Absorción intestinal de los LípidosComposición de los Complejos de LipoproteínasValores del Perfil LipídicoClasificación de las ApoproteínasApolipoproteína A-IV y el Control de los Comportamientos de AlimentaciónQuilomicronesLipoproteínas de Muy Baja Densidad, VLDLsLipoproteínas de Densidad Intermedia, IDLsLipoproteínas de Baja Densidad, LDLsLipoproteínas de Alta Densidad, HDLsAnti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de las HDLBeneficios Terapéuticos de Elevación de HDLReceptores de LipoproteínasFosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteínas- (Lp-PLA2)Importancia Clínica del Metabolismo de las LipoproteínasLipoproteína(a) y la Aterogénesis

HiperlipidemiasHipolipidemiasIntervención Farmacológica

 

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Absorción Intestinal de los LípidosA fin de que el cuerpo para hacer uso de lípidos de la dieta, que

primero debe ser absorbida desde el intestino delgado. La forma predominante de lípidos de la dieta en la dieta humana son los triglicéridos. Puesto que estas moléculas son los aceites, que son esencialmente insoluble en el medio acuoso del intestino. La solubilización (o emulsión) de los lípidos se lleva a cabo principalmente en el interstine pequeña por medio de los ácidos biliares. Los ácidos biliares se sintetizan a partir colesterol en el hígado y se almacena en la vesícula biliar. Después de la ingestión de alimentos, los ácidos

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biliares están Autorizaciones y secretada en el intestino. Algunos lípidos emulsificación se produce en el estómago debido a la acción agitadora en este órgano que hace que algunos de los lípidos accesible a la lipasa gástrica.

          La emulsificación de grasas de la dieta los hace accesibles a las

lipasas pancreáticas diferentes en el intestino delgado. Estas lipasas, lipasa pancreática y la fosfolipasa pancreática 2 (siglas en Inglés: PLA2) generan ácidos grasos libres y una mezcla de mono-y diacilgliceroles de triacilglicéridos dietética. La lipasa pancreática degrada triacilglicéridos en la sn-1 y sn-3 posiciones secuencialmente para generar 1,2-diacilglicerol y 2 acilglicerol. Los fosfolípidos son degradados a el sn-2 posición de páncreas PLA2 liberando un ácido graso libre y lisofosfolípido. Los productos de las lipasas pancreáticas luego entrar en las células epiteliales intestinales a través de la acción de los transportadores de diversos así como por simple diffusio. Dentro del enterocito los lípidos se utilizan para la re-síntesis de triacyglycerides.

Dietética de triacilglicéridos y colesterol, así como de triacilglicéridos y colesterol sintetizado por el hígado, se solubilizan en los complejos lípido-proteína. Estos complejos contienen triacilglicérido gotitas de lípidos y ésteres de colesterol rodeados por los fosfolípidos polares y proteínas identificadas como apolipoproteínas. Estos complejos de lípidos y proteínas varían en su contenido de lípidos y proteínas.

Estructura de un quilomicrón como una estructura representativa de una partícula de lipoproteína típico. Imagen muestra la capa de fosfolípidos y colesterol libre exterior con ésteres de colesterol sobre todo internamente. Cada tipo de lipoproteínas, quilomicrones, LDL y

HDL, contienen apolipoproteínas. La apolipoproteína B-48 (apoB-48) es específico para los quilomicrones como apoB-100 es específico para las LDL.

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Composición de los Principales Complejos de Lipoproteínas

Complejo Origen Densida

d (g/ml)%Proteín

a%TGa

%PLb

%CEc

%Cd

%FFAe

Quilo micrón Intestino <0.95 1–2 85–88 8 3 1 0

VLDL Hígado 0.95–1.006 7–10 50–55 18–

20 12–15 8–10 1

IDL VLDL 1.006–1.019 10–12 25–30 25–

27 32–35 8–10 1

LDL VLDL 1.019–1.063 20–22 10–15 20–

28 37–48 8–10 1

*HDL2

Intestino, hígado (quilomicrones y VLDL)

1.063–1.125 33–35 5–15 32–

43 20–30 5–10 0

*HDL3

Intestino, hígado (quilomicrones y VLDLs)

1.125–1.21 55–57 3–13 26–

46 15–30 2–6 6

Albúmina-FFA

Tejido adiposo >1.281 99 0 0 0 0 100

a Triglicéridos, b Fosfolípidos, c Esteres de Colesterol, d Colesterol Libre, e Acidos grasos libres

*HDL2 y HDL3 derivados de HDL naciente, como resultado de la adquisición de apoproteínas y ésteres de colesterol

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Valores del Perfil LipídicoLas pruebas de sangre estándar en ayunas para el perfil lipídico

incluirán valores para colesterol total, HDL-colesterol (llamado; colesterol bueno), LDL-colesterol (llamado; colesterol malo), y triglicéridos. Factores como antecedentes familiares y estilo de vida, presión arterial independientemente de si fuma o no, determinan lo qué se considerarían valores ideales versus valores no-ideales para los perfiles de lípidos de sangre en ayunas. Se incluyen aquí los valores para varios lípidos que indican riesgo bajo o elevado para la enfermedad coronaria.Colesterol total en suero

< 200mg/dL = valores deseados

200–239mg/dL = limite de riesgo elevado

240mg/dL y sobre = alto riesgo

Colesterol - HDLCon el colesterol-HDL mientras más alto es mejor.

< 40mg/dL para hombres y < 50mg/dL para mujeres = un riesgo alto

40–50mg/dL para hombres y 50-60mg/dL para mujeres = valores normales

> 60mg/dL se asocia a un cierto nivel de protección contra enfermedad cardiaca

Colesterol - LDLCon el colesterol-LDL mientras más bajo es mejor.

< 100mg/dL = valores óptimos

100mg/dL–129mg/dL = óptimo a casi óptimo

130mg/dL–159mg/dL = limite de alto riesgo

160mg/dL–189mg/dL = alto riesgo

190mg/dL y más arriba = riesgo muy alto

TriglicéridosCon los triglicéridos mientras más bajo es mejor.

< 150mg/dL = normal

150mg/dL–199mg/dL = limite de alto riesgo

200mg/dL–499mg/dL = alto riesgo

> 500mg/dL = riesgo muy alto

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Clasificación de las Apoproteínas

Apoproteina – MW (Da)

Asociación con Lipoproteínas Funciones y Comentarios

apoA-I – 29.016 quilomicrones, HDL

proteínico de las HDL, se une ABCA1 en los macrófagos, críticos anti-oxidante la proteína del HDL, activa la lecitina: colesterol aciltransferasa LCAT

apoA-II – 17.400 quilomicrones, HDL

principalmente en HDL, incrementa la actividad de la lipasa hepática

apoA-II – 46.400 quilomicrones, HDL

presente en lipoproteínas ricas en triglicéridos

apoB-48 – 241.000 quilomicrones

exclusivamente en quilomicrones, derivada del gen apoB-100 por edición del RNA en el epitelio intestinal; no tiene el dominio de unión del receptor del LDL de la apoB-100

apoB-100 – 513.000 VLDL, IDL, y LDLproteína principal del LDL, se une al receptor del LDL; una de las proteínas mas grandes en humanos

apoC-I – 7.600 quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL puede también activar a la LCAT

apoC-II – 8.916 quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL activar a la lipoproteín lipasa

apoC-III – 8.750 quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL inhibe a la lipoproteín lipasa

apoD, 33.000 HDL asociada estrechamente con LCAT

proteína de transferencia del colesterol, CETP

HDL

glicoproteína secretada plasma principalmente en el hígado y se asocia con la transferencia de ésteres de colesterol LDL de HDL y VLDL a cambio de los triglicéridos

apoE – 34.000 (al menos 3 alelos [E2, E3, E4]) cada uno de los cuales tiene varias isoformas

remanentes de quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL

se une al receptor del LDL, la amplificación del alelo apoEε4 se asocia con la instauración tardía de la enfermedad de Alzheimer

apoH – 50.000 (también conocida como β-2-glicoproteína I)

superficies cargadas negativamente

inhibe la liberación de serotonina de las plaquetas, altera mediada por ADP de plaquetas agregación

Apo(a) – al menos 19 alelos diferentes; la proteína varia de tamaño entre 300.000–800.000

LDL

unida por puentes disulfuro a la apoB-100, forma un complejo con el LDL que se llama lipoproteína(a), Lp(a); es muy parecida al plasminógeno; puede llevar colesterol a los sitios de daño vascular, asociación de alto riesgo con enfermedad arterial coronaria e infarto cerebra

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Apolipoproteína A-IV y el Control de los Comportamientos de Alimentación

Apolipoproteína A-IV (apoA-IV) se sintetiza exclusivamente en el intestino delgado y el hipotálamo. El gen de apoA-IV (gen símbolo = APOA4) se encuentra en el cromosoma 11q23 y está estrechamente vinculada a los genes de apoA-I y apoC-III. La gen se compone de sólo dos exones y codifica una proteína de 46 kDa. La utilización de isoelectroenfoque se ha determinado que dos isoformas de la apoA-IV, designadas como A-IV-1 y A-IV-2, pueden ser identificados en el plasma. síntesis intestinal de apoA-IV aumenta en respuesta a la ingestión y la absorción de grasa y es posteriormente incorporada a los quilomicrones y entregado a la circulación a través de el sistema linfático. Sistémico apoA-IV se ha demostrado que tiene efectos en el SNC participación de la sensación de saciedad.Intestinal apoA-IV

Tras el consumo de grasas, la absorción intestinal del contenido de lípidos estimula la síntesis y secreción de apoA-IV. El aumento de la producción de apoA-IV por el pequeño intestino en respuesta a la absorción de lípidos es el resultado de una mayor transcripción del gen

de apoA-IV en los enterocitos intestinales. La señal precisa de este aumento en la transcripción intestinal es la formación y la secreción de quilomicrones. Se ha demostrado que ni la digestión, la absorción o la reesterificación de monoacilgliceroles absorbido y grasos ácidos para formar triacilglicéridos es la señal para la inducción de apoA-IV de la transcripción. Esto fue demostrado de forma concluyente en los experimentos que muestran que la absorción intestinal de sólo mirístico ácido o de cadena larga de ácidos grasos es suficiente para estimular el sistema linfático transporte de los quilomicrones y apoA-IV. Sin embargo, todavía no está claro si las diferentes tipos de triglicéridos (los que contienen ya sea saturados, monoinsaturados, o ácidos grasos poliinsaturados) son igualmente eficaces en la estimulación de la secreción de apoA-IV. Aunque se sabe que los quilomicrones servir como la señal para la inducción de apoA-IV y la secreción de la transcripción, la mecanismo exacto por el que se lleva a cabo la mejora de la transcripción no es en la actualidad aún por determinar. Lo que se sabe es que una inervación vagal intacta desde el SNC en el estómago no es necesario ya que la vagotomía no afecta intestinal apoA-IV síntesis, en respuesta a la absorción de lípidos.

