan altos niveles de moléculas coestimuladoras incluyendo CD80, CD86, y RANK, [57,58] que aumenten la activación de células T y conducir a la secreción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas. Un receptor de activación expresado en células mieloides (TREM-1) puede jugar un papel en la activación de mDCs en respuesta a la hipoxia local. [59] En contraste con mDCs, algunos estudios sugieren que la PDC sinoviales puede proporcionar una función reguladora. PDC dentro de la articulación también lo expresan marcadores de activación [60] , pero los niveles de secretar altos de granzima B, lo que limita la proliferación de células T. [61]

Las células BHa habido un interés renovado en la función de las células B efector en la artritis adulto siguiendo la eficacia del agente anti-CD20, rituximab, en la AR. En JIA, el papel exacto de las células B como reproductores efectoras o reguladoras todavía no está claro.B derivadas de células autoanticuerpos, anticuerpos antinucleares (ANA), RF, y anticitrullinated anticuerpos de proteínas (ACPAs) son comunes en algunos subtipos de AIJ, pero ninguno se considera que son directamente patógeno (ver Capítulo 107 ).Curiosamente, los pacientes que son ANA positivos son más propensos a tener T-B agregados de células en su membrana sinovial, lo que sugiere una relación entre la neogénesis linfoide y la producción de autoanticuerpos. [62] Aunque los agregados linfoides se ven en la AIJ sinovial, maduros centros germinales son raros cuando en comparación con AR. [63] Total B el número de células no varían entre los pacientes con AIJ y controles sanos, pero los pacientes oligoartritis tienen un mayor número de células de transición de tipo B en el exudado líquido sinovial (CD38high, CD24high) en sangre periférica que en los controles. [63 ] Los pacientes con un inicio temprano de la enfermedad también tienen expresión de genes de células B y relacionadas con la inmunoglobulina en la sangre periférica. [64] La firma de células B, así como la positividad de ANA frecuente en pacientes oligoartritis, ha llevado a algunos autores a sugerir una mayor papel para las células B en la patogénesis de este subtipo. [64]

Sistema Inmune InnataPuntos clave

Los defectos en el sistema inmune innato han sido más estrechamente asociado con AIJ sistémica.Los neutrófilos y monocitos secretan la proteína relacionada con mieloide 8/14, IL-6, IL-1β, y TNF, que conducir la inflamación sistémica.

Muchas citoquinas detectables en la articulación inflamada son los productos del sistema inmune innato. La selección con éxito de estas citoquinas con agentes biológicos (por ejemplo, IL-1β y IL-6) implica fuertemente el sistema inmune innato en la patología de la JIA, en particular el subtipo sJIA.

Los macrófagos / monocitosLos monocitos y sus homólogos de tejidos, macrófagos, son fundamentales las células efectoras del sistema inmune innato y se han relacionado con la patogénesis de la artritis autoinmune por varias décadas. [65] En AIJ, el análisis de la expresión génica ha detectado un gen activado macrófagos firma expresión en las células en el líquido sinovial de pacientes oligoartritis primeros en riesgo de extensión [66] y una firma de monocitos en la sangre periférica de pacientes con una edad de inicio oligoartritis, [64] , así como pacientes positivos para RF poliartritis. [67] Los monocitos típicamente constituyen proporciones equivalentes de líquido sinovial y células mononucleares de sangre periférica (≈ 10%), pero tienen un fenotipo

altamente activada, los niveles elevados de secreción de IL-6, IL-1β, TNF y, dentro de la articulación. [66,68] monocitos sinoviales también secretan el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y osteopontina (OPN), que contribuyen a la vascularización de pannus inflamadas, [69] y la quimiocina CCL20, que impulsa el reclutamiento de células Th17 a la articulación. [11,70]

Los neutrófilosLos neutrófilos pueden compensar la fracción principal de la sinovial infiltrarse pero han mantenido un interés de investigación poco frecuente en la AIJ. sJIA pacientes tienen altos niveles de la proteína heterodimérica mieloide relacionada (MRP) 8.14 secretada por monocitos activados y neutrófilos. [71] Roth y colaboradores [72] han demostrado que la MRP 8/14, aunque secretada por las células del sistema inmune innato, induce autorreactivos CD8 + células T, que ilustra cómo la diafonía entre el sistema inmune innato y adaptativo puede llevar a la inflamación crónica.El examen de los neutrófilos de la AIJ ha encontrado más de 700 genes que son expresados diferencialmente en sangre de los pacientes en comparación con los controles. [73] Los genes ligados a la IL-8 e IFN-γ, se destacaron entre estas diferencias, pero no regresó a los niveles basales después clínica remisión. Más bien, la quiescencia la enfermedad se asoció con un aumento en los genes reguladores, tales como factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y el ácido retinoico, lo que sugiere que la remisión refleja un estado de equilibrio de la inflamación y la regulación inmunológica verdadera en lugar de la reposición.

Las células estromalesCélulas residentes en el tejido estromal son objetivos importantes tanto del sistema inmune innato y adaptativo y puede desempeñar un papel importante en la definición de la localización anatómica de la inflamación después de la desregulación inmune sistémica. Fibroblastos sinoviales de pacientes con AIJ metaloproteinasas secretan y quimiocinas en respuesta a citoquinas proinflamatorias secretadas localmente [74] y puede ser una importante diana terapéutica del futuro. [75]

Enfermedad subtipo específico PATOGENIAPuntos clave

La secreción excesiva de IL-1β y IL-6 contribuye a muchas de las características clínicas observadas en los pacientes con sJIA.El equilibrio entre las poblaciones de células inflamatorias y T reguladoras puede determinar la gravedad del curso clínico en formas de AIJ oligoarticular.RF-negativos acciones poliartritis características inmunopatológicas con subtipo oligoartritis RF, mientras que los pacientes positivos poliartritis estén más en consonancia con la AR.En ERA, HLA-B27 proteína es propenso a la generación de un mal plegamiento de respuesta de desdoblamiento de la proteína dentro de las células, lo que conduce a la inflamación y la artritis.La psoriasis y la artritis psoriásica ha estado estrechamente vinculada a las células T secretoras patógeno IL-22 e IL-17.

Artritis idiopática juvenil sistémicaUn papel fundamental de la IL-1β, IL-6, e IL 18-, las citoquinas del sistema inmune innato, así como la ausencia de autoanticuerpos o una fuerte asociación con MHC, se han llevado a muchos a proponer sJIA como una enfermedad autoinflamatoria. Esta hipótesis está apoyada

por la creación de reflejo de cierre de estas citoquinas con la fiebre característica de sJIA, [76] los altos niveles de IL-6 e IL-18 en el suero de pacientes activos sJIA, [43,77] y enriquecimiento de monocitos en sJIA sangre, [78] que secretan altos niveles de IL-1β después de la activación. Los primeros estudios informó una proporción significativamente mayor de IL-1 antagonista del receptor (IL-1ra) a la IL-1 en estos pacientes sJIA, [76,79] , aunque esto puede ser difícil de interpretar debido a la IL-1α e IL-1β-son muy lábil en el suero. La evidencia preliminar de un tratamiento exitoso con una forma soluble de IL-1, anakinra, al menos para algunos pacientes con sJIA apoyan el papel de la IL-1. [80,81] Curiosamente, IL-1β secreción en sJIA puede ser mediada por MRP 8/14 porque una vez que esta proteína se elimina de AIJ suero, el potencial de inducir IL-1β es casi completamente atenuada. [82] Este estudio confirmó que los niveles de suero de MRP 8/14 son altas en sJIA activo y que esta medida es sensible y específica en sJIA distingue de otros diagnósticos importantes como la infección o malignidad hematopoyética.IL-18, una citocina proinflamatoria derivada de macrófagos con una vía de transducción de señal similar a la IL-1β, también está extremadamente elevada en la AIJ con los niveles séricos se correlacionan con la actividad de la enfermedad. [83] IL-18 de alta niveles puede dar cuenta de la defectuosa citotóxica NK función se encuentra en AIJ sistémica. Los estudios de seguimiento de anakinra han puesto en duda la primacía de la IL-1β en AIJ sistémica debido a que más del 50% de los pacientes son o no respondedores o recaídas en el tratamiento. Incluso en los respondedores, es probable que otros mediadores inflamatorios están involucrados porque la respuesta al tratamiento con anakinra no correlacionan bien con pretratamiento IL-1β o la secreción de IL-18 [84] o los cambios en la expresión génica de la vía de IL-1β. [85]

IL-6 es otro jugador clave en la patogénesis de sJIA, secretada por una variedad de células, incluyendo los monocitos. IL-6 niveles son elevados en el suero y líquido sinovial de los pacientes sJIA, y los niveles se correlacionan con la actividad de la enfermedad. [33] Spikes y caídas en la fiebre son secundarios al ritmo circadiano de la IL-6, [76] y las características clínicas incluyendo muchos falta de crecimiento y la osteoporosis puede ser explicado por los niveles elevados de IL-6. [86] Los datos del ensayo muestran una eficacia de la IL-6 bloqueo con el anticuerpo monoclonal de IL-6 soluble del receptor, tocilizumab. A juicio de tocilizumab demostrado resultados impresionantes con un 86% de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR50 [87] (véase el capítulo 107 ). IL-6 expresión está regulada positivamente por IL-1β, por lo que el éxito de la IL-6 bloqueo puede representar su papel como el camino final común para la inflamación, tanto la IL-1 dependiente e independiente.Perfiles de expresión génica de pacientes sJIA ha confirmado vías que implican IL-6 y IL 1-y que puede distinguir activa de los pacientes inactivos. [88] Además de estas funciones para monocitos en sJIA, defectos de la función de células NK, en particular la función de la perforina , son bien conocidos. [89] El defecto en función de la perforina en activo AIJ sistémica se ha visto a invertir en el éxito del tratamiento con trasplante autólogo de células madre. [90]

Síndrome de activación macrofágicaMAS es una complicación potencialmente mortal de sJIA (así como a veces complicar otras condiciones reumáticas como JSLE) que resulta de la activación inmunitaria de células T patógenas y macrófagos hemophagocytotic. [91] Estos macrófagos expresan CD163, un receptor scavenger, que reconoce haptoglobina -hemoglobina (HP-Hb) complejos. Aumento de la captación de estos complejos dentro del macrófago conduce a la producción de ferritina, explicando la hiperferritinemia asociada con el MAS. Las formas solubles de CD25, la cadena α del receptor de IL-2 expresada en las células T, y CD163 son biomarcadores útiles para MAS en AIJ. [92]

Acciones MAS muchas similitudes con un grupo de trastornos hereditarios llamada histiocitosis hemofagocítico linfocítica (HLH). Los defectos en el gen de la perforina y genes relacionados implicados su ruta secretora citosólica (MUNC13-4, RAB27A, y SH2D1A) han sido identificados como las causas de la LHH. Cuando se examina en la AIJ, los polimorfismos en MUNC13-4 y perforina se han asociado con el MAS en algunos estudios [93,94] , pero no en otros. [95] ¿Qué defectos en la función citotóxica provocar MAS todavía no está claro, pero se ha propuesto que los holgura apropiada de antígenos microbianos o macrófagos activados se impide, lo que conduce a la estimulación inmune crónica.

Una reciente expresión génica estudio de perfiles de activo sJIA mostró que los pacientes con sJIA activo, y en particular aquellos con MAS, tienen una firma en PBMC que es similar a los pacientes con HLH familiar y característico de la eritropoyesis inmaduros. [96]

OligoartritisHay evidencia creciente de que el equilibrio entre la inflamación y la regulación juega un papel en la conducción del fenotipo clínico de los pacientes oligoartritis. [97] El dominio de Treg dentro de las articulaciones de pacientes con oligoartritis persistente puede explicar el pronóstico relativamente benigno de este subgrupo, en contraste al subgrupo extendida que tiene una baja relación de Treg a las células Th17. Los que permanecen en el grupo de pronóstico leve tienen un mayor número de células T reguladoras en la articulación, ambos como se definen por CD25 o expresión de Foxp3, [11,50] así como de CD30 + células T reguladoras, que son específicos para el humano auto- antígeno Hsp60, [98] y estos CD30 + células reguladoras han sido recientemente demostrado que residen dentro de la Foxp3 + población. [52]

Aunque oligoartritis pacientes con AIJ todos los presentes con pocas articulaciones involucradas y al parecer la enfermedad leve, la evidencia sugiere que las diferencias subyacentes entre los grupos que se mantienen suaves y los que van a ampliar aún están presentes temprano en la enfermedad. Así, las diferencias genéticas entre los fenotipos oligoarticular persistente y prolongada incluyen la variación en la clase I del MHC asociaciones alélicas [26] y la IL-10. [99] Un estudio reciente utilizando la expresión génica, celulares y perfiles de citoquinas mostraron que los niños destinados a ir a ampliar había una mayor medida de IFN-γ-impulsada y activado firma de los macrófagos en las células sinoviales, así como las diferencias en los niveles de las quimiocinas (RANTES CCL5), desde el inicio de la enfermedad, incluso antes de la extensión ocurre. [66] Del mismo modo, los perfiles proteómicos han sido demostrado ser distinto, a principios de la enfermedad, en los que van a la enfermedad extendida. [100] Estos datos han llevado a la concepción de un grupo separado de pacientes con oligoartritis que están destinados a progresar a una enfermedad más grave, la llamada extendido-a-ser de grupo. [66] Existe una fuerte evidencia para vincular las células Th17 con uveítis autoinmune, etc fármacos dirigidos IL-17, actualmente en juicio en la AR, puede mejorar tanto las articulaciones y enfermedades de los ojos en oligoarticular extendido AIJ.

