INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS.
Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Dr. Marcelo...
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Actualización en Hepatitis B
Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima?
Dr. Marcelo SilvaHospital Universitario Austral
21º Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales
“Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control de Hepatitis Virales”
HBV: Terapia de Primera Línea
• Peg-interferon alfa-2aExcepciones:
- embarazo, - profilaxis de quimioterapia, - cirrosis descompensada, - infección aguda
• Entecavir• Tenofovir
EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.
Recurrencia del HBeAg y HBV-DNA en la Terapia por AN: falta de control immune ?
• La recurrencia ocurre al D/C la terapia o por resistencia– En-tratamiento suele ser por resistencia o falta de adherencia– Post-tratamiento ocurre en todos los análogos de
nucleos(t)idos, independientemente de la terapia de consolidación
• La administración por tiempo indefinido de los análogos de nucleos(t)idos suele ser necesaria, independientemente de la ocurrencia de la seroconversión del HBeAg !!
Reijnders et al. Gastroenterology 2010, Zoutendijk et al. J Inf Dis 2011
Viriones circulantes
hepato
cito
s in
fect
ados
Rol de la Respuesta Immune en el Control de la Infección Crónica por HBV
CD8
NKT
CD4 B
cccDNA
Guidotti Science 1999, Thimme J Virol 2003, Werle et al, Gastroenterology 2004. Guo J Virol 1999, Summers PNAS 2003&2004
CD4Th1
CD4Th2
APC
Anti-proliferativo- Muchos tipos celulares
Proliferación de Linfocitos B
Regulación inmune - Proliferación, diferenciación y
activación de células
Activación de Células NK
Activación de Linfocitos T
Activación deCelulas Dendriticas
Musculo
Fibroblasto
Diferenciación
Anti-virus- Muchos tipos celulares
Adipocyte
IFN
Anti-angiogenesis
PEG-IFN: Actividad Celular Multifuncional
Seroconversión del HBeAg en Pacientes HBeAg (+)
* Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida.
Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.
Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)
Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños
EntecavirTenofovirPEG-IFN
Sero
conv
ersi
ón d
el H
BeAg
(%)
21 2231
392626
1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años
100
80
60
40
20
0
22-2729-32
35
Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (+)
Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.
Pérd
idad
de
HBs
Ag (
%)
2 3 66
100
80
60
40
20
05 88
NA
EntecavirTenofovirPeginterferon
* Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años
5
Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)
Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños
Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695.
Sero
conv
ersi
ón H
BeAg
(%)
3227
19
01020304050
PegIFN(n = 271)
PegIFN + LAM(n = 271)
LAM(n = 272)
P < .001P = .023
Seroconversión HBsAg : 3% grupo pegIFN / 0% grupo LAM (P = .001)
60708090
100
Seguimiento (Semana 72)
Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Semana 48)
HBV DNA no Detectable en Pacientes HBeAg (-)
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476.
EntecavirTenofovirPEG-IFN
HBV
- DN
A no
det
ecta
ble
(%) 90 93 8791
1 año 2 años 3 años
100
80
60
40
20
0
87
15 16
NA
100*
*estudio de centro único.
Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)
Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños
Supresión Viral Sostenida en Pacientes HBeAg (-) Post PEG-IFN-2a ± LAM
Marcellin P, et al. AASLD 2006. Abstract. 972. Marcellin P, et al. EASL 2007. Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 103.
*~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores
Años posteriores a la finalización del tratamiento
Paci
ente
s co
n H
BV D
NA
≤ 40
0 co
pias
/mL
(%)*
100908070605040302010
01 2 3 4
13 13 18 17
Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481.
Paci
ente
s (%
)
< 1 04
0
100
80
60
40
20
0< 1
12
NA
EntecavirTenofovirPEG-IFN
06
1.0 año 1.5-2.0 años 3.0-4.0 años*Con HBV DNA no detectable de manera sostenida.
Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (-)
Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año)
Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños
Respuesta al Tratamiento con PEG-IFN a 6 los Meses Post
Discontinuación
Paci
ente
s (%
)
32
14
41
3
29
7
32
70
19
59
4
0
10
20
30
40
50
60
70
HBeAg seroconversion
HBV DNA <400 copies/ml
Normal ALT HBsAg loss
HBeAg(+) PEG-IFN alfa-2a
Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005; Marcellin, P, NEJM 2004.
Duración del tratamiento 48 semanas
HBeAg (+) PEG-INFalfa-2b
HBeAg (-) PEG-INFalfa-2a
HBeAgnegativos
ALTnormal
HBV DNA<10,000
copias/ml
HBsAgnegativos
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Porc
enta
je d
e re
spon
dedo
res
inic
iale
s (%
)
81%78%
58%
30%
45%
HBV DNA<400
copias/ml
Buster et al , Gastroenterology 2008
Durabilidad de la Respuesta al PEG-IFN en HBeAg (+) a los 3 Años Post-Tratamiento
n=64
Verdades de Perogrullo:
- Adherencia al tratamiento
- Selección adecuada de pacientes:
Tratamiento de la HBV Crónica con PEG-IFNCómo lograr una respuesta óptima?
Predictores Basales de Respuesta al PEG-IFN
• Cepa viral: HBe Ag (+) vs HBe Ag (-)
• HBV-DNA basal: Alta Baja
• Genotipo HBV A y F vs Otros
• Edad, raza y genero• Inmuno reactividad: ALT Actividad histológica HIV Trasplante
• Estadío histológico• Polimorfismo de IL-28B ?
Virales Huesped
1.Heathcote EJ, et al. EASL 2009. Abstract 909. 2. Gish RG, et al. J Viral Hepat. 2009;
P<0.001
P<0.001
P<0.001
P=0.372
Semana 78 (n=263)
43
34
2118
37
13
52
0
10
20
30
40
50
60
Pérdida deHBeAg
HBVDNA<80 IU/mL
Pérdida del HBsAg
Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
Variante salvaje
No-salvaje (PC / BCP mutantes)
Promotor del Pre Core y Core Su Influencia en la Respuesta al PEG-
IFN
Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press
Respuesta Combinada
Respuesta combinada: pérdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiss/mL
Genotipo del HBV en Pacientes HBeAg (+)
Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN PEG-IFN α-2b – pérdida del HBeAg 1 PEG-IFN α-2b – pérdida del HBsAg 2
1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006
0
10
20
30
40
50
A n=90
28%
47%
44%
25%
Bn=23
C n=39
D n=103
Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
(%)
0
3
6
9
12
15
A n=90
3%
9%
2%
Bn=23
C n=39
D n=103
18
14%
Porc
enta
je d
e pa
cien
tes
(%)
HBV: Timing Ideal del Tratamiento con PEG-IFN alfa 2a
Cirrosis OLTHistología Normal
6 meses 20-30 años
Hepatitis Aguda
Hepatitis Crónica
Ajustados por Genotipo viral y niveles basales de ALT y HBV DNA
33628824019214496480
80
60
40
20
0
AA tipo
AG/GG tipo
P=0.018
Prob
abili
dad
acum
ulad
a de
HBe
Ag s
eroc
onve
rsio
n (%
)
Tiempo (semanas)
Genotipo de IL-28B se asocia a la Respuesta del HBeAg & HBsAg inducida por PEG-IFN
Sonneveld et al. Gastroenterology 2012 in press
AG/GG tipo
AA tipo
P=0.042
33628824019214496480
10
8
6
4
2
0
HBs
Ag s
eroc
lear
ance
(%)
Tiempo (semanas)
205 Pacientes consecutivos tratados con PEG-IFN en 11 Hospitales Europeos y Asiaticos
Resultados son similares en CC versus CT/TT