Leptina es un péptido sintetizado y secretado por adipocitos, cuyo principio se logran efectos de disminuir la ingesta y mayor gasto de energía. Los niveles circulantes de leptina aumentan en respuesta al consumo de una dieta alta en grasas y se relaciona directamente con la cantidad de grasa almacenada en el tejido adiposo. El nivel de apoA-IV la transcripción Se ha demostrado que se reduce a los 90 minutos de ingerir una comida rica en grasas y esta reducción es el resultado de aumento de la secreción de leptina. A pesar de numerosas Los estudios han demostrado una correlación negativa entre los niveles de leptina y la apoA-IV expresión, el mecanismo por el cual se ejerce este efecto no es totalmente entiende. Hay receptores de leptina en el intestino y, por tanto, la leptina de unión a estos receptores podría dar lugar a efectos directos sobre los enterocitos intestinales. Por otra parte, la leptina podría tener efectos indirectos sobre las células intestinales por la oxidación de ácidos grasos aumentando a través de la inducción de enzimas que cambian el metabolismo energético a favor de β-oxidación de los ácidos grasos. Dado que los niveles circulantes de leptina aumentan como un individuo se vuelve más obesa, es probable que la leptina está involucrada en la atenuación de la apoA-IV intestinal respuesta a la ingestión de lípidos. Aunque la respuesta inicial al consumo de una dieta alta en grasas se incrementa el plasma los niveles de apoA-IV, este aumento desaparece con el

tiempo. Este hallazgo hace que sea tentador especulan que la autorregulación de la apo AIV en respuesta a crónica de alimentación alta en grasas está relacionado con la elevación de leptina circulante.

Infusión directa de los lípidos en los resultados del íleon en aumento expresión de yeyuno ileal y apoA-IV, mientras que, la infusión de lípidos en la duodeno sólo se traduce en un aumento del yeyuno apoA-IV la expresión. Estos resultados sugieren fuertemente que una señal es liberada por el intestino distal durante la absorción de lípidos activo que es capaz de estimular la apoA-IV síntesis en el intestino proximal. Un fuerte candidato para esta señal es el íleon péptido PYY. Para determinar si es realmente involucrados PYY en un aumento de los experimentos de expresión de apoA-IV fueron realizados en ratas por vía intravenosa la participación inyecciones de dosis fisiológicas de PYY. Estos experimentos mostraron que la PYY infusión en efecto, dar lugar a una estimulación significativa de yeyuno apoA-IV la síntesis y el transporte linfático en los animales en ayunas. adicional experimentos demostraron que la estimulación yeyunal de apoA-IV la síntesis de PYY es el resultado de los efectos de la conversión de el ARNm en lugar de aumento de la transcripción del gen ya que los niveles de el ARNm se alteraron pero la síntesis de la proteína fue estimulado notablemente. mientras que la grasa mediadas por la absorción de los aumentos en la expresión de apoA-IV no requieren vagal inervación, las respuestas que hacer PYY implican el nervio vago.Hipotálamo apoA-IV y la saciedad

Sólo recientemente se determinó que tanto el ARNm y proteínas apoA-IV están presentes en el hipotálamo, principalmente en la ARC. La presencia de apoA-IV en el hipotálamo, un sitio íntimamente involucrado en la regulación de la energía homeostasis, sugiere que los efectos ejercidos sobre el apetito por la apoA-IV puede ser debido para dirigir la síntesis y la secreción del hipotálamo. Los experimentos en roedores, el fin de determinar el papel de la apoA-IV en funciones del hipotálamo, claramente demostrado un papel para esta apolipoproteína en la alimentación de los comportamientos. El bloqueo de apoA-IV acciones por inyección central de anticuerpos a la proteína de mayor el consumo de alimentos, incluso durante la fase de luz cuando los roedores que normalmente no comen. Estudios adicionales han demostrado que la apoA-IV está implicada en la inhibición de la ingesta de alimentos después de la ingestión de grasa. La infusión de líquido linfático que contiene los resultados de los quilomicrones notablemente reprimida la ingesta de alimentos durante los primeros 30 min de la

administración. Sin embargo, no es el contenido de lípidos en los quilomicrones que se encarga de la supresión de la ingesta de alimentos ya que la infusión de una mezcla de triglicéridos y fosfolípidos no ejerce el mismo efecto. Si apoA-IV se elimina de quilomicrones antes de la infusión, a través del uso de anticuerpos específicos, no hay efecto observado sobre la ingesta de alimentos. Si se apoA-IV se infunde, el nivel de la supresión de la ingesta de alimentos es la misma que la observada con la infusión de líquido linfático grasos que contienen quilomicrones

Los niveles plasmáticos de apoA-IV en los seres humanos adaptarse en respuesta al consumo prolongado de grasa. El consumo crónico de una dieta alta en grasas en un principio los resultados significativamente elevados en plasma los niveles de apoA-IV. Sin embargo, el aumento del nivel desaparece con el tiempo. Por el contrario, una dieta baja en grasa, intestinal apoA-IV la expresión del gen es muy sensible a la alimentación de los lípidos en ayunas y, de ser baja durante el ayuno y la alta absorción de los lípidos durante. El consumo de una dieta rica en resultados en grasa en un lento y progresivo reducción de la hipotálamo apoA-IV de ARNm en el tiempo. La respuesta de la expresión hipotalámica del gen de apoA-IV que el consumo crónico de una dieta alta en grasa es sólo parcialmente similar a la respuesta observada en el intestino delgado. En los animales que son crónicamente alimentados con una dieta alta en grasas no hay un aumento observable en el hipotálamo apoA-IV expresión en respuesta a la infusión intragástrica de lípidos después de una período de ayuno. En contraste, la infusión intragástrica de lípidos en ayunas animales que han estado consumiendo comida normal, resulta en la estimulación significativa de los niveles de ARNm hipotálamo apoA-IV. Estos resultados demuestran que consumo crónico de una dieta alta en grasas reduce significativamente apoA-IV los niveles de ARNm y la respuesta de hipotálamo apoA-IV de la expresión génica de lípidos de la dieta. Por lo tanto, es muy probable que la desregulación del eje hipotalámico apoA-IV podría contribuir a la obesidad inducida por dieta.

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Quilomicrones

Los quilomicrones son ensamblados en la mucosa intestinal, como medio para transportar el colesterol dietético y triglicéridos en el resto del cuerpo. Los quilomicrones son, por lo tanto, las moléculas formadas a movilizar a la dieta (exógeno) de lípidos. Los lípidos predominantes son los triglicéridos de los quilomicrones (ver cuadro anterior). Las apolipoproteínas que predominan antes de que los quilomicrones entran en la circulación incluyen la apoB-48 y apoA-I, apoA-II y apoA-IV. ApoB-48 combina sólo con los quilomicrones.

Los quilomicrones salga del intestino a través del sistema linfático y entran a la circulación a la izquierda la vena subclavia. En el torrente sanguíneo, los quilomicrones adquieren apoC-II y apoE de las HDL en plasma. En los capilares del tejido adiposo y el músculo, los ácidos grasos de los quilomicrones son eliminados a partir de los triglicéridos por la acción de la lipoproteína lipasa (LPL), que se encuentra en el superficie de las células endoteliales de los capilares. El apoC-II en los quilomicrones activa LPL en la presencia de fosfolípidos. Los ácidos grasos libres son absorbidos por los tejidos y el esqueleto de glicerol de los triglicéridos se devuelve, a través de la sangre, el hígado y los riñones. El glicerol se convierte a la dihidroxiacetona fosfato glicolítica intermedio (siglas en Inglés: DHAP). Durante el eliminación de los ácidos grasos, una porción sustancial de fosfolípido, apoA y apoC se transfiere a las HDL. La pérdida de apoC-II evita LPL de los restos de la quilomicrones más degradantes.

Los remanentes de quilomicrones, que contienen ésteres de colesterol principalmente, apoE y apoB-48, se entregan a, y es captada por el hígado. La partícula remanente debe ser de un tamaño lo suficientemente pequeño de tal manera que puede pasar a través de las células endoteliales que recubren el fenestrados hepática sinusoides y entrar en el espacio de Disse. Los remanentes de quilomicrones puede ser tomado por los hepatocitos a través de interacción con el receptor de LDL que requiere apoE. Además, mientras que en el espacio de los quilomicrones Disse restos pueden acumular apoE adicional que es secretado en el espacio libre. Este último proceso permite el remanente se recogió a través del receptor quilomicrón remanente, que es un miembro de la LDL receptor de la proteína relacionada con (siglas en Inglés: LRP) de la familia. El reconocimiento de los restos de quilomicrones por la hepática receptor de remanente también requiere apoE. Los remanentes de quilomicrones también puede permanecer secuestrado en el espacio de Disse por la unión de apoE a los proteoglicanos de heparán sulfato y / o vinculantes de la apoB-48 de la lipasa hepática. Si bien

secuestrado, los remanentes de quilomicrones puede ser metabolizado a que aumenta la apoE y lisofosfolípido de contenidos que permite la transferencia a los receptores de LDL o LRP de la captación hepática.

Detalle de la absorción de los restos de quilomicrones por el hígado. Diagrama representa la interacción de la vasculatura de los sinusoides hepáticos con hepatocitos. El espacio entre el endotelio sinusoidal hepática y en los hepatocitos se llama el espacio de Disse. Los remanentes de quilomicrones que contienen ésteres de colesterol, principalmente apoE y apoB-48 son rápidamente absorbidos por el hígado. Los restos pasan a través del revestimiento endotelial de la sinusoide hepática y en el espacio de Disse interactúan con receptores específicos así como heparina proteoglicanos sulfatados (siglas en Inglés: HSPG). La captación de los hepatocitos de los restos se inicia con el secuestro de las partículas en HSPG seguido por endocitosis mediada por receptor de los restos. El mediada por el receptor proceso de endocitosis puede ser mediado por los receptores de LDL (LDLR) y / o LDL relacionada con el receptor de proteína (LRP). La interacción de restos con HSPG implica apoB-48 y la interacción con LDLR o LRP implica apoE.