Factor reumatoide positivo-PoliartritisLa presencia de RF y un curso grave enfermedad erosiva sugiere que los niños en este subgrupo representa una presentación a principios de la edad adulta RA. En efecto, este subtipo de acciones AIJ asociaciones genéticas con artritis reumatoide del adulto, incluyendo el locus HLA DRB1, en particular, la asociación con el alelo DRB1 * 0401 en este locus. [101] Sin embargo, pocos estudios han comparado directamente la inmunología entre adulto y inicio en la infancia de la enfermedad. Los estudios de ACPA positividad en los niños con AIJ han mostrado asociación con RF-positivo enfermedad poliarticular, [102] y no hay evidencia que apoye un papel patogénico de los autoanticuerpos asociados RF y contra péptidos citrulinados por fijación de complemento en el endotelio sinovial. [103] En animales, la transferencia de ACPAs no conduce a la artritis, pero facilita la lesión de los tejidos cuando hay un fondo de bajo grado de inflamación de las articulaciones. [72] Los niños con poliartritis RF-positivo puede compartir características histológicas con pacientes adultos con AR, con folículos linfoides y centros germinales que puede ser más abundante que en RF-negativos pacientes. [62104]

Factor reumatoide negativo PoliartritisRF-negativos poliartritis representa un grupo más heterogéneo de RF-positivo poliartritis, con varios estudios que sugieren subgrupos clínicamente diferentes (ver capítulo 107 ). El análisis de datos de expresión génica de pacientes con poliartritis mostró tres firmas separadas. [67] La primera se asocia con los monocitos relacionados con los genes y tiene la mayor proporción de RF-positivas pacientes. La firma tercera encontrado en RF-negativos pacientes se asoció con una reducción de CD8 + células T y el aumento de DC plasmacitoides. Curiosamente, los pacientes no tienen superposición entre firmas 1 y 3, lo que sugiere distintos inmunopatología. Cabe señalar que una proporción significativa de los pacientes (24 de un total de 61) que eran más jóvenes y tenían una mayor tasa de positividad de ANA no cayó en una categoría claramente diferenciada. Un estudio de la expresión génica sugiere además que

estos pacientes pueden solaparse con los pacientes oligoartritis ANA-positivas y que la edad de aparición de la enfermedad es un factor distintivo más importante que el número de articulaciones implicadas. [64] Estos datos son consistentes con los resultados de los niveles de citoquinas en plasma y el líquido sinovial de oligoartritis y poliartritis. [105] Ambos subtipos se agrupan y se distinguían de los pacientes AIJ sistémica y la artritis reumatoide. Como se ha discutido, hay vías inmunológicas similares en RF-negativos poliartritis y pacientes oligoartritis, y la expresión general de la enfermedad puede depender del equilibrio entre la regulación inmune y la inflamación.

La artritis relacionada con entesitisEl alelo HLA-B27, reconocido hace muchos años por su asociación con la artritis autoinmune, parece desempeñar un papel particular en la patogénesis a través de sus propiedades moleculares. La presencia de un residuo de cisteína en la posición 67 de la molécula HLA-B27 α1 cadena pesada hélice hace posible un enlace disulfuro que promueve la formación de homodímeros de la cadena B27. [106] Estas homodímeros, que puede formar en ausencia de péptido antigénico y puede inducir estrés ER, [107] han demostrado ser proinflamatorias y ser ligandos para receptores de células NK KIR3DL1 como KIR3DL2 y [108] (véase también el Capítulo 74 ).

Las células que expresan HLA-B27, que es propenso a este plegamiento anormal de la molécula de HLA, y que en el contexto de antígenos microbianos conduce la expresión elevada de IL-23, puede contribuir a la promoción de los factores de las células Th17. [109] Esta hipótesis también puede explicar la asociación entre la efectividad y la enfermedad inflamatoria del intestino, porque las células Th17 también conducir patología en esta última condición y las células patógenas fácilmente recirculación del intestino a la articulación. Los pacientes con ERA puede ser particularmente propensos a la inducción de la enfermedad por patógenos bacterianos, porque las células de los pacientes tienen una alta expresión de moléculas de reconocimiento de patógenos TLR2 y TLR4 en comparación con controles sanos. [110] Junto con misfolding putativo en el ER por HLA-B27, este alelo puede alterar los péptidos antigénicos disponibles para el reconocimiento de células T. [111] Es interesante que ERAP1, que se asocia fuertemente con la espondilitis anquilosante adulto (AS), también se asocia con la aparición pediátrica-ERA. [42] Esta proteína se cree que afecta el repertorio de péptidos disponibles para unirse MHC de clase I, mediante la escisión del N-terminal de aminoácidos a partir de precursores de péptidos en el RE. [112]

Artritis PsoriásicaLa etiología de la psoriasis comparte características con artritis entesitis relacionada con la artritis, que tiene una asociación genética con el MHC de clase I loci, una expansión clonal de las células T CD8 en las articulaciones inflamadas, [113] y un papel putativo de células Th17. Ciertamente, en la psoriasis y la artritis psoriásica adulto hay una fuerte evidencia de que las citoquinas IL-22 Th17 y IL 17-contribuir al proceso de la enfermedad. [114.115] El receptor de la IL-23, una citoquina clave que induce a las células Th17, está vinculada a la juvenil forma de la enfermedad y el bloqueo de la IL-23 parece prometedor en las pruebas de la piel y enfermedades de las articulaciones en pacientes adultos. [116] El sistema inmune innato también pueden desempeñar un papel, porque un estudio reciente encontró asociaciones genéticas con genes autoinflamatorias juveniles en pacientes con artritis psoriásica. [117]

La traducción del Patogénesis ENTENDIMIENTO a la Práctica ClínicaLa heterogeneidad de la artritis de la niñez es compleja, pero está siendo gradualmente caracterizado y aprovechar, a través de la aplicación de nuevos métodos, incluyendo perfiles de expresión génica, la proteómica, la genética y de alto rendimiento. Progresos importantes en la comprensión de los procesos inmunológicos involucrados ha ocurrido. En este capítulo, los procesos celulares en juego en la AIJ se han considerado. El sistema inmunológico actúa en concierto para crear redes muy complejas. El reto es entender la jerarquía funcional de estas redes y descubrir los puntos de control que serán susceptibles de convertirse en dianas terapéuticas en el futuro.

Además de los tratamientos nuevos, mejores biomarcadores se requieren para el uso en la clínica. Por ejemplo, en el caso del MAS, como el conocimiento de la patogenia de mejora, más biomarcadores estará disponible para predecir los resultados adversos.[118] La tarea de los próximos años será el de integrar el vasto conjunto de datos que se generan a través de estos nuevos enfoques con el fin de permitir el desarrollo de definiciones más precisas de clasificación y, quizás más importante, las herramientas de predicción y algoritmos con el cual manejar opciones de tratamiento para los pacientes y para permitir la estratificación exacta para aquellos que deben recibir nuevos agentes biológicos (por ejemplo, TNF o IL-6 bloqueo) al principio de su enfermedad, para lograr la remisión temprana.

107 - Tratamiento de la artritis idiopática juvenil

Puntos claveLa artritis idiopática juvenil (AIJ) es el término general para la familia de la infancia artritis de causa desconocida.AIJ afecta al menos a 1 de cada 1000 niños.Antes del uso amplio de las terapias biológicas y metotrexato, el 50% de los niños con AIJ que alcanzan la edad adulta con discapacidades significativas.Los objetivos del tratamiento en la AIJ son la supresión completa de la inflamación con medicamentos y remisión cuando sea posible.AIJ oligoarticular, que se caracteriza por la edad temprana de inicio, predominio del sexo femenino, la positividad de anticuerpos antinucleares y frecuente uveítis anterior subaguda, sólo se produce en la infancia.AIJ sistémica es distinto de otros subgrupos de AIJ en su distribución igual sexo, la falta de autoanticuerpos humanos y asociaciones de antígeno de leucocitos, y el aumento de la capacidad de respuesta a la interleucina (IL) -1 e IL-6 en comparación con la inhibición de la inhibición de factor de necrosis tumoral.La artritis relacionada con entesitis se produce normalmente en niños mayores de 6 años de edad, pero sacroileítis pueden no desarrollarse hasta la adolescencia.Artritis en un niño puede resultar en crecimiento excesivo (en la rodilla causando discrepancia de longitud) y la maleza (en la articulación temporomandibular causando micrognatia) de las articulaciones.Debido a que las erosiones óseas en las radiografías convencionales son hallazgos radiográficos tarde en los niños en crecimiento, daño articular precoz puede requerir diferentes modalidades de imagen.Progresos considerables en la comprensión de la genética y la patogénesis de la AIJ ha revelado subtipo específico de las asociaciones, así como algunos mecanismos comunes de la enfermedad que se traducirán a terapias más eficaces y específicas.

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática más frecuente en la infancia, pero las estimaciones actuales de la prevalencia y la incidencia varían notablemente en las distintas regiones geográficas, que van desde 7 a 400 por cada 100.000 niños, lo que refleja las variaciones en la notificación de enfermedades, clasificación y étnicos y ambientales diferencias en la expresión de la enfermedad. [1] Estimaciones razonables de trabajo es de 150 por cada 100.000 niños, lo que hace JIA una de las enfermedades crónicas más comunes en la infancia. Existen diferencias significativas en las manifestaciones de la enfermedad en los niños en comparación con los adultos, con algunos tipos que sólo se presenta en los niños. Este capítulo trata sobre el conocimiento actual de las principales características clínicas de las diferentes formas de AIJ, diagnósticos diferenciales, métodos de tratamiento, el pronóstico y los resultados. El rápido crecimiento en la comprensión de la base biológica para la JIA y el continuo desarrollo de terapias específicas para las enfermedades reumáticas es probable que conduzcan a mejoras en estas recomendaciones. Los datos relativos a largo plazo curso de la enfermedad y los resultados en los niños con AIJ en esta era moderna de tratamiento siguen

siendo limitados, y hay cohortes internacionales inception prospectivos de niños con artritis diseñados para abordar estas brechas en el conocimiento. [2,3]

Criterios para la clasificación de la artritis idiopática juvenil

Diagnóstico DiferencialEn los grupos anteriores, habían utilizado diferentes tipos de nomenclatura para clasificar a los niños con artritis persistente como "artritis reumatoide juvenil" (American College of Rheumatology [ACR]) y "artritis crónica juvenil" (European League Against Rheumatism), que creó problemas en la comparación de los estudios de investigación y los resultados. El objetivo de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR) es identificar los subtipos de AIJ con fines de investigación que sean homogéneos y mutuamente excluyentes. JIA clasificación se basa actualmente en predominantes características clínicas y de laboratorio, así como el número de articulaciones implicadas en la aparición de enfermedades. [4] Hay un proceso de continua renovación, con la segunda revisión se produce en Edmonton en 2001, que se presenta en la Tabla 107-1 . Sin embargo, los sistemas de clasificación están en constante evolución, y la categorización puede evolucionar a subgrupos más biológica y genéticamente similares, especialmente con los recientes avances en la etiología y patogenia. Por ejemplo, la edad de inicio puede ser un parámetro más biológicamente relevante distinguir entre los subtipos de AIJ que la clasificación basada en el número de articulaciones afectadas. Gen PBMC análisis de la expresión revela las diferencias biológicas entre los pacientes con inicio precoz (<6 años) y tardía (> 6 años) AIJ, que es independiente de oligoartritis o poliartritis subtipo. [5] Ravelli y colegas [6] apoyo clínico de este enfoque, que muestra que los anticuerpos antinucleares (ANA) positivos para pacientes con factor reumatoide y oligoartritis (RF)-negativo poliartritis fueron similares en cuanto a edad temprana de inicio, la predilección femenina, aumento de la frecuencia de la artritis asimétrica, y el aumento de la frecuencia de uveítis.

Tabla 107-1 - Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatología Criterios de Clasificación para la artritis idiopática juvenil (AIJ) [4]

Definición general de la AIJ: artritis de etiología desconocida, que comienza antes de los dieciséis años y persiste durante al menos 6 semanas, otras condiciones conocidas están excluidos

Subcategoría Definición ExclusionesOligoartritis

1 Persistente oligoartritis: ≤ 4 articulaciones que afecta a todo el curso de la enfermedad

2 Oligoartritis extendida: afecta a un total de> 4 articulaciones después de los primeros 6 meses de

La artritis afecta las articulaciones 1-4 durante los primeros 6 meses de enfermedad

un La psoriasis o con antecedentes de psoriasis en el paciente o familiar de primer grado

b La artritis en un principio masculino HLA-B27 positivo después del sexto cumpleaños

Subcategoría Definición Exclusiones

enfermedad

c Espondilitis anquilosante, ERA, sacroileítis con enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva, la uveítis anterior aguda, o antecedentes de uno de estos trastornos en un familiar de primer grado

d La presencia de IgM RF en al menos 2 ocasiones por lo menos 3 meses aparte

e La presencia de AIJ sistémica en el paciente

RF-Negativo Poliartritis

1 La artritis afecta a ≥ 5 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad y

2 Prueba de RF es negativo

a, b, c, d, e

RF-positivo Poliartritis

1 La artritis afecta a ≥ 5 articulaciones durante los primeros 6 meses de enfermedad, y

2 ≥ 2 positivos en las pruebas de RF (como se define habitualmente en un laboratorio acreditado), al

a, b, c, e

Subcategoría Definición Exclusionesmenos 3 meses en pedazos durante los primeros 6 meses de enfermedad

Artritis Psoriásica

1Artritis y psoriasis, o

2 Artritis y al menos 2 de los siguientes:

1Dactilitis

2 Nail picaduras (un mínimo de 2 hoyos en uno o más uñas en cualquier momento) o onicolisis

3 La psoriasis en un familiar de primer grado

b, c, d, e

La artritis relacionada con entesitis

1Artritis y entesitis, o

2 Artritis o entesitis, con al menos 2 de los siguientes:

un La presencia de una historia o de la ternura articulación sacroilíaca y / o dolor lumbosacro inflamatoria

b La presencia de HLA-B27

c El inicio de la artritis en un macho> 6 años de edad

d Aguda (sintomático) uveítis anterior

a, d, e

Subcategoría Definición Exclusionese Historia de la

espondilitis anquilosante, la ERA, sacroileítis con enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva, o uveítis anterior aguda en un familiar de primer grado

AIJ sistémica

La artritis en una o más articulaciones, con o precedida por fiebre de una duración mínima de 2 semanas de que se documenta a ser diaria y cotidiana (fiebre que sube a ≥ 39 ° C una vez al día y regresa a ≤ 37 ° C entre los picos de fiebre ) durante al menos 3 días, y acompañado por 1 o más de los siguientes:

1 Evanescente (no fijadas) rash eritematoso

2 Linfático generalizado ampliación nodo

3 La hepatomegalia y / o esplenomegalia

4Serositis

a, b, c, d

La artritis no diferenciada

Artritis que cumple con los criterios de ninguna categoría o en ≥ 2 de las categorías anteriores

ERA, entesitis relacionada con la artritis, RF, factor reumatoide.

