1Las Infecciones Respiratorias Agudas (IRA) representan unproblema prioritario de salud pblica a nivel mundial;numerosos indicadores de mortalidad y morbilidad as lodemuestran.Las enfermedades infecciosas representan un tercio de las causasde muerte en el mundo y las infecciones respiratorias agudasocupan el primer lugar dentro de ellas.Diversas estimaciones regionales o globales posicionan a lasinfecciones respiratorias agudas como causa prioritaria deconsultas ambulatorias y de hospitalizaciones.

Los virus que son la principal causa de infeccionesrespiratorias agudas (IRA) incluyen los virus de influenza,de parainfluenza, rinovirus, adenovirus, virus sincitialrespiratorio (VSR), metaneumovirus humano (MNVh) ycoronavirus respiratorios.Recientemente, los bocavirus se han asociado conenfermedad respiratoria aguda. Los reovirus tienenimportancia cuestionable, pero tambin se les incluye.

El avance en diagnstico viral ha confirmado laparticipacin de virus en patologa peditrica respiratoria,con frecuencias que varan desde ms del 50% sicomprometen al tracto respiratorio inferior, hasta el 90%si afectan al tracto respiratorio superior.En adultos la situacin de las infecciones respiratorias altases semejante, pero en las bajas se describenpredominantemente etiologas bacterianas. Sin embargo,la aplicacin de diagnstico viral est demostrandotambin una participacin relevante de los virusrespiratorios en las infecciones respiratorias bajas.

Se han incluido muchos virus en el grupo de "virusrespiratorios porque tienen como "rgano blanco" al aparatorespiratorio.Sin embargo, otros virus, tales como sarampin, varicela,enterovirus y hantavirus tambin pueden comprometerlo enel curso de una infeccin sistmica, especialmente en losindividuos inmunocomprometidos (citomegalovirus,herpesvirus, varicela zster)

2La forma de presentacin clnica de las virosis respiratoriasvara desde casos asintomticos hasta infecciones fatales, conmuchas situaciones intermedias.Algunos virus producen predominantemente infecciones deltracto respiratorio alto (rinovirus, coronavirus, adenovirus),mientras que otros pueden comprometer tambin el rbolrespiratorio inferior, con severidad variable (adenovirus, virusrespiratorio sincicial, metapneumovirus, virus influenza yparainfluenza).

Las infecciones del tractorespiratorio constituyen msdel 50% de las infeccionesagudas y 1/3 de las consultaspeditricas.

Existen ms de 150 virus conpotencial patgeno.

La afeccin va desde unresfriado benigno hastaneumonas mortales.

Orthomyxoviridae(Virus de la Influenza)

Paramyxoviridae(Virus Sincitial Respiratorio yParainfluenzales)

Picornaviridae(Rinovirus)

Adenoviridae(Adenovirus)

V.S.R.

Parainfluenza

Adenovirus

3Familia: Ortomixoviridae Gnero Influenzavirus A

Gripe aviar. Gnero Influenzavirus B Gnero Influenzavirus C Gnero Isavirus Gnero Thogotovirus

Familia: Ortomixoviridae Influenzavirus A: aves y humanos,equinos, suinos, visn, focas, ballenas. Influenzavirus B: humanos solamente. Influenzavirus C: humanos y suinos (rara

enfermedad seria). Isavirus y Thogotovirus: transmitidos porgarrapatas. Ocasionan infeccin humanaocasional.

Los virus influenza destacan dentro de la patologainfecciosa respiratoria por tres razones: porque constituyen"el modelo de infeccin viral con capacidad de variacin yde evasin de la respuesta inmune del hospedero, porquesimbolizan un problema epidemiolgico,epidemia/pandemia/zoonosis, de gran impacto en todo elmundo, que para su control y manejo ha requerido laorganizacin de la salud a nivel mundial (OMS), y porquelas medidas de control, que incluyen vacunas y antivirales,representan un desafo para la ciencia y la biotecnologa.

El trmino myxo proviene del griego myxa, que significamucus, y realza la afinidad de los virus por mucopolisacridos yglicoprotenas, en particular por clulas que contienen cidosilico en sus receptores. El avance en el conocimiento de laestructura y replicacin viral permiti perfeccionar la histricadenominacin de myxovirus. Se definieron las familiasParamyxoviridae y Orthomyxoviridae, basados en que estasltimas tienen un genoma segmentado y que parte de sureplicacin se realiza en el ncleo celular, fenmeno deexcepcin en los virus ARN. En la primera familia se incluyeronlos virus parainfluenza, sarampin, parotiditis y virusrespiratorio sincicial, mientras que en la segunda los virusinfluenza.