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Lipoproteínas de Muy Baja Densidad, VLDLsLa ingestión de grasa y carbohidratos en la dieta, superiores a las

necesidades del organismo, llevan a su conversión en triglicéridos en el hígado. Estos triglicéridos se empaquetan en las VLDLs y se liberan a la circulación para su entrega a los diferentes tejidos (sobre todo músculo y tejido adiposo) para su almacenamiento o para la producción de energía mediante su oxidación. Las VLDLs son, por lo tanto, moléculas formadas para transportar los triglicéridos endógenos a los tejidos extra-hepáticos. Además de los triglicéridos, las VLDLs contienen algo de colesterol, ésteres de colesterol y las apoproteínas, apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III y apoE. Al igual que los quilomicrones nacientes, las VLDLs recientemente formadas adquieren apoCs y el apoE de las HDLs circulantes.

Los ácidos grasos de las VLDLs se liberan al tejido adiposo y al músculo de la misma forma que para los quilomicrones, con la acción de la lipoproteín lipasa. La acción de la lipoproteín lipasa acoplada con la pérdida de ciertas apoproteínas (las apoCs) convierten las VLDLs en lipoproteínas de densidad intermedia (IDLS), también llamadas remanentes de VLDL. Las apoCs se transfieren a las HDLs. Las proteínas predominantes restantes son apoB-100 y apoE. La pérdida adicional de triglicéridos convierte las IDLS en LDLs.

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Lipoproteínas de Densidad Intermedia, IDLSLas IDLs se forman mientras los triglicéridos de las VLDLs se van

eliminando. El destino de las IDLs es la conversión a LDLs o su absorción directa en el hígado. El hígado toma las IDLs después que estas hayan interactuado con el receptor del LDL para formar un complejo, que es subsecuentemente es ingresado a la célula por endocitosis. Para que los receptores de LDL en el hígado reconozcan a las IDLS se requiere la presencia de apoB-100 y de apoE (el receptor del LDL también se llama el receptor de apoB-100/apoE). La importancia de la apoE en la absorción del colesterol por los receptores del LDL se ha demostrado en los ratones transgénicos que no tienen

genes funcionales de apoE. Estos ratones desarrollan lesiones ateroscleróticas severas a las 10 semanas de la edad.

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Lipoproteínas de Baja Densidad, LDLsEl requerimiento de colesterol de la célula para formar su

membrana se satisface de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de novo dentro de la célula, o se suministra de fuentes extracelulares, a saber, a partir de los quilomicrones y de las LDLs. Según lo indicado arriba, el colesterol dietético que entra en los quilomicrones es suministrado al hígado por la interacción de los remanentes de quilomicrones con su receptor. Además, el colesterol sintetizado por el hígado se puede transportar a los tejidos extra-hepáticos en las VLDLs. En la circulación las VLDLs se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa. Las LDLs son las portadoras de colesterol más importantes del plasma para su entrega a todos los tejidos.

La apolipoproteína exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs son tomadas por las células por endocitosis mediada por el receptor de las LDL, como se describió anteriormente para la absorción de las IDLs. La absorción de las LDLs ocurre predominante en el hígado (el 75%), glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las IDLs, la interacción de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la apoB-100. Las vesículas de membrana, endosomas se funden con los lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción de la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento dentro de la célula. La actividad de la ACAT se incrementa por la presencia de colesterol en el interior de la célula.

La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a las células hepáticas, mientras que los glucocorticoides (e.g., dexametasona) tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no esta claramente establecido pero podría estar mediado por la degradación de la apoB. Los efectos de la insulina y de la T3 en reconocimiento hepático de las LDL pueden explicar la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis que se han

demostrado están asociados con la diabetes no controlada o el hipotiroidismo.

Una forma anormal de LDL, identificada como lipoproteína-X (Lp-X), predomina en la circulación de los pacientes que sufren de deficiencia de LCAT, (ver la discusión sobre HDL para revisar la función de LCAT) o padecen de enfermedad colestática del hígado. En ambos casos hay una elevación en el nivel circulante de colesterol libre y fosfolípidos.

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Lipoproteínas de Alta Densidad, HDLsHDL constituyen una población heterogénea de lipoproteínas en

que existen como funcionalmente diferentes partículas que poseen diferentes tamaños, el contenido de proteínas, y lípidos composición. Una de las principales funciones de las HDL es el colesterol de la adquisición de periféricos tejidos y transportar este nuevo colesterol en el hígado, donde en última instancia, puede se excreta después de la conversión de ácidos biliares. Esta función se denomina como el transporte de colesterol inverso (ECA). El papel de HDL en ECA representa a la gran ateroprotector (prevención del desarrollo de las lesiones ateroscleróticas en la vasculatura) función de esta clase de lipoproteínas. Además de ECA, HDL ejercer anti-inflamatorio, antioxidante, y efectos vasodilatadores que en conjunto representan las funciones de adición ateroprotectoras de las HDL. Las pruebas también se ha generado que demuestra que poseen las HDL anti-apoptóticos, anti-trombóticos y anti-infecciosos propiedades. Con respecto a estas diversas funciones ateroprotectoras de HDL, que es el pequeño densa partículas (conocido como HDL3) que son los más beneficiosos.

HDL se sintetizan ded novo en el intestino del hígado y pequeñas, principalmente ricos en proteínas en forma de disco partículas. Estas HDL recién formado son casi desprovisto de cualquier ésteres de colesterol y colesterol. Las principales apoproteínas de las HDL son la apoA-I, Apoc-I, apoC-II y apoE. De hecho, una de las principales funciones de las HDL es actuar como almacenes de circulación apoC-I, Apoc-II y apoE. ApoA-I es la proteína más abundante en el HDL constituyen más del 70% del total proteína en masa. Además de las apoproteínas, HDL transportan numerosas enzimas que participar en las actividades anti-oxidantes. Estas enzimas incluyen glutatión

peroxidasa 1 (GPx), la paraoxonasa 1 (PON1) y el factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (PAF-AH, también llamada lipoproteína asociada a fosfolipasa A2, Lp-PLA2: ver más abajo para las funciones de la Lp-PLA2). adicional Segunda funcionalmente las enzimas importantes que se encuentran la lecitina asociada con HDL son: colesterol aciltransferasa (LCAT, ver siguiente párrafo) y la transferencia de ésteres de colesterol de proteínas (CETP, ver más abajo y la sección siguiente). Otro componente importante de HDL es el compuesto esfingosina-1-fosfato (S1P; detalles de S1P las actividades se pueden encontrar en la Esfingolípidos Page). Dependiendo de la subclase de HDL caracteriza, tantos como 75 diferentes proteínas han demostrado que se asocia con circulación de HDL.

El principal mecanismo por el cual el colesterol HDL adquieren los tejidos periféricos es a través de una interacción con derivados de monocitos macrófagos en el espacios subendoteliales de los tejidos. Los macrófagos se unen las HDL nacientes, que contienen principalmente apoA-I, a través de la interacción con el ATP-binding cassette de transporte de proteínas A1 (ABCA1). La transferencia de colesterol a partir de macrófagos a través de la acción de ABCA1, implica apoA-I y los resultados en el formación de partículas de lipoproteínas nacientes discoidales denomina pre-β HDL. El colesterol libre transferido de este modo se esterifica por HDL asociada a la LCAT. LCAT se sintetiza en el hígado y llamada así porque se transfiere un ácido graso de la posición C-2 de lecitina a la C-3-OH de colesterol, generando un éster de colesterilo y lisolecitina. La actividad de la LCAT requiere interacción con Apo AI, que se encuentra en la superficie de las HDL. Los ésteres de colesterol forma a través de la actividad de la LCAT se internalicen en el núcleo hidrofóbico de la pre-β HDL partícula. Como pre-β HDL aumentar de tamaño con la absorción progresiva de colesterol que se hacen más grandes y esféricas generar el HDL2 y HDL3 partículas como se indicó anteriormente. La importancia de ABCA1 en el transporte inverso de colesterol es evidente en individuos albergar defectos en ABCA1 gen. Estos individuos padecen de una trastorno llamado La enfermedad de Tangier que se caracteriza por dos rasgos distintivos clínicos, agrandamiento de las amígdalas cargados de lípidos en suero y HDL bajo.

Detalle de las interacciones entre el HDL y el LDL dentro de la vasculatura. Como se indica en el texto HDL se inicia en forma de proteínas ricas en estructuras discoidales, compuestas principalmente de apoA-I, producida por el hígado y los intestinos. Dentro de la vasculatura apoA-I interactúa con el casete de unión a ATP transportador, ABCA1 (tal como se esquematiza para la interacción con los macrófagos) y extrae el colesterol de las células. A través de la acción de la LCAT el colesterol apoA-I-asociado es esterificados formadores de ésteres de colesterol. este El proceso resulta en la generación de HDL3 partículas. A medida que el HDL3partículas continúan a través de la circulación que recoger más colesterol y mediante la acción de la LCAT, generar más ésteres de colesterol. Como HDL migra a través de la vasculatura que existe una interacción

entre ellos y el IDL y LDL. Esta interacción se produce a través de la acción de la CETP que intercambia los ésteres de colesterol en la HDL para los triglicéridos de LDL. este interacción se traduce en la conversión de HDL3partículas de HDL2. Las diferencias entre estos dos tipos de partículas HDL se detallan en la Tabla al comienzo de esta página. HDL también pueden eliminar el colesterol de las células a través de la interacción con el ABCG1 ATP vinculante cassette transportista. Aproximadamente el 20% de la absorción de colesterol HDL del colesterol celular se produce a través ABCG1. HDL se retira entonces de la circulación por el hígado través de la unión del receptor de HDL hepática scavanger SR-B1. El colesterol éster-rico IDL y LDL puede volver al hígado y se recogió mediante la interacción con el receptor de LDL (LDLR). Dentro de la vasculatura la generación de resultados de ROS en la oxidación de los componentes lipídicos generadora de LDL oxidado LDL (LDLox) que ha sido tomado por los macrófagos a través del receptor scavenger, FAT/CD36.

HDL colesterol también adquirir extrayéndolo de las membranas de la superficie celular. Este proceso tiene el efecto de bajar el nivel de colesterol intracelular, puesto que el colesterol almacenado dentro de las células como ésteres de colesterol se movilizaron para reemplazar el colesterol retirado de la membrana plasmática. La transferencia de colesterol a partir de células de los tejidos periféricos a HDL de esta manera implica la acción delATP-binding cassette de la proteína G1 (ABCG1). Aproximadamente el 20% de la absorción de colesterol HDL tejido periférico se produce a través del ABCG1 mediada por la vía.