El reconocimiento de patrones es quizás la habilidad más importante que necesitan los médicos en la evaluación diagnóstica de los pacientes. Los patrones habituales en niños con enfermedades reumáticas a menudo se superponen con neoplasias, infecciones y traumatismos (especialmente no accidental). Por lo tanto es crucial para evaluar estas posibilidades diagnósticas primero antes de aceptar el diagnóstico de AIJ. Las categorías ILAR están destinadas a simplificar la clasificación y son útiles para presentaciones típicos de la enfermedad. Sin embargo, si un paciente no encaja fácilmente en el sistema de clasificación ILAR, los médicos deben considerar cuidadosamente todas las demás posibilidades, reumatológicos y nonrheumatologic. Con este fin, ILAR recomienda los siguientes descriptores para obtener más información clínica: edad de inicio de síntomas, características de la afectación articular, serologías (ANA, RF, anticuerpo anticitrullinated proteína [ACPA]); uveítis, y el antígeno leucocitario humano (HLA) asociaciones alélicas. Por ejemplo, una niña de 2 años de edad, quien se despierta llorando en la noche de dolor de espalda o cadera inmediatamente debe activar las alarmas de infección o malignidad más que una condición reumática. Este caso es diferente de un niño de 12 años de edad, con rigidez en la espalda y la cadera y el dolor entheseal, lo que sería una presentación clásica de la artritis relacionada con entesitis-(ERA) en este grupo de edad.

Entre los pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL), el 15% y el 30% presenta síntomas musculoesqueléticos y puede ser mal diagnosticada como AIJ. [7] Hasta el 75% de los niños diagnosticados con LLA en última instancia, con la presentación de quejas musculoesqueléticas no tenía explosiones en el periférico sangre en el momento de la evaluación por los reumatólogos pediátricos, aunque bajo recuento de glóbulos blancos, trombocitopenia leve, y dolor durante la noche fueron los primeros indicadores de ALL. Señales de estado ANA, erupción cutánea, alteraciones radiológicas, y el objetivo de la artritis no son útiles para distinguir entre ALL y AIJ porque ocurrieron con una frecuencia similar en ambos grupos. [8]

Cada subcategoría se analiza más adelante, centrándose en las manifestaciones clínicas, las características de diagnóstico, tratamiento, evolución y pronóstico. Las recomendaciones de tratamiento se discuten más adelante para cada uno de los subtipos de AIJ, sobre la base de la evidencia disponible actual, incluyendo la recientemente desarrollada recomendaciones ACR para el tratamiento de la AIJ. [9]

Factor reumatoide negativo Poliartritis

Manifestaciones clínicas y diagnósticoRF-negativo poliartritis constituye el 10% a 30% de todos los casos de AIJ, con una distribución bimodal de la edad de inicio con el primer pico en 1 a 4 años de edad y el segundo pico en 10 a 12 años. Las niñas son más frecuentemente afectadas que los varones con una relación de 3,2: 1., Y la uveítis anterior subaguda ocurre en el 4% y el 25% [10] Cualquier articulación puede verse afectada de poliartritis JIA RF-negativo, con una mayor participación de la cadera, el hombro, columna cervical y las articulaciones interfalángicas distales que en adultos. La artritis es a menudo suele ser insidioso y puede ser simétrica o asimétrica, que afecta tanto a articulaciones grandes y pequeñas. Algunos autores distinguen entre dos subgrupos clínicos sobre la base del estado ANA: (1) una forma ANA-positivo que se asemeja a oligoartritis, excepto para el número de articulaciones afectadas en los primeros 6 meses de enfermedad, que consiste en chicas jóvenes (menores de edad 6 ) con una artritis asimétrica de inicio y en un alto riesgo de uveítis, y (2) una forma ANA-negativo que es similar a la de RF-negativo de inicio adulto artritis reumatoide (AR), caracterizado por la sinovitis simétrica de las articulaciones grandes y pequeñas, con inicio en un grupo de edad ligeramente mayores (edades de 7 a 9). Las similitudes entre ANA-positivo, negativo RF-poliartritis y oligoartritis han conducido a la hipótesis de que estas dos entidades son en realidad en el espectro de la enfermedad misma. [6]

RF-negativo poliartritis puede estar asociada con niveles elevados de reactantes de fase aguda, anemia leve, y la positividad de ANA en hasta el 40%. A pesar de que RF es negativo,

50% a 80% de los pacientes son ACPA positiva, [10] el uso de alta sensibilidad (pero baja especificidad) Métodos de ensayo. [11]

Diagnóstico DiferencialEl diagnóstico diferencial de RF-negativos poliartritis incluye los otros subtipos de AIJ como ERA, que deben tenerse en cuenta especialmente en niños mayores de 6 años de edad, porque el compromiso sacroilíaca puede no ocurrir hasta la adolescencia.Otras consideraciones diagnósticas importantes incluyen otras enfermedades reumáticas como lupus, sobre todo en una chica mayor que es ANA positivo, linfoma,. Y leucemia Neisseria gonorrhoeae y la enfermedad de Lyme puede presentarse como una poliartritis aguda.

TratamientoCon el desarrollo actual de tratamiento biológico cada vez más eficaz para la artritis, los reumatólogos pediátricos ahora tratar de conseguir la remisión completa de la enfermedad lo antes posible en el curso de la enfermedad. Varios estudios apoyan el paradigma del tratamiento de la agresividad para alcanzar enfermedad inactiva tan pronto como sea posible, lo que puede conducir a un mejor resultado, tales como una mejor calidad de vida, períodos más cortos de tiempo empleado en la enfermedad activa, y menos a largo plazo daños en las articulaciones. La enfermedad activa en los 2 primeros años se asoció significativamente con la duración de la enfermedad activa en los siguientes 3 años, [12] y por el contrario, el control de la enfermedad mejora con modificadores de la enfermedad medicamentos antirreumáticos (FARME) y / o productos biológicos se asoció con mejores resultados. [13] Con este fin, los niños con poliartritis requieren un agente modificador de la enfermedad tan pronto como sea prácticamente posible después del diagnóstico ha sido confirmado. Si no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) son inicialmente utilizado como monoterapia, con o sin esteroides intra-articulares (NIC), la actividad de la enfermedad continua en no más de 2 meses debe impulsar la escalada de la terapia. [9] Como se muestra en la Figura 107 - 1 , el metotrexato (MTX) es el FARME de primera elección, pero si no hay una respuesta inadecuada a MTX a los 2 meses, anti-factor de necrosis tumoral (TNF) agentes deben iniciarse. [14,15] Los diferentes inhibidores del TNF no tienen se compararon directamente entre sí, por lo que no es posible determinar que podría ser más eficaz y segura en un paciente dado. El cambio entre los inhibidores de TNF en niños no ha sido bien estudiado. La sulfasalazina y la leflunomida todavía se pueden utilizar antes de un agente anti-TNF en la enfermedad leve, aunque la evidencia sugiere que la leflunomida puede ser ligeramente menos eficaz que MTX. [16] curso poliarticular de cualquier tipo, que no responden bien a MTX o anti- agentes TNF, ahora es cada vez tratado con una gama de nuevos productos biológicos. Fisioterapia (PT) es importante para todos los niños con AIJ, para el estiramiento, la construcción de músculo, y protección de las articulaciones consecuente. Los niños con la participación de la mano necesitar terapia ocupacional (OT) y la evaluación de información respecto a la escritura y el alojamiento de la escuela. En los párrafos siguientes se resume la información específica acerca de las diferentes terapias utilizadas en los niños y puede ser aplicado a todo tipo de AIJ según corresponda. (Ver Tabla 107-2 para los medicamentos, la dosis, la vía y las recomendaciones de seguridad de vigilancia.)

Figura 107-1 poliarticular juvenil idiopática algoritmo de tratamiento de la artritis, incluyendo el factor reumatoide (RF)-negativa, RF-positivo, oligoarticular extendido, y el tratamiento de la artritis psoriásica. El objetivo del tratamiento es la remisión de la actividad de la enfermedad y se estratifica según la gravedad de la enfermedad. Más actividad de la enfermedad o las características de alto riesgo debe impulsar modificadores de la enfermedad con fármacos antirreumáticos uso como terapia inicial, mientras que no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) en monoterapia podría ser utilizado inicialmente por 1 a 2 meses. Si la monoterapia con AINE es eficaz, el tratamiento debe ser escalada. ACPA, proteína anticitrullinated anticuerpo; IAS, intra-articular de esteroides; IL, interleucina; MTX, metotrexato; TNF, factor de necrosis tumoral.

Tabla 107-2 - Medicamentos de uso común en la artritis idiopática juvenil [9176]

Medicación Dosis máxima típica Frecuencia TípicaAbatacept 10 mg / kg (máximo 1000 Cargar a los 0, 2, 4

Medicación Dosis máxima típica Frecuencia Típica

mg) IVsemanas, luego cada 4 semanas

El adalimumab24 mg / m 2

<30 kg: 20 mg SQ > 30 kg: 40 mg SQ

Cada 2 semanas

Anakinra2 mg / kg (máximo 100 mg) SQ

Diario

La ciclosporina 6 mg / kg / día por vía oral Dividida dos veces al díaDiclofenaco (preparación SR disponible)

1-3 mg / kg / día (máximo 150 mg / día)

Dividido 1-3 veces al día

Etanercept

0,8 mg / kg / semana (max 50 mg) * SQ 0,4 mg / kg / dosis (máximo 25 mg) SQ

Una vez por semana 2 × / sem

El ibuprofeno≥ 6 meses de edad: 30-40 mg / kg / día

Divididos 3-4 veces al día

Indometacina (preparación SR disponible)

> 1 mes de edad: 1-2 mg / kg / día (máximo 50 mg / día)

Dividido 1-2 veces al día

Infliximab 10 mg / kg / dosis IVCargar a los 0, 2, 6 semanas, luego cada 4 semanas

La inmunoglobulina intravenosa

2 g / kg / dosis IV Cada 2 semanas

La leflunomida<40 kg: 10 mg por vía oral > 40 kg: 20 mg por vía oral

Diario

El metotrexato15 mg / m 2 / dosis SQ (0,6 mg / kg; max 25 mg)

Semanal

El naproxeno> 2 años de edad: 20-30 mg / kg / día (máximo 1 g / día)

Dividida dos veces al día

Piroxicam

<15 kg: 5 mg por vía oral 16-25 kg: 10 mg por vía oral 26-45 kg: 15 mg por vía oral > 46 kg: 20 mg por vía oral

Diario

Rilonacept 2.2-4.4 mg / kg SQ Una vez por semana

Rituximab750 mg / m 2 (máximo 1000 mg) IV

Dos veces 2 semanas aparte

La sulfasalazina50 mg / kg / día (máximo 2 g) por vía oral


Tacrolimus0,2 mg / kg / día por vía oral


La talidomida5 mg / kg / dosis por vía oral

Diario

Tocilizumab <30 kg: 12 mg / kg IV Cada 2 semanas

Medicación Dosis máxima típica Frecuencia Típica> 30 kg: 8 mg / kg IV

Resumen de las Recomendaciones para la Vigilancia Seguridad de los medicamentosMedicamentos Anti-inflamatorios medicamentos

Hemograma, enzimas hepáticos, creatinina sérica

Antes o poco después de iniciar el uso rutinario

Repita aproximadamente dos veces al año para el uso diario crónico

Repita aproximadamente una vez al año para el uso habitual (3-4 días / semana)

El metotrexatoHemograma, enzimas hepáticos, creatinina sérica

Antes de iniciar el

Aproximadamente un mes después del inicio

Aproximadamente 1-2 meses después de aumentar la dosis

Repita aproximadamente cada 3-4 meses si los resultados anteriores normal y dosis estable

Tumor de inhibidores del factor de necrosisHemograma, enzimas hepáticos, creatinina sérica

Antes de iniciar el

Repita aproximadamente cada 3-6 meses

Tuberculosis detección

Antes de iniciar el

Repita aproximadamente una vez al año

IV, intravenosa; SQ, subcutánea; SR, de liberación sostenida.

* La eficacia de la dosis de 0,8 mg / kg / semana ha sido evaluada en pacientes con AIJ. [177.178]

Antiinflamatorio no esteroide Uso de Drogas en los NiñosLos AINE pueden ayudar a controlar los síntomas, pero no alteran la historia natural de la AIJ. En general, los AINE sólo debe considerarse como monoterapia en el tratamiento inicial de la actividad de la enfermedad baja. Si el control no se consigue en 1 a 2 meses, el tratamiento

adicional debe ser considerado. [9] Los AINE se utilizan con frecuencia para el control de síntomas como una terapia adjunta a terapias más definitivas. Protección gástrica con H 2 bloqueadores o inhibidores de la bomba de protones puede ser necesaria.

Las inyecciones intraarticulares de esteroidesEl uso de triamcinolona intra-articular hexacetónido (THA), 1 mg / kg en las grandes articulaciones como la rodilla y 0,5 mg / kg en las articulaciones más pequeñas, tales como el tobillo, se ha encontrado que ser superior a la triamcinolona acetonida, betametasona, y metilprednisolona acetato en ensayos controlados aleatorios. [17-22] El tratamiento precoz se asocia con un mejor resultado, [23] y las NIC se espera que resulte en la mejoría clínica de la artritis durante al menos 4 meses. Por lo tanto, si se repite la artritis, las inyecciones conjuntas se pueden repetir hasta tres veces en un período de 12 meses. Difícil de alcanzar las articulaciones como la cadera, articulación sacroilíaca (SI) articulaciones, la articulación temporomandibular (ATM), y la articulación subastragalina se puede inyectar con ultrasonido o fluoroscopía. NIC debe ser administrado bajo sedación o anestesia general para los jóvenes. El uso de las NIC para la artritis activa ha sido recomendado por las guías del ACR, independientemente de la terapia concurrente, subtipo AIJ, la actividad de la enfermedad, las características pronósticas o contractura articular. Si la duración de la mejoría clínica es de menos de 4 meses, el tratamiento sistémico (por ejemplo, MTX) puede ser indicada. [9]

El uso de corticosteroides en niños con artritis idiopática juvenilEn general, los corticosteroides sistémicos deben utilizarse con moderación en el tratamiento de cualquier subgrupo de la AIJ debido a la morbilidad grave asociada con el uso crónico, incluso a dosis bajas. Más nuevas modalidades terapéuticas, tales como agentes biológicos para reducir la dependencia de los corticosteroides y / o limitar las dosis necesarias. La evidencia para el uso de los corticosteroides en la sinovitis de la AIJ es polémico y conflictivo, y las recomendaciones para el tratamiento de la AIJ ACR no pudieron hacer recomendaciones para el uso de corticosteroides, excepto en la artritis idiopática juvenil (AIJ) por severas manifestaciones sistémicas. [9] Sin embargo, en algunos casos, dosis bajas de corticosteroides (<0,1 mg equivalente de prednisona / kg / día) o breves regímenes de dosis altas de metilprednisolona intravenosa (30 mg / kg / día durante 1 a 3 días) puede ser utilizado en AIJ poliarticular, en a fin de colmar las funciones constitucionales del dolor y la fatiga a la espera de FARME o tratamientos biológicos para alcanzar su efecto terapéutico. El uso local de corticosteroides para la uveítis se discute más adelante en "Uveítis".