Predictores Basales de Respuesta
Variable OR (95% CI) p
Variante Salvaje del HBV 5.04 (1.10 – 23.15) 0.026
Genotipo A del HBV 3.71 (0.78 – 17.6) 0.084
ALT 1.03 (0.82 – 1.30) 0.792
HBV DNA 1.14 (0.52 – 2.49) 0.754
Edad mayor 1.04 (1.00 – 1.09) 0.061
Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press
La variante Salvaje del HBV es el único Predictor Independiente del Clearence del HBeAg a los 6 meses Post Tratamiento
Predictores de Respuesta en HBV Intra Tratamiento con PEG-IFN
• Duración del tratamiento• HBeAg cualitativo: negativización dentro las 26 semanas
de completado el PEG-IFN[1]
• HBsAg cuantitativo:
Intra-Tratamiento
1.Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467
PEG-IFN alfa 2a en Pacientes HBeAg (+) Estudio Neptuno
72
PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up
PEG-IFN alfa-2a 180 µg Follow-up
0 48
PEG-IFN 90 µg Follow-up
PEG-IFN 180 µ Follow-up
0 4824
N=140
N=136
N=136
N=136
26%
23%
36%
14%
0
10
20
30
40
90/24
180/24
90/48
180/48
HBe
Ag s
eroc
onve
rsio
n
PEG-IFN α-2a 180 ug por 48 semanas es superior a 24 semanas
Liaw et al. AASLD 2010
Extensión del PEG-IFN α-2b a 48 semanas mejora la Respuesta en Pacientes HBeAg(+)
72
PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg Follow-up
0 48
PEG-IFN 1.0µg Follow-up
PEG-IFN 1.5µg Follow-up
0 4824
N=225
N=221
N=224
16%
30%
17%
0
10
20
30
40
1.0/24
1.5/24
1.5/48
HBe
Ag s
eroc
onve
rsio
nPEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg por 48 semanas es superior a PEG-IFN α-2b por 24 semanas
P=0.001
Fan et al. AASLD 2010
Cuantificación del HBsAg en el Suero
• Refleja número de hepatocitos infectados– Asociación con niveles de cccDNA intranuclear
• Fácimente medible en suero– Producido por exceso de
partículas virales– Ensayos estandarizados accesibles
Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007; Volz et al. Gastro 2007; Werle-Lapostolle et al. Gastro 2004
HBV virus
Cuerpos esféricos
Filamentos
Reijnders et al. J Hepatology 2011
Pacientes HBeAg (+): Mayor caída del título de HBsAg con PEG-IFN que con ETV
ETV (N=33)
PEG-IFN (N=61)
Caída del HBV DNA
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 12 24 36 48
semanas
Cam
bios
en
la m
edia
de
HBV
DN
A(lo
g IU
/mL) -2.2
-4.5
ETV (N=33)
PEG-IFN (N=61)
-0.38
-0.94
-2
-1
0
0 12 24 36 48
semanas
Cam
bios
en
la m
edia
de
HBs
Ag(lo
g IU
/mL)
Caída del HBsAg
Pacientes HBeAg (+): Los Respondedores tienen mayor caída del título de HBsAg
-4
-3
-2
-1
0
0 4 8 1 2 2 4 5 2 7 8 L T F U
Mea
n c
han
ge
in H
BsA
g(lo
g IU
/mL
)
No-respuesta (N=137)
Respuesta combinada (N=43)*
Treatment
Sonneveld et al. Hepatology 2011
Sem 0 24 52 78 LTFU
Respuesta del HBeAg (N=41)*
* Respuesta del HBeAg: pérdida del HBeAg y HBV DNA>10,000 copias/mL a semana 78
*Respuesta combinada: perdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiea/mL a semana 78
0
1
2
3
4
Cam
bios
en
la m
edia
de
HBs
Ag (l
og U
I/m
l
Niveles de HBsAg en Semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (+)
58
52
10
42
31
00 0 00
10
20
30
40
50
60
70
HBeAgseroconversion
HBV DNA <2000IU/mL