El colesterol HDL ricas en volver al hígado, donde se unen a un receptor que es un miembro de la familia de receptores scavenger, específicamente el captador receptor de BI: SR-BI (ver más abajo). Cuando se une a colesterol HDL SR-BI que no se internaliza como es el caso de las LDL después de su unión al receptor de LDL, pero el ésteres de colesterol de HDL son tomados por los hepatocitos a través de caveolae mientras que la HDL y SR-BI permanecer en la membrana plasmática. Caveolas (del Latín pequeñas cuevas) son especializados "balsas lipídicas" presente en forma de matraz muescas en las membranas plasmáticas de tipos de células que llevan a cabo muchos un número de señalización funciones.

Las partículas de HDL presentan rollos complejas, ya veces contradictorias en el tipo vascular la biología. Dependiendo del contexto vasculares, así como la composición de las HDL de las

partículas, estas lipoproteínas pueden servir antiaterogénico o pro-aterogénico funciones. En ausencia de inflamación sistémica muchas de las enzimas y apolipoproteínas asociadas con HDL juegan un papel importante en la reducción de la cantidad de lípidos oxidados a que los tejidos periféricos están expuestos. Algunos de estos proteínas importantes son la apoA-I, PON1, GPx (una importante enzima antioxidante), y PAF-AH (ver más abajo la sección para la discusión de esta importante actividad). Sin embargo, cuando un individuo un curso ha estado inflamatorio sistémico, estas proteínas anti-oxidantes pueden ser disociarse de la HDL o convertirse inactivada resultante en el aumento generación de lípidos oxidados y peroxidado que son proaterogénica. Las placas ateroscleróticas también producen mieloperoxidasa, que modifica químicamente HDL asociado Apo AI haciéndola menos capaz de interactuar con células superficies tales como los macrófagos. Esto da como resultado último efecto en una capacidad reducida para la eliminación del colesterol de macrófagos cargados de lípidos (células espumosas), dejando el células espumosas de una manera más pro-inflamatorias del estado.

Transporte reverso del colesterol también puede implicar la transferencia de colesterol ésteres de colesterol HDL a VLDL y LDL. Esta transferencia requiere la actividad de la glicoproteína plasmática de colesterol éster de la proteína de transferencia (CETP). La transferencia de ésteres de colesterol HDL a partir de las VLDL a través de la actividad de CETP también implica un intercambio de triglicéridos de las VLDL a las HDL. VLDL son con el tiempo convierten a LDL y el colesterol HDL adquirido puede ser devuelve al hígado a través de la interacción de las LDL con el receptor de LDL hepática. este acción de la CETP HDL tiene el efecto adicional de permitir el exceso celular colesterol para ser devueltos al hígado a través del Receptor de LDL. Sin embargo, algunas de las LDL se oxida en la periferia (generando LDLox) que le permita participar en la aterogénesis. Además, cuando el HDL las partículas se enriquecen con los triglicéridos que son mejores objetivos para la la acción de la lipasa hepática. Como la lipasa hepática actúa sobre las HDL ricas en triglicéridos se vuelven progresivamente más pequeño e inestable que resulta en el la liberación de apoA-I. La pérdida de apoA-I hace que la partícula HDL incapaz participar en el transporte reverso del colesterol. El bloqueo de la actividad de la CETP mantiene las partículas de HDL menos triglicéridos enriquecido al mismo tiempo reducir el colesterol transferir a las VLDL resulta en la reducción de los niveles circulantes de proaterogénica LDLox. Esta última observación sugiere que la

inhibición de CETP puede ser una alternativa viable enfoque terapéutico para elevar los niveles circulantes de HDL. es discutido en la sección de abajo.

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Anti-oxidante y Anti-inflamatorios Actividades de HDL

Utilizando toda una gama de in vitro y in vivo los ensayos se ha sido posible cuantificar las propiedades anti- y pro-inflamatorios, así como las funciones de anti-oxidante de HDL. Libre de células ensayos se han utilizado para medir la capacidad de HDL para prevenir la formación de fosfolípidos oxidados en las LDL, así como para determinar la capacidad de HDL para degradar los fosfolípidos oxidados que se ya formados. En la celda de ensayos de cultivo de HDL se ha demostrado que inhiben los monocitos quimiotaxis en respuesta a las LDL oxidadas o para evitar la sobrerregulación de la célula las moléculas de adhesión en las células endoteliales. Estos dos últimos efectos son fuertemente anti-inflamatorios ya los monocitos necesidad de migrar a un sitio de inflamación a través de un gradiente quimiotáctico y luego se adhieren al endotelio en el sitio de la lesión o evento inflamatorio. El papel de las HDL en la promoción de eflujo de colesterol de las células, especialmente de los macrófagos, (el proceso de transporte inverso del colesterol) reduce la activación de respuestas inflamatorias en estas células. El análisis de las funciones de HDL en oxidativo e inflamatorio eventos ha identificado el papel de las apolipoproteínas diversos relacionados con HDL en estos procesos que se describen en las secciones siguientes.

Apolipoproteína A-I: Numerosas líneas de evidencia demuestran que apoA-I es uno de los principales anti-aterogénico y anti-oxidante factor en el HDL, debido a su papel fundamental en el HDL mediada por proceso de transporte inverso del colesterol. Además de colesterol inverso el transporte, la apoA-I se puede quitar fosfolípidos oxidados de las LDL oxidadas (oxLDLs) y de las células. específico los residuos de metionina (Met112 y Met148) de la apoA-I se ha demostrado que reducir directamente de ésteres de colesterol hidroperóxidos y hidroperóxidos de fosfatidilcolina.

Apolipoproteína A-II: Los experimentos en ratones transgénicos demostrado que la apoA-II humana enriquecida con colesterol HDL

sirve para proteger de la oxidación de VLDL más eficiente que Las HDL de los animales control. La apoA-II humana enriquecida con colesterol HDL ayuda inverso del colesterol altamente eficaz el transporte de los macrófagos. A pesar de que es un beneficio demostrado de apoA-II en el transporte inverso del colesterol y reduce la oxidación del LDL, los transgénicos ratones expuestos desplazamiento cada vez mayor de PON1 y PAF-AH de las HDL. El desplazamiento de estos dos beneficioso HDL asociados proteínas (ver más abajo) probablemente explica el aumento de la aterosclerosis observado en los ratones que sobreexpresan o dislipémicos humanos o murino apoA-II. Sin embargo, recientes estudios clínicos en pacientes humanos muestran que la mayor concentración del plasma de apoA-II de la menor es el riesgo de desarrollar la arteria coronaria enfermedad (siglas en Inglés: CAD).

Apolipoproteína A-IV: La apolipoproteína A-IV tiene múltiples actividades relacionadas con el metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas, así como el control de comportamientos de alimentación (véase la sección anterior en relación con esta proteína). ApoA-IV participa en transporte inverso de colesterol mediante la promoción de la salida del colesterol, así como a través de la activación de LCAT. ApoA-IV también se ha demostrado que tienen efectos anti-oxidantes, acciones anti-inflamatorias y anti-ateroesclerótica. ApoA-IV sólo es secretada por el intestino delgado de los seres humanos (a pesar de que se expresa en el hipotálamo) y su síntesis en el intestino es estimulada por la absorción de lípidos activos. Intestinal apoA-IV síntesis se ve reforzada por el péptido tirosina-tirosina (PYY) secretada por el íleon. Intestinal apoA-IV, presente en la ingestión de grasa después de la circulación, así como hipotálamo apoA-IV es un péptido anorexígeno que media, en parte, los efectos de suprimir el apetito de una comida rica en lípidos.

Apolipoproteína E: La actividad anti-aterosclerótico asociados con apoE es bien conocida. Este efecto beneficioso de la apoE se debe principalmente a su papel en el proceso de captación mediada por los receptores de LDL por el hígado. Aunque apoE mediada hepática aprovechamiento de los resultados LDL en una reducción de la hipercolesterolemia, la apoE también se ha demostrado que inhibe la aterosclerosis, sin ningún efecto significativo en la hipercolesterolemia. Además, diferentes alelos apoE han demostrado actividades. por ejemplo apoE2 estimula el óxido nítrico endotelial (NO) y tiene propiedades antiinflamatorias actividades, mientras que apoE4 es pro-inflamatorias.

Paraoxonasa 1 and 3: Paraoxonases son una familia de enzimas organofosfatos que se hidrolizan. Paraoxonasa 1 (PON1) es sintetizada en el hígado y se realiza en el suero de HDL. PON1 posee propiedades anti-oxidantes, en particular, que previene la oxidación de las LDL. La evidencia sugiere que la directa efecto antioxidante de las HDL, en la oxidación de LDL, está mediado por la PON1. PON1 Se ha demostrado que mejorar la salida del colesterol de los macrófagos mediante la promoción de HDL mediada vinculante por ABCA1, que a su vez se traduce en una reducción de la pro-inflamatorias de señalización. Esta acción anti-inflamatoria de PON1 sirve un anti-ateroesclerótica función de la proteína. PON1 que es realmente importante en la prevención de la aterosclerosis se ha demostrado en ratones deficientes en la proteína. Las lesiones ateroscleróticas que se desarrollan en estos ratones, cuando dio una dieta alta en grasa son el doble del tamaño que se desarrollan en el control de ratones alimentados de manera similar. en humanos estudios clínicos, un mayor nivel de actividad de la PON1 se asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares mayores. De otras patologías, en los seres humanos que están asociados con el estrés oxidativo, como la artritis reumatoide y la enfermedad de Alzheimer, se asocia con frecuencia con disminución de la actividad de PON1.

PON3, que es otra paraoxonasa-HDL asociados, también se ha demostrado que previene la oxidación de las LDL. Ratones transgénicos que expresan PON3 humanos han demostrado ser protegidos de la desarrollo de la aterosclerosis, sin cambios significativos en el plasma las lipoproteínas de colesterol, triglicéridos o niveles de glucosa.

Factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (siglas en Inglés: PAF-AH): Hay son dos formas principales de PAF-AH, citosólica y plasma asociada a lipoproteína. la forma de plasma de PAF-AH circula unido a las HDL. Teniendo en cuenta que el PAF-AH es un miembro de la PLA2 de la familia y que también circula unido a lipoproteínas de que es más comúnmente conocida como la asociada a lipoproteína PLA2 (Lp-PLA2 sección de abajo). Los datos experimentales sugieren que la Lp-PLA2, en lugar de PON1, es el principal HDL-asociados hidrolasa que es responsable de la hidrólisis de los fosfolípidos oxidados. lipoproteínas que están aislados de ratones transgénicos que expresan humanos Lp-PLA2 son más resistentes al estrés oxidativo. Además, estos ratones se ha demostrado que han reducido los niveles de espuma de celda (ricos en lípidos macrófagos) la formación y aumento de las tasas de salida del colesterol de los macrófagos. En la

aterosclerosis experimental modelos de transferencia de genes de la LP-PLA2 inhibe la formación de lesiones ateroscleróticas en apoE deficientes ratones. En los seres humanos, la Lp-PLA2 deficiencia se asocia con aumentos en enfermedad cardiovascular, mientras que por el contrario los niveles circulantes de Lp-PLA2 servir como un marcador independiente del riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria.

Glutatión peroxidasa 1: Glutatión peroxidasa 1 (GPx-1) se ha demostrado que reduce los lípidos hidroperóxidos de hidróxidos correspondientes eficaz de desintoxicación de este tipo de lípidos anormalmente modificados. muchos estudios clínicos en humanos indican que la GPx-1 ofrece un papel protector contra el desarrollo de la aterosclerosis. Estos efectos de la GPx-1 también se han mostrado en ratones deficientes en apoE en la consiguiente pérdida de los resultados de la peroxidasa en aumento de las tasas de formación de placa aterosclerótica. El papel de la GPx-1 en el protección contra el desarrollo de la aterosclerosis es más pronunciada en las condiciones de estrés oxidativo importante.

Esfingosina-1-fosfato (siglas en Inglés: S1P): S1P es un bioactivos lisofosfolípido involucrado en una serie de vías de importancia fisiológica. para información más detallada de las actividades de S1P, visite laEsfingolípidos. Dentro de la sangre, colesterol HDL se sabe que son los portadores más importantes de la S1P. De hecho, muchos de los efectos biológicos de las HDL son mediadas, en parte, a través de S1P su unión a los receptores de superficie celular. Efectos de HDL en las células endoteliales, tales como la migración, proliferación y la angiogénesis, están mediadas, en parte, por S1P asociada con HDL. HDL-asociados S1P inhibe las respuestas pro-inflamatorias, tales como la generación de reactiva especies de oxígeno, la activación de la NAD(P)H oxidasa y la producción de monocitos chemoattractant proteína-1. Mientras que el HDL-asociados forma de S1P presentan estos efectos anti-inflamatorios, sin plasma S1P puede activar eventos inflamatorios depende del receptor subtipo al que se une.

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Beneficios Terapéuticos de Elevación de HDLNumerosos epidemiológicos y clínicos estudios en los últimos 10

años han demostrado una correlación directa entre los niveles

circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Los individuos con los niveles de HDL por encima de 50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL. Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades. Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos sólo han demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5%–20% y la niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en evaluación.

El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es secretada principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en 1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP, que el uso ha sido descontinuado, debido a incremento negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba. El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19%–37%) y una disminución modesta (≈6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el colesterol HDL (≈130%) y LDL (≈40%).

Anacetrapib se encuentra actualmente en estudios de fase III de desarrollo clínico.

Como se describe en la sección siguiente de la intervención terapéutica en hiperlipidemias / hipercolesterolemias, los fibratos (fenofibrato por ejemplo) son un clase de fármacos que ha demostrado para dar lugar a pequeños aumentos en los niveles de HDL. Los fibratos función mediante la activación del receptor de peroxisoma activado por proliferador-α (PPARα) clase de co-activadores de la transcripción. Sin embargo, el nivel de aumento de HDL con el actual agonistas PPARα es mínimo, debido principalmente a la falta de especificidad para PPARα. Por lo tanto, la corriente investigación se centra en los agonistas PPARα subtipo específico-que han aumentado potencia. Un compuesto en la actualidad se está probando, GFT505, es un PPARα selectiva agonista con una potencia 100 veces mayor que el fenofibrato.

Los receptores X del hígado (LXRα y LXRβ) son co-activadores de la transcripción que se implicados en la regulación del metabolismo lipídico y también han sido asociadas con la regulación de la inflamación. agonistas de LXR han demostrado inhibir la progresión de la aterosclerosis en modelos de ratón de la enfermedad. Aunque el mecanismo exacto por el cual estos efectos agonistas LXR una reducción en el progresión de la aterosclerosis se sabe que los genes que codifican ABCA1 y ABCG1 contienen sitios de unión LXR. De hecho, los agonistas de LXR arriba-regular la expresión de ABCA1 y ABCG1 tanto en los macrófagos que conduce a un aumento de transporte reverso del colesterol. Menos colesterol en los macrófagos conduce a una reducción de la actividad inflamatoria de los macrófagos que a su vez contribuye probablemente a la atheroslerosis reducida. Sin embargo, hay una limitación a la utilidad de agonistas de LXR como se muestra por los ligandos de la primera generación LXR sintético que activan tanto LXRs y dar lugar a marcados el aumento de la lipogénesis hepática y los niveles plasmáticos de triglicéridos. Estos efectos se deben a la función de LXRs en la activación de la producción hepática de SREBP-1c y la resultante la activación de cada uno de sus genes diana como se describe anteriormente. A pesar de que podría ser teóricamente posible aumentar los efectos reverso del colesterol de LXRs sin orientación lipogénesis hepática con el uso de ligandos específicos LXRβ ya que la mayoría de las respuestas hepática se deben a la activación de LXRα, esto será un reto difícil, ya que el bolsillo de unión del ligando en ambas isoformas se ha demostrado ser casi idénticos. Además, hay especies específicas

diferencias en las respuestas de LXR en general que deben considerarse cuidadosamente es decir, el uso de modelos animales que se parecen más a los humanos en su las vías metabólicas

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Receptores de LipoproteínasReceptores del LDL

Las LDLs las principales portadoras de colesterol en el plasma llevando colesterol desde el hígado (por medio de la síntesis hepática de VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las glándulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el colesterol de vuelta al hígado. La absorción celular del colesterol en las LDLs ocurre luego de la interacción de las LDLs con su receptor (también llamado el receptor de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interacción con el receptor de LDL.

El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que atraviesa la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de la membrana de plasmática llamada depresión cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son rápidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a la disociación del LDL de su receptor. La porción de las membranas de los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la membrana plasmática y los endosomas que contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de los lisosomas degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres y al colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en la célula.

El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la síntesis del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento del exceso colesterol dentro de las células. Sin

embargo, el efecto de la supresión de la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminución en la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de ésteres del colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel, tendones y (más grave) dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis.Receptor de LDL-proteínas Relacionadas (LRPs)

El receptor de LDL-familia de proteínas relacionadas representa un grupo de estructura relacionados con las proteínas transmembrana que participan en una amplia gama de biológicos actividades, incluido el metabolismo de los lípidos, el transporte de nutrientes, la protección contra la la aterosclerosis, así como numerosos procesos de desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el miembro fundador de esta familia de proteínas. El PRL incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (también llamado megalina), LRP4 (también llamado MEGF7 de múltiples factores de crecimiento epidérmico-como los dominios de la proteína 7), LRP5/6, LRP8 (también llamado receptor 2 de la apolipoproteína E), el receptor de VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relación con el 11 repite la unión del ligando, clasificación de proteínas relacionadas con receptora que contiene una clase LDLR repite).

LRP1 es también conocido como CD91 o α2 receptor macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y es conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen el transporte de las lipoproteínas, la modulación de derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento-γ (PDGFRγ) de señalización, la regulación de la la actividad de la célula de la proteasa de superficie, y el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulación de la actividad PDFGRγ media en los efectos protectores de la LRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa proteolíticamente precursor que se transforma en una proteína transmembrana 85kDa y un 515kDa proteínas extracelulares. La no-covalente de proteínas extracelulares asocia a la proteína transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a más de 40 ligandos diferentes que incluyen las lipoproteínas, proteínas de matriz extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta

amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos procesos biológicos y fisiológicos.

LRP2 fue originalmente identificado como un autoantígeno en un modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la superficie apical de las fronteras epiteliales como así como intracelularmente en endosomas. En el túbulo contorneado proximal de la LRP2 riñón participa en la reabsorción de numerosas moléculas. Se une LRP2 lipoproteínas, hormonas, vitaminas, proteínas de unión a la vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa.

La LRP5/6 proteínas sirven como co-receptores en la señalización de Wnt.Receptores Carroñero

El miembro fundador de la familia del receptor del carroñero fue identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por el acumulado con LDL en los macrófagos en las placas de ateroma. Los macrófagos ingieren una gran variedad de macromoléculas con carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios llevaron a la identificación de dos tipos de receptores del carroñero macrófagos identificados como tipo I y tipo II. La investigación posterior determinó que el carroñero familia de receptores consta de varias familias de que se identifican como de clase A los receptores, los receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los receptores endoteliales. Después de la unión ligando de los receptores del carroñero puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de internalización de los receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la superficie celular y la transferencia de lípidos en la célula a través de cavéolas o pueden mediar en adhesión.

La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrófagos del carroñero los receptores, así como un receptor de macrófagos adicional llamado MARCO (en Inglés macrophage receptor with collagenous structure).

Los receptores de clase B incluyen CD36 y receptor scavenger clase B tipo I (SR-BI). El receptor de CD36 es también conocida como translocasa de ácidos grasos (siglas en Inglés: FAT, por lo que a menudo designado FAT/CD36) y es uno de los receptores responsables de la captación celular de ácidos grasos así como para la captación de LDL oxidada (siglas en Inglés: oxLDL) por los macrófagos. FAT/CD36 y SR-BI se relacionan estrechamente con

varios ligandos receptores y son más reconocidos por sus papeles en metabolismo de lípidos y lipoproteínas. El papel de estos receptores en la función plaquetaria ha sido recientemente el foco de numerosos estudios. varios de los ligandos identificados para FAT/CD36 incluyen la hormona del intestino grelina, phospatidylserine (PS), β-amiloide, amiloide sérico A, lipopéptidos bacterianos, y formas específicas de fosfolípidos oxidados (oxPL) o bien asociado a las LDL (referido a un oxLDL) o libre que contienen un oxidada ácido graso poliinsaturado en la posición sn-2 posición. Estos oxPLs últimos se les conoce como oxPCCD36, ya que son PLs predominantemente fosfatidilcolina y que se unen FAT/CD36. El endotelio receptores que se unen oxLDL y se llaman los receptores de LOX-1. LOX-1 es un miembro de el C-tipo lectina superfamilia de proteínas de reconocimiento de hidratos de carbono. el receptor también se conoce como el receptor de LDL oxidada 1 (OLR1) y, como tal, la proteína LOX-1 está codificada por el gen OLR1. Los receptores similares a la mucina incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta receptor scavenger, dSR-CI.