El metotrexatoMTX es el DMARD más utilizado en la AIJ. [24] En un estudio de cohorte retrospectivo de todos los subtipos de AIJ, el más fuerte predictor de la respuesta al MTX a los 6 meses de tratamiento fue el tiempo desde el diagnóstico hasta el inicio del MTX, lo que sugiere que a partir de principios de MTX dará lugar a una mejor respuesta. [25] Las directrices ACR apoyar una dosis máxima de 0,6 mg / kg una vez por semana (equivalente a 15 mg / m 2 / semana, máximo 25 mg / semana) de MTX parenteral. [9] En los pacientes con una enfermedad menos grave, dosis más bajas (8-12,5 mg / m 2 / semana por vía oral o parenteral) puede ser eficaz, y estas dosis son similares en condiciones de seguridad. [15] La mayoría de los reumatólogos pediátricos iniciar ácido fólico a 1 mg / día, pero al día suplementos de ácido fólico sigue siendo controvertido. El monitoreo rutinario de las pruebas de enzimas hepáticas debe realizarse como se indica en la Tabla 107-2 , pero las biopsias hepáticas no están indicados, excepto en circunstancias inusuales. Algunos niños desarrollan una intolerancia a MTX, y la leflunomida se puede utilizar como una alternativa. [16,26] Tanto MTX y leflunomida se asocian con efectos teratogénicos.Tumor de inhibidores del factor de necrosis

Anti-TNF son eficaces para muchos niños con AIJ poliarticular aparición de cualquier tipo que no responden plenamente a MTX. El primer inhibidor de TNF que se estudiará en la AIJ, etanercept, demostrado eficacia y seguridad en un novedoso diseño aleatorizado retirada en pacientes con AIJ poliarticular, en la que se basó el diseño del estudio en un período de etiqueta abierta, seguida de la asignación al azar de los que respondieron al placebo o fármaco

en estudio con el tiempo objetivo primario es a estallar. [14] A partir de ese estudio de control aleatorio inicial en 2000, estudios a largo plazo y los registros han seguido para demostrar la seguridad y eficacia de etanercept en niños con poliartritis, con y sin MTX. [27-32] La frecuencia de eventos adversos graves (AAG) ha sido bajo, con tasas ajustadas de 0,12 episodios por paciente y año y 0,03 infecciones de importancia médica por paciente y año en las extensiones de etiqueta abierta. [30] Es importante destacar que no hay casos de lupus, trastornos desmielinizantes, neoplasias, infecciones oportunistas o tuberculosis fueron vistos. Aunque ha habido varios estudios a largo plazo de etanercept con registros internacionales, el número total de pacientes-año disponibles para la evaluación es todavía demasiado pequeño para ser capaz de detectar raras largo plazo SAEs como neoplasia o enfermedades desmielinizantes.A 1-año de estudio prospectivo, observacional para comparar combinación etanercept y MTX en monoterapia con etanercept demostró que la probabilidad de alcanzar un 70% de control de la enfermedad (ACR Pedi 70) se incrementó con la terapia de combinación (odds-ratio de 2,1, 95% IC: 1,2 a 3,5) en comparación con la monoterapia con etanercept. [27] En esta cohorte, hubo 24 reacciones adversas graves infecciosas y no infecciosas 23 PEA entre ellos tres tumores malignos en 496 pacientes mayores de 12 meses. Retraso en el crecimiento en la AIJ se mejoró y revertir con el uso de etanercept. [33]

Un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de infliximab aportó lecciones importantes con respecto a la dosificación en los niños. [34] La dosis inicial de 3 mg / kg / infusión en base a estudios de adultos no han demostrado eficacia frente a los 3 meses con placebo, sin embargo, un brazo separado sugirió que 6 mg / kg / infusión tenía mejores farmacocinética que conducen a una mejor eficacia. En una de 4 años, a largo plazo, extensión abierta, el 14% de los pacientes abandonaron debido a eventos adversos graves infliximab incluyendo seis SAEs infecciosas en 120 pacientes de más de 52 semanas. [35] reacciones a la infusión significativos asociados con infliximab anticuerpos y el desarrollo asintomático de antinuclear Se observaron anticuerpos.El adalimumab ha demostrado ser eficaz y segura en un estudio de retirada aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con AIJ poliarticular moderada a severamente activa con o sin MTX, y se observó una tendencia hacia una mayor mejoría con la terapia de combinación, aunque el estudio no tuvo el poder estadístico para medir esta diferencia. [36] La dosis utilizada fue adalimumab 24 mg / m 2 (dosis máxima, 40 mg) por vía subcutánea cada dos semanas. EAG posiblemente relacionados con adalimumab se produjo en 14 pacientes (total 177), siete de los cuales fueron infecciones graves.En agosto de 2009, los EE.UU. Food and Drug Administration emitió una advertencia de recuadro negro sobre el aumento del riesgo de cáncer, sobre todo linfoma en niños y adolescentes tratados con inhibidores del TNF para la artritis o la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). [37] Otros eventos adversos que participan con inhibidores del TNF son similares a la de los adultos y se han reportado en los niños, así como infecciones graves, procesos desmielinizantes, neuritis óptica, reacciones de inyección o reacciones de infusión, y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Debido a la naturaleza voluntaria de informes raros eventos adversos por medicamentos en los Estados Unidos, el riesgo real de cualquiera de estos eventos infrecuentes no se conoce.

AbataceptLa célula T co-estimuladoras inhibidor, CTLA4-Ig (abatacept), fue estudiada en un contexto internacional controlado con placebo, aleatorizado retirada en 190 pacientes con poliartritis activa independientemente del tipo de inicio que tuvieron una respuesta inadecuada o intolerancia a un FAME en el pasado, incluyendo el TNF inhibidores. [38] MTX concomitante estaba permitido. Treinta por ciento de mejora (ACR Pedi 30) las tasas de respuesta fueron del 76% en pacientes no tratados previamente con biológicos y el 39% en pacientes con terapia biológica previa. Abatacept continuó siendo clínicamente significativa con eficacia duradera en pacientes con AIJ, y algunos pacientes requieren más tiempo para la respuesta óptima (> 3 a 4 meses) en comparación con los inhibidores de TNF. [39] No hay casos de tuberculosis o cáncer fueron detectados, pero el número de pacientes tiempo eran pequeños y de seguimiento fue limitado.Otros agentes biológicos

Las directrices recomiendan ACR consideración de rituximab como una opción de tratamiento para pacientes que han recibido inhibidor de TNF y abatacept secuencialmente y tienen alta actividad de la enfermedad. [9] IL-6 y IL-1 inhibición se discuten en más detalle más adelante en "la artritis idiopática juvenil "pero no se ha estudiado específicamente en la enfermedad poliarticular. El uso de combinaciones de DMARD no biológicos (tales como MTX y sulfasalazina y / o hidroxicloroquina) no ha sido estudiado en niños.

ResultadoLa respuesta temprana al tratamiento fue un importante predictor de resultado a largo plazo. [13] artritis simétrica y la participación de la mano temprano predice una futura discapacidad y más pobres bienestar general. [40] Las directrices para el tratamiento de la AIJ ACR también considerar los siguientes factores de mal pronóstico en pacientes con FR negativo poliartritis:. artritis de cadera o la columna cervical; ACPAs positivos, y el daño radiográfico (erosiones o estrechamiento del espacio articular en la radiografía) [9]

RF-negativos poliartritis tiene un pronóstico variable, que muestra la heterogeneidad del subtipo, [41] pero el pronóstico general parece ser mejor que la RF-positivo AIJ poliarticular. [42] Aproximadamente el 30% de los niños entra en remisión a largo plazo la medicación, con la posibilidad de remisión siendo mayor en los primeros 5 años de enfermedad. [43,44] Sin embargo, el brote de la enfermedad 2 años después de alcanzar la remisión clínica de la medicación que había ocurrido en el 69% de los pacientes.[43]

Factor reumatoide positivo-PoliartritisManifestaciones clínicas y diagnósticoRF-positivo poliartritis es un bien caracterizado AIJ subcategoría y es parte del espectro de la enfermedad misma como adulto RF-RA positivo, [45] intercambio inmunogenéticos y serológica factores. Esta subcategoría representa un 5% y un 10% de los casos de AIJ [10] y es más común en las niñas, con comunicados de mujer a varón proporciones entre 5.7 y 12.8:. 1,0 [46,47] La edad de inicio se produce en la infancia tardía o en la adolescencia y por lo general es una poliartritis agresivo, simétrica que afecta las articulaciones pequeñas de las manos, así como la participación conjunta en grande un patrón que se asemeja a la AR. Estos niños suelen tener más de 30 articulaciones con artritis. Participación de cadera es común y puede ser debilitante. La artritis puede ser muy grave, a menudo dando por resultado erosiones óseas y la destrucción articular. Cambios radiológicos suelen tener lugar temprano, [42] especialmente en las manos y los pies. Con la enfermedad activa, los pacientes pueden tener ocasionalmente leves signos y síntomas sistémicos como pérdida de peso, fiebre baja, malestar leve hepatoesplenomegalia, linfadenopatía o. Nódulos reumatoides ocurrir hasta en el 10% de los casos, más frecuentemente alrededor del codo. Otras manifestaciones extraarticulares se presentan con menos frecuencia que en adultos. La uveítis es una característica inusual de este subtipo, que se producen en% sólo aproximadamente 0% a 2 de los pacientes. [10]

Poliartritis puede estar asociada con leve a moderada inflamación, tales como elevación de reactantes de fase aguda y una anemia normocítica normocrómica. Por definición, todos los pacientes tienen IgM anti-IgG RF. La prueba ANA es positivo en aproximadamente el 55% de los pacientes, [10] y ACPAs se han reportado en 57% a 73%. [48,49]

Diagnóstico DiferencialEl diagnóstico diferencial de RF-positivo poliartritis incluye otras subcategorías AIJ, especialmente cuando no hay confirmado RF-positivo en la prueba en dos ocasiones. Estos casos son frecuentemente no clasificada en el sistema de AIJ, sin embargo, la gestión y el tratamiento siguen siendo similares.

TratamientoAlgoritmos de tratamiento y las directrices de la ACR para pacientes con todo tipo de poliartritis se discuten en la Figura 107-1 . Sin embargo, porque los niños con poliartritis RF-positivo tienen un mayor riesgo de artritis erosiva prolongada en comparación con otros tipos de AIJ, estos niños deben ser considerados en la categoría de enfermedad más grave, que requiere rápida escalada del tratamiento, si aún persiste la actividad de la enfermedad leve. En lugar de un período inicial de la monoterapia con AINE, RF pacientes positivos poliartritis debe recibir

MTX, en el momento del diagnóstico, con la adición rápida de un inhibidor de TNF si la respuesta no es la adecuada. [9] Algunos niños se benefician de las múltiples inyecciones conjuntas para mantener el control de la artritis.

ResultadoLos niños con poliartritis RF-positivo tienen un peor pronóstico a largo plazo que las otras subcategorías AIJ. [42,50] enfermedad inactiva es difícil de lograr con un 84% de la evolución de la enfermedad que consiste en la enfermedad activa, y sólo el 5% de los pacientes fueron capaces de para mantener la remisión después de interrumpir el tratamiento. [43]

Artritis idiopática juvenil oligoarticularCaracterísticas clínicas y diagnósticoOligoarticular cuentas AIJ de hasta el 20% de todos los nuevos diagnósticos reumáticas en general, la clínica de reumatología pediátrica [47] y es la más frecuente de todas las subcategorías AIJ, que comprende el 30% y el 60% de todos los pacientes con AIJ en América del Norte y Europa. [ 41] AIJ oligoarticular no tiene equivalente adulto. La edad pico de aparición se produce en niños de raza blanca 2 a 4 años de los Estados Unidos y Europa. [10] Las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia que los hombres, 3: 1. [10] Dos subgrupos generales se reconocen dentro de la AIJ oligoarticular: oligoarticular ampliada participación, en la que muchas articulaciones adicionales desarrollar artritis después de los primeros 6 meses, en contraste con AIJ oligoarticular persistente, en el que el número de articulaciones afectadas sigue siendo menor que 5. Actualmente, no hay un solo predictor fiable de la extensión, pero la enfermedad simétrica, tobillo y / o la participación de la muñeca, y una velocidad de sedimentación elevada (ESR) en los primeros 6 meses de la enfermedad puede indicar la probabilidad de extensión. [51,52] Enfermedad extensión para el subtipo prolongado, se ha informado de que 30% a 50% a los 4 a 6 años después de la aparición de la enfermedad.[51,53]

AIJ oligoarticular generalmente se presenta como una artritis asimétrica que afecta a uno o dos grandes articulaciones, especialmente de las extremidades inferiores, con la rodilla es el. Más afectado, seguido por el tobillo, la muñeca y los dedos La participación de las manos es la tercera localidad más afectada, pero este patrón puede presagiar el inicio más tardío de la artritis psoriásica. [54] La participación de la cadera y la espalda, especialmente en niños pequeños, es tan inusual que una extensa evaluación se justifica para descartar otras condiciones tales como infección o tumores.Importantes síntomas generales y sistémicos son poco frecuentes en la AIJ oligoarticular y, si existe, debe suscitar preocupación en cuanto a la exactitud del diagnóstico inicial. Dolor en una articulación inflamada, obviamente, es sorprendentemente mínimo en comparación con artritis séptica, y hasta en el 25% de los casos los síntomas pueden ser sutiles con los padres sólo notando la hinchazón y cojera conjunta. En un niño pequeño hay renuencia a caminar y soportar peso con un retorno a gatear. Hay un alto riesgo de desarrollar una uveítis crónica relativamente asintomáticas, especialmente en ANA-positivas, requiriendo exámenes regulares de la oftalmología para detectar cambios tempranos. (Ver Tabla 107-3 para las directrices y "uveítis" más adelante para el tratamiento.) Otras complicaciones que se pueden prevenir en la mayoría de los pacientes con el tratamiento adecuado incluir las discrepancias de crecimiento en el tono muscular y volumen, longitud de la pierna, y el desarrollo de la micrognatia y contracturas articulares.