HBsAgclearance
Re
sp
on
se
6 M
on
ths
Po
st-
tre
atm
en
t (%
)
<1500 (n=31) 1501-19,999 (n=62) >20,000 (n=21)
Respuesta 6 meses post-PEG-IFN alfa 2a de acuerdo a HBsAg en Sem 12
NEPTUNE, Gane E. 46th EASL 2011
Pacientes HBeAg (-): Caída del HBV-DNA y HBsAg de acuerdo a la Respuesta al PEG-IFN
Rijckborst et al. Hepatology 2010
No-respondedores (N=83)Respondedores* (N=24)
Niveles de HBV DNA Niveles de HBsAg
Período de tratamiento Período de tratamiento
Caíd
a m
edia
del
HBs
Ag(lo
g 10 c
opia
s/m
L)
Tiempo en semanas
12 24 48 72
-2
-1
036 600
Caíd
a m
edia
del
HBV
DN
A(lo
g co
pias
/mL)
Tiempo en semanas
12 24 48 72
-6
-5
-4
-3
-2
-1
036 600
133 Pacientes HBeAg-negativos tratados con PEG-IFN ± ribavirina por 48 semanas
*HBV DNA <10,000 copias/mL y ALT normal 6 meses post tratamiento
Niveles de HBsAg en Semana 12 Asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg(-)
Mejores respuestas a 4 años y 6 meses post PEG-IFN alfa 2a con niveles de HBsAg a semana 12 ≤ 1500 IU/mL vs > 1500 IU/mL
Marcellin P, et al. AASLD 2008
HBsAg ≤ 1500 IU/mL
HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL
HBV DNA ≤ 400 copias/mL
ClearanceHBsAg
Paci
ente
s re
spon
dedo
res
(%)
59
39 3931
723
60
40
20
0
HBsAg > 1500 IU/mL
HBV DNA ≤ 10,000 copias/mL
HBV DNA ≤ 400 copias/mL
ClearanceHBsAg
Paci
ente
s re
spon
dedo
res
(%)
34
12 9 82 4
60
40
20
0
100
80
100
806 meses post-tratamiento
4 años post-tratamiento4 años post-tratamiento
6 meses post-tratamiento
Niveles de HBsAg en semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (-)• 48 pacientes tratados consecutivamente con PEG-IFN alfa-2a por 48 semanas• RVS definida como valores séricos no detectables de HBV DNA (< 70 copias/mL)
24 semanas después de la suspensión del tratamiento
Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49:1151-1157.
N = 48
n = 9
n = 39
n = 8
n = 1
n = 4
n = 35
Semana 12:HBsAg ≥ 0.5 log10 IU/mL
VPP = 89%
VPN = 90%
RVS
RVS
No RVS
No RVS
Semana 12:HBsAg < 0.5 log10 IU/mL
Como Seguir al Paciente con Hepatitis BEn Tratamiento con PEG-IFN
La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para
predecir respuesta
Pobre respuesta en semana 12
Interrumpir tratamiento
Buena respuesta en semana 12-24
Continuar tratamiento
Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011
TGR con PEG-IFN en HBV Utilizando Niveles de HBsAg
Semana 12:
- HBeAg-positivo
HBsAg <1500 IU/mL
- HBeAg-negativo
Sin reglas establecidas aún
Semana 12:
- HBeAg-positivo
No descenso de HBsAg ó HBsAg >20,000 IU/mL
- HBeAg-negativo
No descenso de HBsAg + caída de HBV-DNA<2log
Identificar respondedores (PPV) Identificar no-respondedores (NPV)
Jensen et al LASH 2012
Conclusiones
• Los AN requieren de terapia por tiempo indefinido en muchos pacientes
• El PEG-IFN se puede-debe administrar en grupo seleccionado de pacientes
• Se debe indicar PEG-IFN en pacientes con variante salvaje, genotipo de HBV A-B, HBV-DNA , ALT , e IL-28B genotipo AA ?
• La TGR al PEG-IFN es posible: la caída del HBsAg y HBV-DNA a la semana 12 ayudan a predecir tanto la respuesta, como la no respuesta!