El SR-BI proteína se ha demostrado que el receptor endógena de colesterol HDL en el el hígado. Además, el HDL-SR-BI en la interacción de las glándulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de colesterol a lahormona esteroide de síntesis Las células de este tejido. Obligar a las LAD primero a SR-BI y, a continuación, los ésteres de colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la captación a través de cavéolas. El importancia del hecho de que el HDL-SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende de la observación de que esta interacción ligando-receptor es también que participan en la eliminación del colesterol de HDL en las células por el proceso de la transporte de colesterol inverso.

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Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteínas- (Lp-PLA2)Factor activador de plaquetas (PAF) es un compuesto lipídico de la

plasmalógeno familia de fosfolípidos (fosfolípidos alquil éter) que está involucrada en numerosos actividades proinflamatorias. La inactivación de PAF se atribuyó inicialmente a un actividad que se llama FAP-acetilhidrolasa (PAF-AH). Después de su inicial caracterización, PAF-AH ha demostrado ser un miembro de una gran familia de enzimas que todos los hidrolizar el sn-2 posición de glicerofosfolípidos. Esta familia de enzimas es el PLA2 de la familia. Una discusión detallada de la

PLA2 de la familia de las enzimas puede ser encontrar en la página Lípidos Bioactivos. Hay dos formas principales PAF-AH, que es citosólica y que es secretada y que se encuentran en el plasma. La forma de plasma del PAF-AH circula unido a lipoproteínas. Dado que el PAF-AH es un miembro del PLA2 de la familia y que también circula unido a lipoproteínas de que es más comúnmente conocida como la asociados lipoproteína-PLA2(Lp-PLA2). Lp-PLA2 se encuentra en el plasma unida principalmente a las LDL, pero también se encuentra asociada con HDL y lipoproteína (a) [Lp(a)]. De importancia clínica es el hecho de que la Lp-PLA2 ha ha implicado en la enfermedad de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares, pero su precisión papel en estos procesos fisiopatológicos no se conocen con exactitud.

El ser humano Lp-PLA2 proteína está compuesta por 441 aminoácidos ácidos siguiente división del péptido señal. La proteína contiene dos sitios de N-glicosilación. La actividad enzimática de la Lp-PLA2 es específico para el cortocircuito grupos acilo de cadena (hasta 9 grupos de metileno) en la sn-2 posición de fosfolípidos. Cuando PAF es el sustrato de la Lp-PLA2 los productos son liso-FAP y acetato. Cuando los fosfolípidos de la fosfatidilcolina (PC) de la familia son oxidado por la actividad de los radicales libres (denominado oxPL) que puede ser un sustrato de Lp-PLA2, incluso si el ácido graso no saturado en el sn-2 posición es más de 9 átomos de carbono. La capacidad de LP-PLA2 de reconocer como oxPL sustratos se debe a la presencia de restos de aldehído o carboxlic en el omega (ω) final de la sn-2 peroxidados acilo residuos grasos. Los productos de Lp-PLA2actividad en oxPL se oxidan los ácidos grasos libres (oxFFA) y la PC liso-. Numerosos tipos de oxPL han sido identificados en las LDL oxidadas (LDLox) partículas y muchos de ellos presentan actividad biológica y ejercen efectos clave en aterogénesis. Lp-PLA2 También puede hidrolizar los fosfolípidos grasos de cadena larga acilo hidroperóxidos, los fosfolípidos que contiene isoprostanos esterificados en la posición sn-2 posición y ésteres de otros lípidos, tales como diacilgliceroles de cadena corta, triglicéridos, y alcanoles acetilado. Además de su actividad hidrolítica Lp-PLA2 transacetilasa exposiciones actividad. La función transacetilasa transferencias grasos de cadena corta y el acetato de- los ácidos de los PAF al éter y lisofosfolípidos vinculados éster. El transacetilasa función es evidente cuando la Lp-PLA2 se asocia con LDL.

En los seres humanos con niveles normales de lípidos circulantes y no detectables de Lp (a), prácticamente la totalidad de la Lp-PLA2 en el plasma se une a las LDL. La interacción de Lp-PLA2 con LDL se

produce a través de la apolipoproteína B-100 (apo B-100). Cuando el plasma los niveles de Lp(a) aumento de más de 30mg/dL hay un enriquecimiento en el asociación de Lp-PLA2 con esta partícula de lipoproteína anormal. Cuando se expresa como una masa de enzima, la Lp(a) lleva a 1,5–2 veces más de Lp-PLA2 que se LDL. Al igual que en su asociación con LDL, la Lp-PLA2 interactúa con apoB-100 en la Lp(a) partículas. Las anormalidades en el metabolismo de las lipoproteínas, tales como las resultantes de la Lp(a) producción, afectan de manera significativa los niveles plasmáticos de Lp-PLA2. Por ejemplo, en hipercolesterolemia familiar el nivel de LDL-Lp-PLA2 aumenta la actividad en Paralelamente a la gravedad de la hipercolesterolemia. El nivel de plasma Lp-PLA2 puede ser positivamente afectados por las dietas bajas en calorías asociadas con el peso pérdida o después del tratamiento de drogas con las diversas clases de fármacos hipolipemiantes analiza más adelante en la intervención farmacológica. En el contexto de la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares epidemiológica numerosos estudios han demostrado que aumento de los niveles de plasma de Lp-PLA2 aproximadamente el doble de riesgo de primaria y secundaria de eventos cardiovasculares. De hecho, se sugiere que la medición de Lp-PLA2 niveles es útil como marcador de riesgo cardiovascular independiente y además de los factores de riesgo tradicionales. Sin embargo, si la Lp-PLA2 es una novela causales de biomarcadores o en el desarrollo de las enfermedades ateroscleróticas se mantiene controvertido. Esto se debe a que son actividades anti o pro-aterogénico asociadas a la Lp-PLA2. Las funciones antiaterogénicas de Lp-PLA2 se atribuyen a su papel en la hidrólisis y la inactivación de los lípidos proinflamatorios de gran alcance, FAP. Además, por oxPLs hidrolizar la Lp-PLA2 efectivamente reduce la los niveles circulantes de esta clase de mediadores inflamatorios. Por otro lado las acciones proaterogénicos y proinflamatorias asociadas a la Lp-PLA2 en hecho debido a su hidrólisis de oxPLs. La hidrólisis de oxPLs liberará a las dos liso-PC y oxFFA los cuales han demostrado tener efectos proaterogénicos.

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Significando Clínico del Metabolismo de las Lipoproteínas

Afortunadamente, pocos individuos llevan defectos heredados en el metabolismo de las lipoproteínas que llevan a hiper- o hipolipoproteinemias (véase las tablas abajo para las breves descripciones). Las personas que sufren de diabetes mellitus, hipotiroidismo y enfermedad de renal exhiben a menudo un metabolismo anormal de las lipoproteínas como resultado de efectos secundarios de sus desordenes. Por ejemplo, debido a que la síntesis de la lipoproteín lipasa (LPL) es regulada por la insulina, las deficiencias de LPL que llevan a la hiper-lipoproteinemia tipo I pueden ocurrir como resultado secundario de la diabetes mellitus. Además, las hormonas tiroideas y la insulina afectan positivamente las interacciones LDL-receptor a nivel hepático; por lo tanto, la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis asociados a la diabetes incontrolada o al hipotiroidismo es probablemente debido a la absorción disminuida del LDL por las células del hígado.

De los muchos desordenes del metabolismo de las lipoproteínas, la hipercolesterolemia familiar (FH) puede ser la más prevalente en la población en general. La heterocigocidad en el locus de la FH ocurre en 1:500 individuos, mientras que, la homozigocidad se observa en 1:1,000,000 individuos. La FH es una alteración heredada que abarca cuatro diferentes clases de mutaciones del gen del receptor de las LDL. El defecto de la clase 1 (el más común) da lugar a una pérdida completa de la síntesis del receptor. El defecto de clase 2 resulta en la síntesis de una proteína del receptor que no se procesa correctamente en el aparato de Golgi y por lo tanto no se transporta a la membrana celular. El defecto de clase 3 resulta en un receptor de LDL que es incapaz de unirse a las LDLs. El defecto de clase 4 resulta en receptores que se unen a las LDLs pero no se unen en las depresiones cubiertas de las membranas celulares y, por lo tanto, no se internan en la célula.

Las víctimas de la FH pueden ser heterocigotos u homocigotos para una mutación particular en el gen del receptor de las LDL. Los homocigotos exhiben elevaciones muy altas en el colesterol de la sangre (principalmente LDLs). Los niveles elevados de LDLs dan lugar a su fagocitosis por los macrófagos. Estas células fagocíticas cargadas lípidos tienden a depositarse dentro de la piel y de los tendones, llevando a la formación de xantomas. Una mayor complicación resulta de la deposición del colesterol dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis, el factor principal que contribuye a casi todas las enfermedades cardiovasculares.

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Lipoproteína(a) y la AterogénesisLipoproteína(a) [Lp(a)] fue descrito originalmente como una

lipoproteína nuevo suero partícula por Kare Berg en 1963. Lp(a) se compone de un núcleo común de LDL vinculados a una molécula de la apolipoproteína(a) [apo(a)] por enlaces disulfuro entre un residuo de cisteína en un Kringle-IV (KIV) tipo 9 de dominio en la apo(a) y un residuo de cisteína en apolipoproteína B-100 (apoB-100). Cuando se acopla a la apoB-100 de la apo(a) proteínas rodea la molécula de LDL. Síntesis de la Lp (a) se produce en el hígado. La vida media de Lp(a) en el la circulación es de aproximadamente 3–4 días. A pesar de Lp(a) fue descrita hace más de 40 años de su fisiológicas precisas la función no está clara. Sin embargo, numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que los niveles plasmáticos elevados de Lp(a) son un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.