Tabla 107-3 - Academia Americana de Pediatría Frecuencia de detección recomendadas oftalmológica para uveítis asintomática en la artritis idiopática juvenil (AIJ) Pacientes * [67]

JIA SubtipoEstado Anticuerpo antinuclear

Edad de la AIJ inicio (años)

Duración de la enfermedad (años)

Uveítis Categoría de Riesgo

Examen ocular Frecuencia (mo)

Oligoartritis o poliartritis

+ ≤ 6 ≤ 4 Alto 3+ ≤ 6 > 4 Moderada 6

JIA SubtipoEstado Anticuerpo antinuclear

Edad de la AIJ inicio (años)

Duración de la enfermedad (años)

Uveítis Categoría de Riesgo

Examen ocular Frecuencia (mo)

+ ≤ 6 > 7 Bajo 12+ > 6 ≤ 4 Moderada 6+ > 6 > 4 Bajo 12- ≤ 6 ≤ 4 Moderada 6- ≤ 6 > 4 Bajo 12- > 6 NA Bajo 12

AIJ sistémica

NA NA NA Bajo 12

NA: no aplicable.

* Varios investigadores han recomendado las pruebas de cribado más intensivo oftalmológicas en ANA positivos niñas con inicio JIA <7 años de edad, independientemente del subtipo de AIJ. Los pacientes con AIJ inicio <5 años deben realizarse exámenes oculares cada 3 meses hasta 7 años después del diagnóstico de AIJ. [64] Por otro lado, en un grande, alemán, basado en la población estudio con la Liga Internacional de Asociaciones para la Reumatología del sistema de clasificación AIJ, se propusieron algunas modificaciones que fueron menos conservadora que la Academia Americana de Pediatría en cuanto a la frecuencia de exámenes de la vista, así que el momento de los exámenes de detección no está claro. [65]

Entre los niños con oligoartritis, 75% a 85% tenían un ANA positivo (70% a 80% en oligoarticular persistente AIJ y 80% a 95% en oligoarticular extendido AIJ), [10] con bajo hasta títulos moderados (1: 40 hasta 1 : 320). La tasa de positividad de ANA es aún mayor en las niñas con un inicio temprano. [55] Los pacientes son RF negativo, aunque ACPAs han sido detectadas en algunos pacientes con AIJ oligoarticular, dependiendo del ensayo inmunoreceptor ligado a enzimas (ELISA) método utilizado para el cribado. [11] Algunos sugieren que ANA serología debe delinear un grupo homogéneo de pacientes con artritis, independientemente del curso de la artritis y el número de articulaciones afectadas. [6]

El típico niño con AIJ oligoarticular tendrá recuentos normales de glóbulos blancos, normal o leve a reactivos de fase aguda moderadamente elevados, y en algunos casos, la anemia leve. Elevados de reactantes de fase aguda pueden sugerir otras condiciones con características inflamatorias, tales como IBD o malignidad.Diagnóstico DiferencialEl diagnóstico diferencial de la AIJ oligoarticular incluye otros subtipos de AIJ, ERA y especialmente AIJ psoriática, otras enfermedades reumáticas de la infancia y las causas no reumáticas de dolor articular y la inflamación, como la artritis séptica, tumores benignos o malignos, artritis reactiva, sinovitis por cuerpo extraño, villonodular pigmentada sinovitis, malformación arterio-venosa, trastornos hemorrágicos (como la hemofilia), o trauma grave, incluyendo lesión no accidental. Trauma leve, como de una caída no causa inflamación articular persistente y trauma rara vez es una causa de la inflamación de las articulaciones a menos que haya una alteración interna visto en los mayores, no menores, niños. Los niños con hipermovilidad puede desarrollar transitorios derrames articulares después del ejercicio, [56] pero esto no debe ser de larga duración hinchazón. La enfermedad de Lyme (en un área endémica) puede causar artritis monoarticular recurrente (caracterizada por la rodilla y los quistes poplíteos con frecuencia), por lo general menos de 6 semanas. Como se ha descrito anteriormente, todas pueden presentarse con dolor óseo y articular y la inflamación, a menudo monoarticular. Si hay alguna preocupación de malignidad o infección, un recuento sanguíneo completo con diferencial manual y frotis de sangre periférica es crucial y examen de la médula ósea se debe realizar si está indicado.Una respuesta común inicial por pediatras generales en la evaluación de niños con dolor en las articulaciones o hinchazón es creer que el problema es mecánico. Sin embargo, en los niños pequeños y niños pequeños, problemas ortopédicos, tales como desgarros meniscales o lesiones ligamentosas son muy raros debido a la naturaleza del desarrollo pediátrico musculoesquelético y la anatomía. En general, los ligamentos y los tendones son más fuertes

que el crecimiento del hueso en los niños, y la unión hueso-ligamento o tendón hueso, es el eslabón más débil. Por lo tanto, las fracturas son más frecuentes en niños que en adultos, pero el trauma no accidental debe considerarse siempre, especialmente en niños menores de 3 años.TratamientoLas estrategias de tratamiento para oligoarticular extendido versus persistente AIJ difieren tanto en el enfoque de la terapia y la intensidad del tratamiento de escalada sobre la base del número de articulaciones en riesgo de daño significativo. Paraoligoarticular extendido AIJ, los métodos de tratamiento son similares a AIJ poliarticular FR positivo o negativo RF-porque estos subtipos tienen afectación poliarticular (véase la Figura 107-1 ). El tratamiento de la AIJ oligoarticular persistente generalmente se aborda de una manera gradual ( Figura 107-2 ). Para estos pacientes con una historia de la artritis en los cuatro o menos articulaciones, el tratamiento inicial es un NSAID, con o sin un adyuvante de la NIC, seguido de MTX si hay una respuesta inadecuada a uno o más NIC. Iniciación de MTX fue recomendado en las directrices de la ACR para la AIJ como tratamiento inicial para los niños con AIJ oligoarticular con alta actividad de la enfermedad y las malas características de pronóstico, que se define como la participación de la cadera, columna cervical tobillo o la muñeca, marcadores inflamatorios elevados, o radiológico cambios. [ 9] La remisión parcial o completa en MTX puede ser inducida en 60% a 70% con oligoarticular extendido AIJ. [15,57,58] inhibición de TNF se debe considerar en casos resistentes, a menudo en combinación con MTX.

Figura 107-2 oligoarticular persistente artritis idiopática juvenil (AIJ) Algoritmo de tratamiento, incluyendo oligoarticular curso psoriásica AIJ. El objetivo del tratamiento es la remisión de la actividad de la enfermedad y se estratifica según la gravedad de la enfermedad. Más actividad de la enfermedad o las características de alto riesgo debe impulsar modificadores de la enfermedad con fármacos antirreumáticos uso como terapia inicial, mientras que no esteroide anti-inflamatorio (NSAID) en monoterapia podría ser utilizado inicialmente durante 2 a 3 meses. Si la monoterapia con AINE es eficaz, el tratamiento debe ser escalada. NIC, intra-articular de esteroides; MTX, metotrexato; TNF, factor de necrosis tumoral.

Sulfasalazina e hidroxicloroquina simultánea se han utilizado con éxito variable. La sulfasalazina es más típicamente utilizado con el HLA-B27 asociada a la artritis y la EEI.Consideraciones especiales: monoartritis de rodillaPorque monoartritis de rodilla es la presentación más común de la AIJ oligoarticular, gestión específico se discute aquí. Los dos tratamientos que se deben considerar son los AINE y las NIC, con la evidencia de que las NIC pueden ser más eficaces a pesar de que la mayoría de los reumatólogos pediátricos utilizan AINE antes de las NIC. [59] Un ensayo inicial de AINEs puede llevarse a cabo con la esperanza de evitar las NIC en algunos pacientes, pero el riesgo de NIC deben sopesarse contra el costo de la artritis activa continuada. La elección entre las estrategias de tratamiento implica un compromiso entre varios resultados diferentes, incluyendo la duración de la artritis activa potencial, a largo plazo, complicaciones, efectos adversos de las terapias, el malestar de medicamentos diarios o procedimientos potencialmente dolorosos y anestesia, así como las preferencias de los padres. La sinovectomía no está indicado en AIJ oligoarticular.

ResultadoEstudios a largo plazo de los adultos tratados antes del uso de agentes biológicos han demostrado que hasta un 50% de los adultos que tenían AIJ oligoarticular pueden tener la enfermedad en curso activo o problemas funcionales en la edad adulta, [60] y la tasa de remisión después de 6 a 10 años de inicio de la enfermedad varía sólo de 23% a 47%. [51,61] actividad de la enfermedad en curso y la extensión de la afectación articular está relacionada con un mal resultado y daños radiológicos, [62] y por lo tanto énfasis en el control de la actividad de la enfermedad es crítica. La morbilidad de la inflamación prolongada puede causar problemas, así como la discrepancia de longitud de las piernas con artritis de la rodilla, atrofia muscular, crecimiento óseo excesivo, y las contracciones conjuntos ( Figura 107-3 ), así como otras anomalías del crecimiento tales como micrognatia.

Figura 107-3 Radiografía de una chica joven con artritis idiopática juvenil oligoarticular implica la rodilla derecha, lo que demuestra hypertrophyof óseo de la rodilla afectada, con la pierna discrepancia de longitud y contractura en flexión.

Los pacientes con oligoartritis persistente generalmente tienen el mejor resultado con el 68% de los pacientes que lograron la remisión clínica de medicamentos. [43,51] Los pacientes con AIJ oligoarticular extendido una duración mayor acumulado de la artritis activa, [43] la enfermedad más erosiva, y un mayor riesgo de discapacidad crónica. [51] Sólo el 31% de los niños con AIJ oligoarticular extendido alcanzaron la remisión después de suspender la medicación. [43] Las recaídas ocurren, y dentro de 2 años después de la remisión clínica de la medicación, las erupciones se produjeron en el 47% de los pacientes con oligoartritis y persistente 67% de los pacientes con oligoartritis extendida. [43] Diligencia respecto a revisión oftalmológica para la uveítis asintomática debe continuar como se describe en "Uveítis".Copyright © 2013 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. Lee nuestros Términos

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UveítisManifestaciones clínicas y diagnósticoUveitis anterior crónica, definida como una inflamación que afecta al tracto uveal anterior incluyendo el iris y el cuerpo ciliar, es la más frecuente extra-articular manifestación de la AIJ. La uveítis es más común en AIJ oligoarticular y RF negativo-AIJ poliarticular, con una prevalencia que van desde 17% a 26% y 4% a 25%, respectivamente. Es raro en RF-positivo AIJ poliarticular y sJIA. [10] Los factores de riesgo para la uveítis incluyen la positividad de ANA, ser menor de 6 años de edad al inicio de la AIJ, el sexo femenino, y el subtipo oligoarticular. [63] Estos factores de riesgo de desarrollar uveítis son más grandes influencias en las niñas pero no los niños. [64] El intervalo desde el diagnóstico de AIJ para el desarrollo de uveítis es mayor cuanto menor es la edad de inicio de síntomas de la AIJ, especialmente en pacientes positivos para ANA. [64] En general uveítis, se observa en 30% de ANA-positivo pacientes con AIJ. [65]

Uveítis anterior no granulomatosa crónica suele ser asintomática y en el inicio, y si no se reconoce que puede conducir a graves deficiencias visuales. Debido a su inicio insidioso, la detección programada regularmente por un oftalmólogo con experiencia en el examen con lámpara de hendidura se requiere para el diagnóstico y tratamiento tempranos. Los pacientes recién diagnosticados se proyectaron idealmente dentro de las 6 semanas del diagnóstico [66] porque en el 5% de los casos, la uveítis se produce antes del diagnóstico de AIJ. [67] El período de mayor riesgo para el desarrollo de uveítis son los primeros 4 años después del inicio de la artritis, aunque el riesgo nunca se elimina por completo. [67] La frecuencia de revisión oftalmológica de acuerdo con la Academia Americana de Pediatría está determinada por el grado de riesgo, tales como ANA estado, edad de inicio AIJ, y la duración de la enfermedad se muestra en la Tabla 107-3 . [ 67] En los niños con HLA-B27 relacionada con enfermedad, la uveítis anterior se produce en 10% a 15%, pero es por lo general muy sintomáticos y por tanto no requiere detección de rutina. [63] La gravedad de la uveítis anterior crónica asociada con AIJ no está relacionada con la gravedad de la enfermedad subyacente común, y el curso clínico de la artritis y uveítis no pueden ser paralelas entre sí. La enfermedad es eventualmente bilateral en casi dos tercios de los pacientes, pero los dos ojos no son siempre inflamado al mismo tiempo. [68]

TratamientoDiagnóstico DiferencialAl evaluar la etiología de la uveítis, es importante tener en cuenta las causas infecciosas, como la tuberculosis, toxoplasmosis, citomegalovirus, herpes simplex virus, sífilis, virus de inmunodeficiencia humana, la enfermedad de Lyme, enfermedad por arañazo de gato y hongos. La uveítis puede ser confinada principalmente en el ojo o ser secundaria a una enfermedad sistémica, tal como en la enfermedad de Behçet, sarcoidosis, síndromes autoinflamatorias, esclerosis múltiple, TINU (nefritis tubulointersticial y síndrome de uveítis), y el

síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Aunque la causa de la uveítis a menudo permanece idiopática, es importante que no se pierda una neoplasia maligna, tales como linfoma o retinoblastoma. [63]

La uveítis se trata inicialmente con corticoides tópicos y midriáticos, aunque en aproximadamente el 30% de los pacientes la uveítis permanece activa incluso con el tratamiento tópico o local con inyecciones de corticosteroides subtenon y medicamentos inmunosupresores están indicados para tratar de controlar agresivamente la inflamación y prevenir los malos resultados visuales. Aunque no existen estudios prospectivos aleatorizados controlados sobre el uso de medicamentos inmunosupresores en niños con uveítis, varios estudios observacionales sugieren que la eficacia de estos tratamientos. MTX, ya sea oral o parenteral, suele ser la primera opción de tratamiento y también se utiliza como agente economizador de esteroides. [69-71] Otros inmunosupresores eficaces incluyen micofenolato mofetil [72] y azatioprina, ciclosporina, mientras que tiene un valor limitado. [73 ] El tratamiento de la uveítis requiere una estrecha colaboración entre el reumatólogo del niño afectado y oftalmólogo.En casos de inflamación refractaria, los agentes biológicos deben ser considerados. Inhibidores del TNF son los más comúnmente utilizados, específicamente infliximab y adalimumab, que parece ser más eficaz que el etanercept. [74-81] El rango de dosis y la frecuencia de infliximab varía ampliamente cuando se utiliza para la uveítis, y hasta 10 mg / kg meses / A menudo se requieren para el control y se debe utilizar con MTX para prevenir el desarrollo de anticuerpos anti-infliximab. Adalimumab se administra 20 a 40 mg por vía subcutánea cada 2 semanas, y cuando ineficaz, se puede administrar semanalmente. [78] Una serie de casos informó de la remisión con la administración de abatacept 10 mg / kg por vía intravenosa mensual en seis de siete pacientes refractarios a inmunosupresores y TNF inhibición. [82] de alta dosis intravenosa daclizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor IL-2, se ha informado que es eficaz pero ya no está disponible en los Estados Unidos. [83]

En el pasado, los oftalmólogos estaban preocupados por colocación primaria de lente intraocular en pacientes con AIJ con antecedentes de uveítis con posterior formación de cataratas. [84] Ahora, con la práctica más extendida de un control estricto de la uveítis, buenos resultados visuales con la cirugía de cataratas y intraocular colocación de la lente se puede lograr utilizando una terapia agresiva inmunomodulador sistémico perioperatorio. [85] La opinión de los expertos en general entre los especialistas uveítis es tratar de terapia inmunomoduladora conicidad después de 12 a 24 meses de inactividad de la uveítis;. sin embargo, esto no ha sido estudiado [86]

ResultadoLas complicaciones derivadas de la uveítis incluyen sinequia posterior, catarata, queratopatía en banda, glaucoma, papilitis, o edema macular cistoide. Sinequias posteriores (bandas fibrosas adherir el iris de la lente, la figura 107-4 ) resultan en un borde papilar distorsionada. Queratopatía en banda (una capa de calcio depositada en la membrana de Bowman de la córnea), no es infrecuente. Las cataratas y el glaucoma se puede desarrollar como una complicación de la uveítis o su tratamiento, monoterapia tan crónico con corticoides tópicos deben ser evitados.

Figura 107-4 uveítis anterior crónica asociada con oligoarticular y poliarticular factor reumatoide negativo artritis idiopática juvenil, demostrando sinequias posteriores y ausencia de inflamación significativa esclerótica.

La tasa de notificación de la pérdida de visión debido a la JIA relacionada con uveítis ha disminuido del 22% al 66% en los estudios anteriores a 1990 a un 3% a un 25% en los estudios más recientes, lo que sugiere que los enfoques nuevos y más agresivos son eficaces. [87] activa intraocular permanente inflamación con mayor o igual a 0,5 + células se asoció con un mayor riesgo de discapacidad visual y ceguera.Factores pronósticos en la AIJ asociada a uveítis no están claramente identificados, y los resultados de los estudios son a menudo controversiales. Diversos estudios han puesto de

manifiesto lo siguiente como posibles factores asociados con mal pronóstico: intervalos cortos entre el diagnóstico de la artritis y uveítis, [88-90] severidad de la uveítis en un primer análisis, [91,92] signos de afectación de la cámara anterior (células y flare ), [92] y el género masculino. [89-93]

Juvenil Artritis PsoriásicaManifestaciones clínicas y diagnósticoJuvenil artritis psoriásica (JPsA) se definió inicialmente como comienzo juvenil artritis asociada con la psoriasis ocurre en algún momento durante el curso de la enfermedad. Esta definición se ha ampliado para incluir no sólo los pacientes con evidentes lesiones de psoriasis, pero también con artritis que sólo tienen anomalías de las uñas o de un familiar de primer grado con psoriasis manifiesta. [94,95] JPsA representa el 2% y el 15% de todas las mujeres con AIJ leve preponderancia y un patrón bimodal de inicio (2 a 4 años y 7 años a 10). [94,96,97] La psoriasis se produce normalmente dentro de los 2 años de la aparición de la artritis, y para la mayoría de los niños los síntomas de la piel siga el artritis síntomas. [98] Hasta el 80% de los niños tienen un vulgar clásico psoriásica o psoriasis en placas caracteriza por eritematosa bien delimitada escamosa lesiones que ocurren en las superficies extensoras (codos y rodillas), cuero cabelludo y el tronco. [98-100] Sin embargo, en niños pequeños menores de 2 años de edad, el hallazgo más común es la dermatitis del pañal psoriásica. [100] Otras áreas que deben ser evaluados incluyen la línea del cabello detrás de las orejas, el ombligo, la región de la ingle, y superior a la linea glútea. [ 98]

Debido a que las acciones JPsA manifestaciones similares con múltiples subtipos de artritis juvenil, no hay una sola presentación articular específico. Los patrones de afectación articular pueden ser similares a los dos oligoarticular o poliarticular JIA, con el 60% y el 70% de los pacientes que tienen un JPsA inicio oligoarticular (<5 articulaciones). [101] No se observaron diferencias en la positividad de ANA o HLA-B27, o la frecuencia de uveítis entre AIJ oligoarticular y JPsA con menos de 5 articulaciones en el inicio, aunque dactilitis fue más frecuente, en el 15% a 37% de JPsA. [54,94,102] Cuando los sujetos JPsA que tenían un curso de tipo poliarticular fueron comparados con sujetos AIJ poliarticular , también se observaron diferencias en la positividad de ANA, la positividad de HLA-B27, y dactilitis. JPsA está asociada con uveítis anterior subaguda y la positividad de ANA en el 15% y el 20% de los niños con JPsA. [102] Un estudio reciente de la infancia artritis psoriásica abogó por dos subpoblaciones diferentes: (1) un grupo más joven (edad mediana, 2,7 años) , ANA positivo, con un predominio en mujeres, todos ellos con dactilitis y la enfermedad más persistente, y (2) un grupo de más edad (edad media 9,5 años), más probable que sea oligoarticular, tiene una enfermedad axial y entesitis, y tienen mayores tasas de remisión . [94]

Los niños con artritis psoriásica puede tener leves elevados de reactantes de fase aguda (VSG, proteína C reactiva [PCR], y las plaquetas) y una leve anemia de las enfermedades crónicas. Sin embargo, hasta un tercio no tienen evidencia de laboratorio de inflamación. Serologías y asociaciones HLA se ha señalado anteriormente.

TratamientoHasta la fecha no se han realizado estudios controlados que evaluaron la eficacia de los fármacos antirreumáticos en JPsA. Un estudio reciente comparó los regímenes de tratamiento de los pacientes JPsA frente a pacientes con AIJ poliarticular y olgioarticular y no encontró ninguna diferencia en el uso de los AINE, MTX, y los inhibidores del TNF. [102] En general, el tratamiento de JPsA debe seguir los enfoques de tratamiento para oligoarticular o-RF negativo AIJ poliarticular (ver Figuras 107-1 y 107-2 ), según modelo del paciente de participación conjunta. MTX es de beneficio tanto para la psoriasis cutánea y artritis y, cuando se usa en los niños, se recomienda una dosis única semanal en lugar de dosis divididas. [99] En los niños con una enfermedad más agresiva, los inhibidores de TNF (que también han tenido éxito en el tratamiento de psoriasis) se indican y puede limitar significativamente la destrucción ósea. [100103104] la revisión regular de la uveítis es necesario, sobre todo en pacientes positivos para ANA con cursos tanto oligoarticular y poliarticular, con el seguimiento y la gestión que se describen más adelante en "uveítis".

ResultadoDebido a la heterogeneidad en los patrones de la artritis en JPsA, los resultados son variables y tienden a seguir con el patrón de afectación articular. Aunque en un erosiones estudio fueron menos comunes en JPsA comparación con AIJ poliarticular (23% vs 46%, respectivamente), no parece haber actividad de la enfermedad más persistente y más evidencia de las limitaciones físicas y actividad de la enfermedad en curso continuas en la edad adulta en pacientes con JPsA en comparación con los pacientes con AIJ oligoarticular y poliarticular. [95.105] La uveítis de la artritis psoriásica, como el de la enfermedad oligoarticular, puede conducir a la ceguera si no se trata.

Entesitis relacionada con artritis / espondiloartropatía juvenilManifestaciones clínicas y diagnósticoLa categoría actual ILAR de ERA es un espectro que incluye espondiloartropatías, la espondilitis anquilosante juvenil, y el mar (entesitis espondilitis y la artritis). Cuentas de ERA aproximadamente 20% de la AIJ en un estudio de EE.UU., [47] , pero los esquemas de clasificación anteriores han incluido dentro de JPsA espondiloartropatías resultantes de la variabilidad en la incidencia y prevalencia. [106] En algunos casos, los pacientes se diagnostican como AIJ oligoarticular, pero características de la época posterior evolución. ERA se produce después de 6 años de edad y es más frecuente en varones (varón-a-hembra relación de 7: 1), aunque puede ser poco reconocido en las mujeres sintomáticas que pueden tener una enfermedad más leve, con menos participación esqueleto axial. [107]

La característica típica de ERA es la presencia de entesitis, o inflamación de los tendones y ligamentos donde se unen al hueso (o entesis). . Es una manifestación temprana y ocurre con más frecuencia en niños que en la espondilitis anquilosante adulta (AS) [98] Los sitios entesitis típicas son alrededor de la rótula (a los 2, 6 y 10 posiciones en punto); Aquiles tendón, fascia plantar inserciones en las cabezas metatarsales, calcáneo y el trocánter mayor, tuberosidad tibial y la base del quinto metatarsiano.Los niños se quejan de dolor glúteo vago, dolor en la ingle, o dolor en el talón, y un hallazgo clásico es de tarsitis con la inflamación de la articulación subastragalina y vainas de los tendones circundantes. Al inicio de los síntomas espinales son raros, pero un subgrupo de niños con ERA progresará a las características más típicas de adultos como con la inflamación de la articulación SI y la columna vertebral durante la adolescencia. Esta progresión es más común en los varones que son HLA-B27 y tiene dolor espinal o sacroilíaca dentro de 1 año de diagnóstico. [108] La prueba de Schober modificado puede ser usado para evaluar una menor flexibilidad lumbar con un cambio de menos de 6 cm siendo anormal. [109] Debido excursión torácica varía mucho en un niño en crecimiento, sólo la realización de mediciones secuenciales son útiles. En el adolescente, cualquier excursión torácica inferior a 5 cm debe ser considerada como anormal. [98]

ERA se asocia con una uveítis anterior aguda (UAA) en el 6% y el 27% de los niños, que por lo general se presenta como una forma aguda rojo, ojo doloroso que requiere atención médica inmediata para evitar la ceguera. [98110111] Las enfermedades cardiovasculares, aunque poco frecuente, puede ser grave en pacientes con ERA que se ha desarrollado en la espondilitis anquilosante juvenil, con regurgitación aórtica inflamatoria en hasta un 10% de los pacientes. [112] Enfermedad pulmonar restrictiva se ha visto en espondiloartritis juvenil sin hallazgos clínicos o radiológicos.La artritis reactiva se clasifican en ERA, después de la infección con microorganismos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium difficile ) o del tracto genitourinario (es decir, Chlamydia o Ureaplasma ) sin infección real en los tejidos de las articulaciones. Por lo general autolimitada, la artritis puede persistir y transformarse en una artropatía crónica más. [113] Además de la artritis, uretritis y la uveítis se han documentado en los niños para completar la tríada clásica de la artritis reactiva. La infección clínica generalmente precede a la artritis, entesitis, o extra-articular enfermedad por de 1 a 4 semanas. Artritis asociada a la EII (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) se observa en niños, y dos patrones distintos de afectación articular se observó: (1) la artritis periférica y (2) sacroileítis y espondilitis, con la primera más común que el segundo. Otras manifestaciones clínicas únicas de artritis asociada a la EII incluyen periostitis clubbing,, eritema nodoso,

pioderma gangrenoso, osteoporosis, y rara vez osteoartropatía hipertrófica. La actividad de la artritis periférica se ha demostrado que se correlaciona con la actividad de la enfermedad de intestino a diferencia de la actividad de la articulación SI, que no tiende a correlacionarse. [109]

En comparación con los adultos, en los que la evidencia radiológica de la artritis es el sello distintivo de diagnóstico de la espondilitis anquilosante, la evaluación radiológica en los niños con ERA es menos frecuente porque sacroileítis diagnóstico es poco frecuente como síntoma de presentación. La resonancia magnética (RM) con contraste se está utilizando cada vez más para detectar evidencia de la artritis aguda sin cambios crónicos en niños. MRI también se ha utilizado para evaluar entesitis. [114] HLA-B27 está presente en 80% a 90% de los casos, dependiendo del origen étnico. La ESR puede ser leve o marcadamente elevada, y puede haber una anemia leve, pero éstas también deben plantear la sospecha de que el niño puede tener subclínica EII. RF es negativo, y ANA puede ser positivo.

Diagnóstico DiferencialLos niños con verdaderos artritis infecciosa (fiebre viral, reumáticas, post-estreptocócica, Lyme) puede presentarse con manifestaciones similares a las de los pacientes ERA. Más entidades benignas como sinovitis tóxica y dolores benignos de las extremidades de la infancia (dolores de crecimiento), así como las entidades más sobre como neoplasias y tumores sólidos, deben ser considerados. Diagnósticos ortopédicos, como enfermedad de Legg-Calvé-Perthes, deslizó la enfermedad de capital de la epífisis femoral, y la enfermedad de Osgood-Schlatter y las enfermedades reumatológicas menos comunes como SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteomielitis), el síndrome de Kawasaki, y vasculitis puede compartir articulares similares y extra-articular manifestaciones con ERA. Por último, los niños con dolor generalizado musculoesquelético amplificado pueden tener entesis tiernas que pueden confundirse con entesitis.