Los dominios Kringle de apo(a) presentan un 75%–85% similitud con los dominios KIV del plasminógeno. El dominio Kringle es un altamente dominio glicosilada en numerosas proteínas y es llamada así porque la estructura tridimensional se asemeja a una pastelería danesa bucle. Cada dominio Kringle se compone de aproximadamente 80 residuos de aminoácidos y la estructura está estabilizada por tres puentes disulfuro internos. Hay 10 distintas sub-clases de KIV dominio en la apo(a) designado KIV1 través KIV10. La apo(a) KIV1 y KIV3 a través de dominios KIV10 están presentes como dominios de una sola copia. El dominio está en KIV2 un número variable de copias repetidas, y constituye la base molecular para el gran tamaño variable de la Lp(a) en individuos diferentes. Apo(a) también contiene un V Kringle (KV) de dominio que se asemeja al dominio catalítico de plasminógeno. De hecho, la apo(a) gen (símbolo = gen LPA) localizado en el cromosoma 6 es un miembro del plasminógeno superfamilia y dadas las similitudes entre la apo(a) y del plasminógeno ha la hipótesis de que la apo(a) influye en los procesos de hemostasia.

Apo(a) proteínas presentan una variabilidad en el tamaño debido a un polimorfismo causado por un número variable de las repeticiones KIV. Hasta la fecha, por lo menos siete diferentes isoformas de Lp(a) se han caracterizado basado en las movilidades electroforéticas. Estas diferentes isoformas son designados F, B, y S1 a S5. Los diferentes

isoformas se agrupan en bajo peso molecular (BPM) y alto peso molecular (APM) isoformas determinado por el número de KIV repite en la apo(a) de la proteína que se encuentran en la Lp(a). El nivel de Lp(a) que se encuentran en individuos sanos depende si su plasma contiene el BPM o isoformas de alto peso molecular. Los individuos con el BPM isoformas de plasma de alta Lp(a) la concentración mientras que aquellos con la APM isoformas tienen bajas concentraciones.

Cuando en la circulación de Lp(a) partículas puede verse afectada por la oxidación modificación similar a la de las partículas de lipoproteínas plasmáticas otros. Lp(a) y oxidado Lp(a) [oxLp(a)] partículas interactúan con los macrófagos a través del receptor scavenger la captación que conduce a la acumulación de colesterol y la formación de células espumosas. De hecho, oxLp(a) son fagocitados más rápidamente que las partículas de lipoproteínas de otros y por lo tanto se acumulan en el espacio subendotelial en niveles altos. Este proceso puede conducir a la progresión de la aterogénesis, lo que explica la directa correlación entre el nivel plasmático de Lp(a) y enfermedad de las arterias coronarias. En Además de la oxidación de Lp(a) que conduce a una mayor producción de células espumosas, glicación de las partículas también pueden contribuir a la aterogénesis. De hecho, hay una fuerte correlación en el nivel de Lp(a) glucosilada y la gravedad de hiperglucemia observada en el tipo 2 diabetes mal controlada.

Aunque la fisiología exacta de la Lp(a) es poco conocida, tal como se indica anteriormente, existe una fuerte correlación entre la concentración plasmática de Lp(a) y eventos aterogénicos que conducen a la enfermedad de las arterias coronarias. Para una discusión de la procesos de coagulación de la sangre y la función del plasminógeno visite el Coagulación Sanguínea página. Debido al alto grado de similitud entre la apo(a) y plasminógeno se sugiere que la Lp(a) puede contribuir a los aspectos trombóticos de la enfermedad isquémica del corazón. Lp(a) se ha demostrado que inhibe competitivamente la unión del plasminógeno a su receptor en las células endoteliales, así como a su sitios de unión sobre el fibrinógeno y fibrina. Esta interferencia de la unión del plasminógeno conduce a la activación reducida superficie que dependen del plasminógeno en plasmina. La la función normal de la plasmina es degradar el coágulo de fibrina que se forma como resultado de la de lesión vascular. Por lo tanto, las altas concentraciones plasmáticas de Lp(a) puede representar un fuente de actividad antifibrinolíticos. De importancia a la posibilidad de la aterogénesis, el potencial antifibrinolítico de la Lp(a)

partículas está relacionada con su tamaño. El bajo peso molecular isoformas de Lp(a) Se ha demostrado que tienen una mayor la capacidad de unión a la fibrina que el APM isoformas. Lp(a) también interfiere con otros aspectos de los procesos normales de la coagulación, además de sus efectos sobre la plasminógeno función. Lp(a) estimula la producción de activador del plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1) que conduce a una disminución de la capacidad de t-PA para activar el proceso de la disolución del coágulo. aumento de la producción de PAI-1 también conduce a una mayor eventos proinflamatorias a través de la activación de la adhesión de los monocitos a la pared del vaso. Lp(a) también se ha demostrado que modula la activación plaquetaria interferir con la interacción de las plaquetas con las fibras de colágeno expuestas en el vaso lesionado pared. Además del papel de la Lp(a) en la inhibición del plasminógeno vinculante, la Lp(a) se ha demostrado que inhibe la liberación del activador tisular del plasminógeno (t-PA) a partir de células endoteliales. Con la reducción de liberación de la enzima (t-PA) que convierte el plasminógeno en plasmina y la interferencia con el plasminógeno unión a la fibrina coágulos Lp(a) pueden ejercer una efecto negativo significativo en la capacidad de disolver coágulos de sangre.

Además de las interacciones con el plasminógeno, que conduce a una mayor la aterogénesis, la Lp(a) se ha demostrado para estimular las células musculares lisas (SMC) de crecimiento. Este efecto de la Lp(a) se ejerce a través de una inactivación del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). Activado el TGF-β inhibe la proliferación y migración de SMC, por lo tanto la inhibición de este efecto regulador del TGF-β conduce a la acelerada estenosis del vaso sanguíneo con la mejora simultánea del proceso aterogénico. oxLp(a) también se ha demostrado que inhibe la vasodilatación dependiente de óxido nítrico que que tienden a exacerbar el proceso aterogénico en pacientes hipertensos.

Lp(a) también interfiere con otros aspectos de los procesos normales de la coagulación, además de sus efectos sobre la función del plasminógeno. Lp(a) estimula la producción del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) que conduce a una reducción capacidad de t-PA para activar el proceso de disolución de coágulos. El aumento la producción de PAI-1 también conduce a una mayor proinflamatorias eventos a través de la activación de adhesión de los monocitos a la pared del vaso. Lp(a) también se ha demostrado que modulan activación de las plaquetas al interferir con la interacción de

las plaquetas con expuestos fibras de colágeno en la pared del vaso lesionado. Todos los efectos observados de Lp(a) el resultado de la hemostasia en la persistencia de los coágulos que es un importante contribuye a la aterogénesis y aumenta la potencial de anormales episodios trombóticos.

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Hiperlipoproteinemias

Enfermedad Defecto Comentarios

Tipo I(deficiencia familiar de LPL, hiperquilomicronemia familiar)

(a) deficiencia de LPL; (b) producción anormal de LPL;(c) deficiencia de apoC-II

Aclaramiento de quilomicrones lento, disminución en los niveles de LDL y HDL; se trata con dietas bajas en grasa y carbohidratos complejos; no tiene riesgo alto de enfermedad coronaria

Tipo II (hipercolesterolemia familiar)

4 tipos de defectos del receptor de las LDL

El aclaramiento de LDL disminuido lleva a hipercolesterolemia, lo que resulta en ateroesclerosis y enfermedad coronaria

Tipo III (disbetalipoproteinemia familiar, deficiencia de apoproteina E)

Aclaramiento de remanentes por el hígado alterado debido a anormalidades de apoE; los pacientes solamente expresan la isoforma apoE2 que interactúa pobremente con el receptor de apoE

Causa xantomas, hipercolesterolemia y arteriosclerosis en arterias periféricas y coronarias debido a los niveles altos de quilomicrones y VLDLs

Tipo IV (hipertrigliceridemia familiar)

Producción elevada de VLDL asociada con intolerancia a la glucosa e hiper-insulinemia

Frecuentemente asociada con diabetes mellitus tipo-2, obesidad, alcoholismo o con la administración de hormonas progestágenas; colesterol elevado como resultado de VLDLs aumentadas

Tipo IV familiar Quilomicrones y VLDLs elevadas por razones

Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia con

desconocidas disminución de LDLs y HDLs

Hiper-alfalipoproteinemia familiar

Niveles elevados de HDLs

Una condición rara que es beneficiosa para la salud y la longevidad

Tipo IIHiper-betalipoproteinemia familiar

Producción de LDL aumentada y aclaramiento de los triglicéridos y ácidos grasos retardada

Fuertemente asociada con un riesgo alto de enfermedad arterial coronaria

Defecto en apoB para su unión, familiar

2 mutaciones diferentes: Gln por Arg (aminoácido 3500) o Cys por Arg (aminoácido 3531); ambas llevan a una afinidad disminuida de las LDL por su receptor

Incrementos dramáticos en los niveles de LDL; sin efecto en los niveles de HDL, VLDL, o triglicéridos del plasma; causa significativa de hipercolesterolemia y enfermedad arterial coronaria prematura

Deficiencia de LCAT familiar

La ausencia de LCAT lleva a una inhabilidad de las HDLs para tomar colesterol (transporte reverso del colesterol)

Niveles disminuidos de esteres de colesterol y lisolecitina del plasma; LDLs anormales (Lp-X) y de VLDLs; los síntomas también están asociados con la colestasis

Enfermedad de Wolman

Defecto en la colesterol-ester hidrolasa en los lisosomas; afecta el metabolismo de las LDLs

El aclaramiento disminuido de las LDL lleva a hipercolesterolemia, resultando en arteriosclerosis y enfermedad arterial coronaria

Deficiencia de la triglicérido-lipasa que se libera con la heparina

La deficiencia de la lipasa lleva a la acumulación de HDLs ricas en triglicéridos y de remanentes de VLDL (IDLs)

Causa xantomas y enfermedad arterial coronaria

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Hipolipoproteinemias

Enfermedad Defecto ComentariosAbetalipoproteinemia (acantocitosis, síndrome

Ausencia de quilomicrones, VLDLs, y

Defecto raro; acumulación en el intestino e hígado,

de Bassen-Kornzweig) LDLs debido a defecto en la expresión de apoB

mala-absorción de grasa, retinitis pigmentosa, ataxia neuropática, los glóbulos rojos tienen forma de espinas

Hipobetalipoproteinemia familiar

Al menos 20 mutaciones distintas del gen de la apoB, las concentraciones de LDL están entre el 10-20% de lo normal, las VLDL están ligeramente disminuidas, HDLs normales

Cambios patológicos ausentes o ligeros

enfermedad de Tangier(deficiencia familiar de alfa-lipoproteína, enfermedad de ojo de pescado, deficiencias de apoA-I y –C-III)

Todos estos síndromes relacionados tienen concentraciones de HDL disminuidas, no tienen efecto en la producción de quilomicrones o VLDLs

Tendencia a hipertrigliceridemia; alguna elevación de las VLDLs; la enfermedad de ojo de pescado se caracteriza por una opacidad severa de la cornea

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Intervención FarmacológicaEl tratamiento farmacológico para bajar las lipoproteínas y/o el

colesterol del plasma está dirigido principalmente a reducir el riesgo de arteriosclerosis y de la subsecuente enfermedad de las arterias coronarias que existe en pacientes con los lípidos de la circulación elevados. La terapia farmacológica se considera generalmente como una opción solamente si las intervenciones no-farmacológicas (dieta y ejercicio alterados) no han podido bajar los lípidos del plasma.