TratamientoEl tratamiento de las gamas de ERA de AINE a los FAME con el uso de biológicos en los casos más agresivos. Hasta la fecha se han realizado pocos ensayos controlados aleatorios en esta población. Un estudio de la sulfasalazina no mostró efectos significativos en la espondiloartropatía juvenil, mientras que otro mostró buena respuesta en pacientes con AIJ de inicio oligoarticular y poliarticular. [115,116] La mayoría responden bien a las inyecciones intraarticulares de corticosteroides, pero muchos pueden necesitar un DMARD. Para síntomas graves o evidencia de daño potencial de articulación (como sacroileítis erosiva), el uso de inhibidores de TNF ha sido eficaz en la base de pequeños estudios pediátricos. [117.118]

ResultadoResultados a largo plazo de efectividad es desconocida, pero una proporción de estos niños pueden progresar a la forma adulta de la EA. Predictores de sacroileítis eran HLA-B27 positividad, la ausencia de DPB1 * 02, la participación de articulación de la cadera en los primeros 6 meses, y la aparición de la enfermedad después de la edad de 8 años. [119] En comparación con espondilitis anquilosante adulto, de comienzo juvenil espondilitis anquilosante tenido menos grave afectación axial pero peor participación de la cadera, y en algunos estudios, peor deterioro funcional. [120,121] La probabilidad de remisión sigue siendo bajo con tasas de remisión que van del 17% al 44%. Predictores de fracaso para lograr la remisión incluyen la historia familiar de la EA en primer grado relativo sexo, femenino, menor edad al inicio de la enfermedad, la artritis en la articulación del tobillo dentro de los 6 meses del inicio de la enfermedad y HLA-DRB1 * 08. [122] Minden y sus colegas [50] demostraron que si ERA persistido por más de 5 años, la probabilidad de remisión fue de sólo 17%.

Artritis idiopática juvenil sistémicaManifestaciones clínicas y diagnósticoAIJ sistémica, lo que representa el 10% de toda la JIA, tiene características únicas que incluyen fiebre, erupción cutánea específica, y marcadores inflamatorios elevados de forma significativa, además de la artritis. Investigaciones recientes han identificado diferencias biológicas entre sJIA y las otras subcategorías incluyendo la participación prominente de los componentes del

sistema inmune innato (en particular, las citocinas inflamatorias IL-1, IL-6, IL-18, los neutrófilos y los monocitos / macrófagos), lo que sugiere que sJIA puede estar en el espectro de la enfermedad autoinflamatoria. [123]

AIJ sistémica se produce a cualquier edad, con una tendencia hacia menores de 5 años en horas pico alrededor de los 2 años de edad. [124125] Rara vez se presenta en adultos y se llama la edad adulta enfermedad de Still. La predilección de género se ha mantenido neutral, y algunos estudios han sugerido que la AIJ sistémica puede ser relativamente más frecuente en los países asiáticos. [125] Las características sistémicas de esta enfermedad son sorprendentes y siempre están presentes en el inicio, a menudo predomina la presentación clínica. La artritis puede no ser clínicamente presente en el inicio, aunque artralgias y mialgias son casi universalmente presente en el inicio. [98] La fiebre suele clavar en carácter con un máximo de al menos 39 ° C todos los días, que se producen una o dos veces al día. Curiosamente, las temperaturas pueden llegar a ser inferior a la normal entre fiebres. El niño suele ser mal e irritable durante la fiebre, pero a menudo se recupera en el medio. En el 80% de los pacientes, la fiebre está acompañada de una evanescente, migratorias rosa, salmón y erupción macular a veces urticaria ( Figura 107-5 ). [124] La erupción generalmente respeta la cara y pueden ocurrir sin patrón específico en cualquier parte del el tronco o extremidades. Puede ser sutil y dispersa o difusa y casi confluente. Una característica útil de diagnóstico es que la erupción puede ser provocada por el fenómeno de Koebner en la que fricción o rascado de la piel provoca la erupción.

Figura 107-5 erupción típica de la artritis idiopática juvenil, con pequeños 1 - a 5-mm plana o ligeramente elevadas máculas de color rosa salmón.

Otras características sistémicas incluyen linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, serositis (pleural / pericárdico participación / dolor abdominal), dolor de cabeza y dolor de garganta. sJIA tiene las presentaciones cardíacas más comunes y graves de todos los subtipos de AIJ. Pericarditis y derrame pericárdico son las manifestaciones más comunes del sistema de órganos, que se produce en hasta el 10% de las presentaciones. [124] Un grave que amenaza la vida manifestación sistémica llamado síndrome de activación de macrófagos (MAS) se discute en más detalle más adelante. La artritis en sJIA se puede variar desde un mínimo a oligoarticular a la presentación poliarticular [124] y, normalmente, no se correlaciona con la gravedad de las manifestaciones sistémicas. [126] Tenosynvositis y formación de quiste sinovial también se pueden ver. Aunque las manifestaciones sistémicas pueden ser graves inicialmente, la morbilidad a largo plazo se debe a enfermedad articular y los efectos adversos de los medicamentos, especialmente corticosteroides crónicos.No existen pruebas de diagnóstico de AIJ sistémica, pero hay patrones característicos de anomalías de laboratorio incluyendo altos marcadores inflamatorios (PCR, VSG), leucocitosis con neutrofilia significativa y bandemia, trombocitosis y anemia. Las transaminasas hepáticas, aldolasa, ferritina, productos de degradación de la fibrina, y la pantalla de la coagulación pueden ser anormales en los casos graves y pueden ser signos de síndrome de activación de macrófagos temprano o inminente (MAS). ANA o otros anticuerpos no suelen estar presentes. Citoquinas inflamatorias perfiles de expresión génica se han demostrado para distinguir sJIA de otras enfermedades febriles inflamatorios observados en niños y puede conducir a pruebas más específicas en el futuro. [127]

Diagnóstico DiferencialDebido a la naturaleza inespecífica de las características de la AIJ sistémica, el diagnóstico puede ser difícil y debe ser abordada como un diagnóstico de exclusión. Las infecciones, el síndrome de Kawasaki, cáncer, y otras enfermedades autoinmunes pueden presentar síntomas similares, por lo que es necesario para la detección de agentes infecciosos y neoplasias, especialmente leucemia y neuroblastoma con las pruebas adecuadas, incluidas las culturas, la aspiración de la médula ósea y la biopsia y urinarios ácidos vanilmandélico. Algunos médicos hacen estas pruebas de forma rutinaria debido a tumores malignos suelen cerrar imita a las primeras etapas de la AIJ sistémica. Los síndromes febriles recurrentes se confunde a menudo con AIJ sistémica, pero el carácter de las fiebres y las erupciones fijos asociados con estos

síndromes debe alertar al clínico a un diagnóstico diferente. Otras enfermedades reumáticas infancia se debe considerar como el lupus eritematoso sistémico, síndrome de Behçet, y otros.

Consideraciones especiales: síndrome de activación macrofágicaAlrededor del 10% de los pacientes con AIJ sistémica se desarrollará evidentes que amenazan la vida MAS, y hasta un 30% desarrollará una forma más leve, que si no se trata puede llevar a las verdaderas MAS. [128-130] MAS es una forma de secundaria o linfohistiocitosis adquirido hemofagocítico (HLH) observados en enfermedades reumáticas. Dos terceras partes de la mortalidad observada en todos los pacientes con AIJ se deben a esta entidad. [131] Las principales manifestaciones son implacables fiebres altas, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, citopenias graves, disfunción del hígado, sistema nervioso central (SNC) (convulsiones coma / ) y coagulopatía ( Tabla 107-4 ). La ferritina a menudo supera los 10.000 ng / ml, y la coagulopatía puede ser impresionante, con parciales de protrombina elevado y tiempos de trombina, hipofibrinogenemia, petequias, hemorragias de las mucosas, epistaxis y hematemesis. A menudo MAS es anunciado por una disminución de los recuentos de ESR, leucocitos y plaquetas, y disfunción hepática. [132] Histológicamente, los pacientes con MAS muestran expansión de los macrófagos bien diferenciados que exhiben hemofagocitosis en la médula ósea, los ganglios linfáticos y otros órganos, tales como el hígado y los pulmones. No hay sexo, edad, raza o predilección por el MAS en AIJ sistémica. [132] A menudo se produce durante la enfermedad sistémica activa, pero también se ha observado en la fase de inactividad de la enfermedad (sin síntomas clínicos, pero aún en los medicamentos). [133] Los disparadores para MAS en AIJ sistémica incluyen infecciones bacterianas, fúngicas y parasitarias. Epstein-Barr, varicela, virus de Coxsackie, parvovirus B19, hepatitis A, Salmonella, y Pneumocystis infecciones han sido implicados. Medicamentos también han sido implicados incluyendo aspirina, AINE, sulfasalazina, MTX, etanercept, anakinra, y sales de oro. Uno debe ser cauteloso para poner rápidamente culpa porque muchos pacientes que reciben estos medicamentos tienen la enfermedad activa y pudo haber sido el desarrollo del MAS a pesar de los medicamentos. [132,134] La mayoría de las veces, el desencadenante es desconocido. Malo actividad citolítica de las células NK que conduce a niveles bajos de expresión de perforina se ha informado en sJIA, un hallazgo único en comparación con los otros subtipos de AIJ. [128.132.135] solubles 2Rα receptores de IL-CD163 solubles y se aumentan varias veces su en MAS. [128.136]

Tabla 107-4 - Directrices preliminares Diagnóstico para el Síndrome de activación macrofágica (SAM) Complicando artritis idiopática juvenil sistémica (AIJ) [179]

Criterios de laboratorio

Disminución del recuento de plaquetas (≤ 262 × 10 9 / L)

Los niveles elevados de aspartato aminotransferasa (> 59 U / L)

Disminución del recuento de glóbulos blancos (≤ 4 × 10 9 / L)

Hipofibrinogenemia (≤ 2,5 g / L)

Criterios clínicos

Disfunción del sistema nervioso central (irritabilidad, desorientación, letargo, dolor de cabeza, convulsiones, coma)

Las hemorragias (púrpura, moretones fácil, sangrado mucoso)

Hepatomegalia (≥ 3 cm por debajo del arco costal)

Criterio histopatológicoEvidencia de hemofagocitosis macrófagos en el aspirado de médula óseaRegla de diagnósticoEl diagnóstico de MAS requiere la presencia de 2 o más criterios de laboratorio o de cualquier 2 o 3 o más clínico y / o criterios de laboratorio. Un aspirado de médula ósea para la demostración de hemofagocitosis puede ser necesaria sólo en casos dudosos.RecomendacionesLos criterios mencionados son de valor sólo en pacientes con AIJ sistémica activa. Los umbrales de los criterios de laboratorio se proporcionan a modo de ejemplo solamente.Comentarios

Los criterios clínicos son probablemente más útil como criterio de clasificación en lugar de como criterios de diagnóstico debido a que a menudo ocurren de forma tardía en el curso de MAS y por lo tanto pueden ser de valor limitado para la sospecha temprana del síndrome.Otras características anormales clínicos en sJIA asociadas MAS, no mencionados anteriormente, pueden incluir fiebre alta nonremitting, esplenomegalia, linfadenopatía generalizada, y la mejora paradójico de los signos y síntomas de la artritis.Otros hallazgos de laboratorio anormales en sJIA asociadas MAS, no mencionados anteriormente, pueden incluir anemia, caída tasa de sedimentación de eritrocitos, los niveles elevados de alanina aminotransferasa, aumento de la bilirrubina, la presencia de productos de degradación de fibrina, deshidrogenasa láctica elevada, hipertrigliceridemia, niveles bajos de sodio, disminución de la albúmina, y hiperferritinemia.

TratamientoAIJ sistémica es un área activa de investigación con la creciente comprensión de la biología autoinflamatoria y los roles potenciales terapéuticos para tratamientos biológicos dirigidos. Terapias tales como la inhibición de MTX y TNF son menos útiles en sJIA en comparación con otras formas de AIJ. [45125137138] Un enfoque para tratar sJIA se muestra en la Figura 107-6 , separando esta compleja enfermedad en diferentes gravedades y manifestaciones. Este algoritmo es coherente con las directrices publicadas recientemente

ACR para AIJ. [9] sJIA leve, definida como síntomas generales leves sin afectación de órganos del sistema y sinovitis, pueden ser tratados con éxito con dosis antiinflamatorias de los AINEs. Ciertos NSAID son útiles para diferentes aspectos de la enfermedad (por ejemplo, la indometacina se puede utilizar para el control de los síntomas de fiebre y serositis). Además, si hay sólo unas pocas articulaciones grandes implicadas, las inyecciones intraarticulares de esteroides son una opción adicional.

Figura 107-6 idiopática juvenil sistémica algoritmo de tratamiento de la artritis. El objetivo del tratamiento es la remisión de la actividad de la enfermedad sistémica y articular, y es estratificado por severidad de la enfermedad. Algoritmo se divide en graves manifestaciones de la enfermedad sistémica (síndrome de activación de macrófagos [MAS], serositis) o con sinovitis leve enfermedad sistémica. Actualmente hay una variabilidad significativa en la práctica con respecto al uso de corticosteroides como terapia sistémica inicial o pasar directamente a inhibidores de citoquinas inflamatorias. En el momento de escribir este documento, la interleuquina (IL) -1 y la inhibición de IL-6 inhibición están actualmente en ensayos, y más información es probable que esté disponible en el futuro. CSA, ciclosporina A, ciclofosfamida, ciclofosfamida, IAS, intra-articular de esteroides, MP, metilprednisolona, AINE, medicamentos anti-inflamatorios de drogas, factor de necrosis tumoral TNF,,. Pred, prednisona.