Atorvastatin (Lipotor®), Simvastatin (Zocor®), Lovastatin (Mevacor®): Estos medicamentos son hongos HMG-CoA reductasa (HMGR) y los inhibidores son miembros de la familia de medicamentos denominadosestatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento de la captación celular de LDL lo, ya que la síntesis intracelular de colesterol se inhibe de las células y, por tanto, dependen de fuentes extracelular de colesterol. Sin embargo, desde mevalonate (el producto de la HMG-CoA reductasa reacción) es necesaria para la síntesis de otros compuestos importantes isoprenoid, además de

colesterol, a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad.

Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de fármacos capaces de más farmacológico beneficios que sólo la reducción de los niveles de colesterol en la sangre a través de sus acciones en HMGR. Parte de la cardiaca beneficio de las estatinas se refiere a su capacidad para regular la producción de S-nitrosylated COX-2. COX-2 inducibles es una enzima implicada en la la síntesis de prostaglandinas y thromboxanes, así como la lipoxins y resolvins. Las dos últimas clases de compuestos son anti-inflamatorios lípidos Examen en la Aspirina página. Las pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles óxido nítrico sintasa (INOS) que conducen a nitrosylation de la COX-2. El S-nitrosylated enzima COX-2 produce el compuesto de lípidos 15R-ácido hydroxyeicosatetraenoic (15R-HETE), que se convertirá, entonces, a través de la acción de la 5-lipoxygenase (5-LOX) a la epimérico lipoxin, 15-epi-LXA4. Este último compuesto es el mismo que el aspirina-desencadenó lipoxin (ATL) que los resultados de la inducida por la aspirina acetilación de la COX-2. Por lo tanto, parte de los efectos beneficiosos de las estatinas son ejercidas a través de las acciones de la lipoxin familia de anti-inflamatorios lípidos.

Adicionales antiinflamatorios de las estatinas el resultado de una reducción en la prenylation de los numerosos pro-inflamatorias moduladores. Prenylation se refiere a la adición de los 15 el carbono farnesyl grupo de los 20 o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor proteínas. El isoprenoid grupos se adjuntan a residuos de cisteína en el carboxilo terminal de las proteínas en un vínculo thioether (S-C-C). Una secuencia de consenso en el C-terminal de prenylated proteínas ha sido identificado y se compone de CAAX, donde C es la cisteína, es un aminoácido cualquier alifáticos (excepto alanina) y X es el C-terminal de aminoácidos. Además de prenylated numerosas proteínas que contienen la CAAX consenso, prenylation se sabe que ocurren en las proteínas de la familia de RAB relacionados con RAS G-proteínas. Hay al menos 60 proteínas de esta familia que están en prenylated CC o bien un elemento en su CXC C-terminales. El RAB familia de proteínas son que participan en el control de vías de señalización intracelular de la membrana que la trata de personas. El prenylation de proteínas que les permite ser anclado en las membranas celulares. En Además de la membrana celular embargo, prenylation se sabe que es importante para interacciones proteína-proteína. Por lo tanto, la inhibición de este post-traduccionales modificación introducida por el estatinas interfieren

con las funciones importantes de muchos proteínas de señalización que se manifiesta por la inhibición de las respuestas inflamatorias.

Algunos de los efectos sobre la función inmunitaria que se han atribuido a la estatinas son la atenuación de la enfermedad autoinmune, la inhibición de la proliferación de células T, la inhibición de la inflamación de moléculas co-estimuladoras de expresión, la disminución de la infiltración de leucocitos, y la promoción de un cambio en los perfiles de citoquinas ayudante Tipos de células T de Th2 a Th1. Las células Th1 están involucradas en la inmunidad mediada por células procesos, mientras que las células Th2 están involucradas en humoral inmunidad de proceso. El citoquinas producido por las células Th2 incluyen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y desencadenar estas células B para cambiar a la producción de IgE y para activar la eosinófilos.

Ácido nicotínico: El ácido nicotínico reduce los niveles plasmáticos de ambos VLDL y LDL por la inhibición de la secreción de VLDL hepática, así como suprimir el flujo de la liberación de AGL del tejido adiposo por la inhibición de la lipólisis. Además, la administración nicotínico aumenta fuertemente de los niveles circulantes de HDL. El cumplimiento del paciente con el ácido nicotínico administración está a veces en peligro a causa de la parte desagradable efecto de la rubor (vasodilatación cutánea fuerte). La evidencia reciente ha demostrado que se une el ácido nicotínico y activa el Grupo de los receptores acoplados a proteínas identificadas como GPR109A (también llamado HM74A o PUMA-G). La identidad de un receptor al que se une el ácido nicotínico permite el desarrollo de nuevas terapias para activar el receptor de la misma, pero que pueden carecer de los efectos secundarios negativos de la enrojecimiento asociado con el ácido nicotínico. Debido a su capacidad para causar grandes reducciones en los niveles circulantes de colesterol, el ácido nicotínico se utiliza para tratar las hiperlipoproteinemias tipo II, III, IV y V.

Gemfibrozilo (Lopid®), Fenofibrato (TriCor®): Estos compuestos (llamados fibratos) son derivados de ácidos y fibric aunque sean utilizadas clínicamente desde 1930 se han descubierto muy recientemente a ejercer algunas de sus efectos de reducción de lípidos a través de la activación la proliferación de peroxisoma. En concreto, el fibratos se encontraron activadores del peroxisoma activado por proliferador receptor α (PPAR-α) de la clase proteínas que se clasifican como co-activadores. Los ligandos naturales para PPAR-α se leucotrieno B4(LTB4, ver la síntesis de lípidos) , ácidos grasos

insaturados y de componentes oxidados VLDLs y LDLs. PPARs interactuar con el otro receptor de la llamada familia de receptores X retinoides (RXRs) que se unen 9-cis-retinoico ácido. La activación de PPARs resultados en la modulación de la expresión de los genes que participan en el metabolismo lipídico. Además, el PPARs modular de carbohidratos el metabolismo y la diferenciación del tejido adiposo. Fibratos resultado en la activación del PPAR-α en el hígado y el músculo. En el hígado, esto lleva a una mayor β-oxidación de ácidos grasos, el hígado, disminuyendo la secreción de triglicéridos y colesterol-ricos VLDLs, así como una mayor chylomicron de liquidación de restos, el aumento de los niveles de HDLs y el aumento de lipoproteína lipasa actividad que a su vez promueve la rápida rotación de VLDL.

Colestiramina o colestipol (resinas): Estos compuestos son resinas no absorbibles que se unen a los ácidos biliares que entonces no pueden ser re-absorbidos por el hígado sino que se excretan. La disminución en la reabsorción hepática de los ácidos biliares libera el mecanismo inhibitorio que había estado inhibiendo la síntesis de ácidos biliares. Consecuentemente, una mayor cantidad de colesterol se convierte en ácidos biliares para mantener un nivel constante en la circulación. Además, la síntesis de los receptores de las LDLs aumenta para permitir la absorción de colesterol para la síntesis de ácidos biliares, y el efecto total es una reducción en el colesterol del plasma. (Este tratamiento es ineficaz en pacientes homocigóticos de la FH, puesto que estos son totalmente deficientes en receptores de las LDLs).

Nuevos Enfoques: Numerosos epidemiológicos y clínicos estudios en los últimos 10 años han demostrado una correlación directa entre los niveles circulantes de colesterol HDL (a menudo abreviado HDL-c) y un reducción en el potencial de la aterosclerosis y la enfermedad cardíaca coronaria (CHD). Las personas con niveles de HDL por encima de 50mg/dL vez son menos propensos a varios experiencia de enfermedad coronaria que los individuos con niveles por debajo de 40mg/dL. Además, la clínica estudios en los que la apolipoproteína AI (ApoA-I), el componente de proteína predominante de HDL-c), o HDL reconstituido se infunden en pacientes aumenta el HDL circulante los niveles y reduce la incidencia de cardiopatía coronaria. Por lo tanto, no es prioridad para las terapias encaminadas a elevar los niveles de HDL en el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis y las enfermedades. Desafortunadamente los tratamientos actuales sólo modestamente elevar los niveles de HDL. Tanto las estatinas y fibratos

sólo han demostrado que aumenta los niveles de HDL entre 5–20% y la niacina es mal tolerada en muchos pacientes. Por lo tanto, estrategias alternativas para aumentar los niveles de HDL se encuentran en evaluación. El colesterol éster proteína de transferencia (CETP) es secretada principalmente en el hígado y juega un papel crítico en la HDL metabolismo facilitando el intercambio de colesterol ésteres (CE) de HDL para los triglicéridos (TG) en que contienen apoB lipoproteínas, tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los niveles de colesterol de HDL y aumenta el catabolismo de HDL proporcionando HDL TG con el sustrato de la lipasa hepática. Por lo tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles circulantes de HDL, LDL, y apoA-I. También se ha demostrado que en ratones naturalmente carentes de CETP la mayor parte del colesterol se encuentra en el HDL y los ratones son relativamente resistentes a la aterosclerosis. La potencial para el uso terapéutico de los inhibidores de la CETP en humanos fue la primera sugerido cuando se descubrió en 1985 que una pequeña población de japoneses un error congénito en el gen CETP que conduce a Hiperalfalipoproteinemia y muy altos niveles de HDL. Hasta la fecha tres inhibidores de la CETP han han utilizado en ensayos clínicos. Estos compuestos son torcetrapib anacetrapib, y dalcetrapib. A pesar de torcetrapib es un potente inhibidor de la CETP, su "uso se ha suspendido debido a la incremento negativo eventos cardiovasculares y mortalidad en sujetos de prueba. El tratamiento con resultados dalcetrapib en aumentos en el HDL (19–37%) y una disminución modesta (≈6%) en los niveles de LDL. El tratamiento con resultados anacetrapib en una significativa incremento tanto en el colesterol HDL (≈130%) y LDL (≈40%). Anacetrapib se encuentra actualmente en estudios de fase III de desarrollo clínico.