En los casos más graves con fiebre persistente, síntomas cardiopulmonares, anemia importante, y marcadores inflamatorios elevados de forma significativa, los corticosteroides pueden ser utilizados, a menudo como pulsos intravenosos de dosis alta metiprednisolona (30 mg / kg / dosis) al día durante 3 días consecutivos seguido de ahusamiento de dosis de prednisolona oral. [139] Cada vez más, como se muestra en la Figura 107-6 , IL-1 o IL-6 inhibición es instituido para evitar la toxicidad de los esteroides y, en algunos estudios recientes se utiliza como terapia inicial antes de corticosteroides. [ 140] El uso de FAME y los inhibidores del TNF puede ser más útil para la enfermedad articular más significativa. Inhibición de TNF ha demostrado ser eficaz en algunos pacientes con sJIA, aunque en menor medida que en otros tipos de AIJ. [137] Del mismo modo, MTX puede ser útil en sJIA con la prominencia de los síntomas articulares más características sistémicas. [9] ciclosporina así como la inmunoglobulina intravenosa mensual han mostrado algún beneficio en los síntomas sistémicos y se pueden utilizar para ahorradores de esteroides efectos. [140.141] Desafortunadamente, la eficacia de estos DMARDS es mucho menor que en los otros subtipos de AIJ con ciclosporina menos de MTX.Los agentes biológicos que bloquean las nuevas IL-6 y la señalización de IL-1 son prometedores de acuerdo con las elucidaciones recientes en la fisiopatología de la sJIA, así como los últimos ensayos clínicos y estudios. Los informes iniciales sobre la IL-1 bloqueo con anakinra presentaron una remisión rápida y sostenida a los pocos días en los pacientes con AIJ sistémica con actividad de la enfermedad crónica resistente al tratamiento convencional. [142] Sin embargo, más recientemente, los informes han puesto en duda la sostenibilidad de la respuesta de usar estos medicamentos. [140143144] Entrada más reciente IL-1 inhibidores como rilonacept (en la actualidad se está estudiando en un ensayo clínico, NCT00534495) y anti-IL-1β anticuerpo monoclonal (canakinumab) puede arrojar más luz sobre la eficacia de estas terapias y la biología de las respuestas. Dos ensayos de fase III, controlados con placebo, doble ciego utilizando el antagonista del receptor de IL-6 tocilizumab mostraron una mejoría significativa de la ACR Pedi 30, 50, y 70 respuestas. [145.146] En el ensayo de licitación, la dosis de tocilizumab en pacientes de menos de 30 kg fue 12 mg / kg / dosis y durante más de 30 kg fue de 8 mg / kg / dosis cada 2 semanas. [145]

La talidomida también se ha mostrado mejorar los síntomas en pacientes con AIJ refractaria. [147] El potencial teratogénico de la talidomida y la lenalidomida su más reciente analógica limita la utilidad de estos medicamentos. [148]

Abatacept se ha usado en pacientes AIJS que han fracasado con los tratamientos anteriores. En la parte abierta de un estudio doble ciego controlado con placebo de la terapia de abatacept en pacientes con AIJ, 24 de 37 (65%) de los pacientes con AIJ sistémica tuvo una respuesta ACR Pedi 30. Esto es comparable con los otros subtipos de AIJ evaluados en este estudio. [38]

Las directrices de 2010 para el tratamiento de la AIJ ACR dividido tratamiento sJIA en dos grupos: activo características sistémicas y la artritis activa. Sin embargo, las directrices no se incluyeron pacientes con MAS, el MAS inminentes, o potencialmente mortales manifestaciones (por ejemplo, el taponamiento cardíaco). [9] El algoritmo se muestra en la Figura 107-6 incorpora algunos de los principios de las directrices, la expansión sistémica severa de la zona enfermedad y el MAS. Una diferencia es que la directriz anterior apoya el uso de metotrexato y

la inhibición de TNF en pacientes con sJIA activo con manifestaciones articulares principalmente.El tratamiento óptimo para el MAS sigue siendo controvertido. El tratamiento debe ser agresivo y por lo general comienza con altas dosis de esteroides y agentes modificadores de la enfermedad, tales como la ciclosporina y la IL-1 bloqueo. [149150] Casi el 50% de los pacientes en un estudio mostraron respuesta a los esteroides solos. [134] Un protocolo de tratamiento de consenso para HLH ha sido publicada y utiliza una combinación de VP-16 (etopósido), dexametasona, con o sin metotrexato intratecal, seguido de un mantenimiento con ciclosporina A. [151] Este protocolo o partes de él se han utilizado con MAS en pacientes sJIA con éxito. [152] Sin embargo, el nuevo uso de la potente IL-1 e IL-6 inhibidores puede evitar la necesidad para el enfoque HLH con su potencial de supresión de la médula ósea grave. [151]

Para los casos graves refractarios, el trasplante de células madre se ha hecho. Una revisión reciente de la experiencia mostraron una respuesta favorable, con más de 50% sufrido libre de drogas remisión. La experiencia previa ha demostrado casos de inducción de MAS durante el condicionamiento de trasplante e inmediatamente después del trasplante. Esta morbilidad temprana ha mejorado con régimen de acondicionamiento menos intenso. [153] Un estudio de seguimiento, informó que se observaron recaídas tardías con menores porcentajes de drogas a largo plazo sin resultado. Las recaídas tardías eran a menudo menos graves y tratados con éxito con los medicamentos convencionales. [154-156]

ResultadosJIA es heterogénea en su gravedad, evolución de la enfermedad, y el resultado. Los estudios sobre la historia natural de la AIJ sistémica antes de las terapias biológicas demuestran que el curso puede ser monocíclico, con la remisión dentro de 2 a 4 años, con recaídas, caracterizada por brotes de manifestaciones sistémicas con artritis leve, o continua con artritis destructiva persistente, a menudo más importante después de la regresión de las características sistémicas. [125157] Los pacientes con enfermedad severa pueden tener brotes de características extra-articulares en cualquier momento y puede tener artritis activa en la vida adulta a pesar de las terapias estándar. [157] evidencia emergente sugiere que la IL-1 e IL-6 inhibidores han permitido el control de enfermedades significativa con ninguna o muy bajas dosis de corticosteroides, que son una de las causas principales de la morbilidad en sJIA en el pasado.Predictores del resultado articular pobre en sJIA incluyen las características sistémicas 6 meses después de la aparición, trombocitosis, y la presencia de poliartritis con la participación de la cadera. [126.158.159] La tasa de mortalidad para sJIA todavía se percibe a ser más alta que la tasa de mortalidad asociada con otros subtipos de JIA en la práctica clínica actual, aunque no hay cifras oficiales disponibles. Como resultado del control inadecuado de la enfermedad con las terapias disponibles, la falta de crecimiento y la osteoporosis son complicaciones graves y duraderas. El uso de la hormona del crecimiento (GH) es ahora más aceptada con reseñas recientes que describen la seguridad de su uso en sJIA. Terapia de hormona de crecimiento puede mejorar el crecimiento lineal, incluso durante la fase activa de la enfermedad, lo que resulta en una mayor altura máxima final. [160]

Amiloidosis anteriormente era una causa importante de muerte en sJIA pero ahora es menos común, lo más probable debido a la utilización de una terapia más agresiva para controlar la inflamación mejor. Recientemente MEFV mutaciones vistas en la fiebre mediterránea familiar han sido identificados en pacientes AIJ sistémica, y estos pacientes se observó a tener la enfermedad más resistente. [161] La hipertensión pulmonar también se ha reportado en algunos informes de casos y una series de casos. [162]

Proyección de imagenImagen es importante en la AIJ para confirmar el diagnóstico; para excluir otras enfermedades tales como infección, malignidad, osteoma osteoide, o necrosis avascular, y para controlar la terapia. La determinación de la presencia de la pérdida de cartílago y erosiones se complica por las articulaciones anatómicamente cambiantes durante el proceso de crecimiento normal. Dado que los niños tienen una gran cantidad de cartílago en las articulaciones, una cantidad significativa de destrucción puede ocurrir antes de erosiones se identifican en las radiografías simples ( Figura 107-7 ). Perturbaciones locales del crecimiento también se puede

ver en los niños, incluyendo crecimiento óseo excesivo, sobre todo en las articulaciones pequeñas de las manos y los pies y en las rodillas, probablemente debido a la hiperemia crónica. Hipertrofia ósea alrededor de las articulaciones de la rodilla puede dar lugar a discrepancias de longitud de piernas, alteraciones permanentes de la marcha, y la escoliosis secundaria (véase la Figura 107-3 ).En contraste, la fusión prematura de la epífisis puede conducir a un acortamiento de ciertas articulaciones, especialmente las articulaciones temporomandibulares, llevando a micrognatia. [163-165] Curiosamente, el cartílago articular de los niños en crecimiento se ha demostrado que tienen cualidades únicas de regeneración y los estudios han demostrado que los niños con AIJ puede tener mejoría en su daño articular radiográfico. [165]

Figura 107-7 Radiografía simple de un niño pequeño con activa artritis idiopática juvenil poliarticular, lo que demuestra el reto en la evaluación de daños en las articulaciones del niño en crecimiento. Osteoporosis periarticular y periostitis temprana de los metacarpianos se observan.

Las radiografías simples en pacientes con AIJ mostrar inflamación del tejido blando como un hallazgo temprano, pero no específica. La forma más común de daño radiológico en la AIJ es el estrechamiento del espacio articular debido a la erosión, adelgazamiento y pérdida del cartílago articular. [163165] osteopenia periarticular debido a la hiperemia de las articulaciones inflamadas se ve con frecuencia. Las erosiones y anquilosis pueden ser visto como conclusiones finales en las radiografías. [163] Por último, periostitis a lo largo de los ejes de las falanges, metacarpianos y metatarsianos, y calcificaciones de esteroides inyecciones conjuntas se pueden ver. La tendencia hacia el tratamiento agresivo temprano para prevenir la enfermedad erosiva desplaza la imagen necesitar fuera de radiografías simples y hacia otras modalidades de imagen que son más sensibles en la detección de actividad de la enfermedad temprana. [164] Por lo tanto, la RM y la ecografía (EE.UU.) son cada vez más popular.EE.UU. es fiable, seguro y relativamente barato pero no tan bien estandarizada en niños como en adultos. Se ha demostrado ser más sensible que la radiografía simple en la detección de derrame, engrosamiento sinovial, y los quistes sinoviales. En manos más experimentadas, adelgazamiento del cartílago y la erosión ósea también puede ser visto. Inflamatoria participación de la cadera, el hombro y el codo es más frecuentemente detectados con precisión por EE.UU. en comparación con el examen clínico. [166167]color y power Doppler EE.UU. puede facilitar la evaluación de anormalidades hiperemia vascular y en las articulaciones afectadas y la participación de los tendones. [168]

La RM es la técnica de imagen más sensible disponible actualmente para la detección de la inflamación sinovial, sin embargo, su uso está limitado por los gastos y la necesidad de anestesia en niños pequeños. Con el uso de contraste, la diferenciación precisa entre los estados activo e inactivo puede ser establecida. Realce sinovial y engrosamiento puede ser visto fácilmente, [169] y mediciones de volumen pannus puede ser rastreado. [170] La RM es la única técnica disponible para visualizar edema de médula ósea, que ha demostrado ser un importante predictor de daño articular en la AR erosiva pacientes, pero la conexión no se ha establecido en pacientes con AIJ. Para la evaluación de las erosiones óseas, la RM se encontró que la técnica de imagen más sensible en las muñecas de los pacientes con AIJ, revelando más del doble que las erosiones en comparación con la radiografía simple y Estados Unidos. [171] puntajes piloto de clasificación de resonancia magnética de la cadera y la rodilla actividad de la enfermedad y el daño en la AIJ se han propuesto pero no validados. [164] Una reciente revisión sistemática de la literatura considera que la calidad global de la información de los métodos en los estudios sobre la evaluación de la RM de la AIJ es en general heterogéneo y justas.[172]

Consideraciones especiales: Rehabilitación de NiñosPT y OT jugar un papel crucial en pacientes con AIJ. PT y OT se pueden consultar por tramos, la evaluación de amplitud de movimiento, la protección conjunta, la creación y el fortalecimiento muscular, así como la resistencia y se graduó en la actividad aeróbica. Los niños que presentan tarde en el curso de oligoartritis pueden ya tener contracturas en flexión, que

requieren ferulización de fundición y serie. La serie de yesos se realiza dos o tres veces a la semana durante un máximo de un mes si es necesario y es probablemente más eficaz si se inicia justo después de las inyecciones conjuntas. Algunos niños con marcada discrepancia longitud de las piernas (como resultado de crecimiento excesivo de la rodilla afectada) pueden requerir un zapato levantar / subida. Las limitaciones estrictas de educación física en la escuela y el deporte en general no se recomienda ya que la actividad física juega un papel importante en la rehabilitación y la terapia, sin embargo, los deportes de impacto debe ser limitado en presencia de derrames articulares o cuando existe una preocupación por la inestabilidad de la articulación (por ejemplo, C1/C2 atlantoaxial subluxación). Un programa modificado educación física y actividades deportivas a la tolerancia del propio paciente se recomiendan en su lugar. Aparatos ortopédicos pueden ser útiles para la participación en pie ERA, así como otros tipos de AIJ.Si bien existe un amplio dentro del paciente y la variabilidad entre pacientes, los niños con enfermedad de aparición temprana-y un mayor número de uniones restringidas tienen el mayor riesgo de desarrollar a largo plazo la discapacidad física funcional. [173]Además, la salud relacionados con la calidad de vida fue significativamente menor en los pacientes con AIJ que en niños sanos y los pacientes con oligoartritis persistente fueron menos afectadas en comparación con las otras subcategorías AIJ. [174] La energía total y la actividad relacionada con el gasto de energía, así como los niveles de actividad física, se significativamente menor en los pacientes con AIJ en comparación con los controles, y sólo el 23% de los pacientes con AIJ cumplieron con las normas de salud pública sobre la actividad física en comparación con el 66% en los controles. [175]

ResumenEl tratamiento moderno de la AIJ se ha reducido considerablemente la carga a largo plazo de la enfermedad, sino que requiere la detección temprana y el diagnóstico. También se requiere un tratamiento agresivo para extinguir actividad de la enfermedad y los enfoques multidisciplinarios para mantener y mejorar la función y calidad de vida. Reumatólogos pediátricos tienen a su favor la notable capacidad de crecimiento y el desarrollo para permitir la reparación y restauración de la función, en contraste con los adultos con artritis inflamatoria. El advenimiento de nuevas terapias biológicas y la traducción rápida de la investigación básica en las estrategias terapéuticas y una mayor disposición por parte de los organismos reguladores para que las nuevas terapias disponibles para los niños debieran combinarse para seguir mejorando las perspectivas para los niños con artritis.

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