Enfermedad respiratoria viral generalmente leve, altamentecontagiosa, se puede agravar en personas de alto riesgo(nios, ancianos, padecimientos pulmonares crnicos ymujeres embarazadas).

Influenza Humana

4ESTRUCTURA Partcula esfrica de80-120 nm

Genoma de ARNmonocatenario de 8segmentos

Nucleocpside de simetrahelicoidal formada por unanucleoprotena (NP)

ESTRUCTURA

Protena deMembrana/Matriz (M)

Envoltura lipdica(doble capa)1. Hemaglutinina

(HA)2. Neuraminidasa

(NA)

ESTRUCTURA

CLASIFICACIN

5EtiologaAgente causal: Virus ARN de la familia Orthomyxovirus, hay 3tipos bsicos A,B,C, determinados por sus antgenos desuperficie hemoglutinina (H) y neuraminidasa (N).

CLASIFICACINCaractersticas antignicasde la Nucleoprotena (NP)

y de la matriz de laenvoltura (M)

Caractersticas antignicas delas glicoprotenas de

superficie: Hemaglutinina(HA) y Neuraminidasa (NA)

Tipo A

16subtiposde HA

9 subtiposde NA

Tipo ATipo BTipo C

VIRUS INFLUENZATipos de Influenza HospederoTipo A Humanos, aves,cerdos y caballos

Tipo B Slo humanosTipo C Slo humanos

EtiologaTipo A: Causa enfermedad al hombre e infecta aanimales (aves, cerdos) afectando a todos los gruposde edades. Causa epidemias.

VIRUS INFLUENZA A

H5N9 H5N3 H1N1

H5N2 H2N2 H7N3 (Chile, 2002) H3N2 H5N1

6EtiologaTipo B: Afecta solo a humanos causandoenfermedad leve.

Tipo C: Rara vez se asociacon humanos.

EtiologaEl virus modifica susantgenos de superficie,mutacin conocida comoflotacin antagnicaproducen nuevos subttulosen 2 o 3 aos y puedenproducir epidemias opandemias cada 10 o 20aos.

El virus de tipo A se aisl en 1933 y el B en 1936 estopermiti el desarrollo de vacunas inactivadas. 16 subtipos de HA y 9subtipos de NA

135 combinacionesposibles: 85 descritas. 3 circulan en humanos:H1N1, H2N2 y H3N2

SubtiposSubtipos HA y NA en virus Influenza AHA y NA en virus Influenza AH1H2H3H4H5H6H7H8H9H10H11H12H13H14H15, 16

N1

N2

N3

N4

N5

N6

N7

N8

N9

Subtipos : HXNX

El nombre de hemaglutinina deriva de sucapacidad de aglutinar glbulos rojos dediversas especies animales, fenmeno que seutiliza para el diagnstico y clasificacin delas cepas de influenza.

7Hemaglutinina [H] Ayuda en la adherencia a los

receptores celulares delhusped.

Regula la fusin de lamembrana endosmica con la

membrana del virus.

Cepas que infectan humanos:H1, 2,3

Aglutina GR

Hemaglutinina [HA] Forma de bastn, representa el 25% de las

protenas totales del virion . Proyeccin de la membrana lipidica.

Virion esfrico posee 400 a 600 molculas HA. Distribucin uniforme en el virion .

Sintetizada por el seg 4 del RNA viral.Induce la sntesis de Ac neutralizante.

La neuraminidasa es una protena tetramricaen forma de callampa que cumple laimportante funcin de cortar la unin delcido silico celular a la hemaglutinina viraldurante la salida del virus de la clulainfectada, permitiendo la liberacin departculas virales al medio extracelular yevitando la aglutinacin de los nuevos virus osu adsorcin a las clulas vecinas.

Neuraminidasa [N] Facilita la liberacin de las partculas

virales durante la gemacin.

Evita la agregacin de los vibrionespor eliminacin de las conexiones con

el cido silico.

Cepas que afectan humanos: N1 y N2.

Principal Ag del virus,Variabilidad.

Neuraminidasa [N] Glicoprotena destructora de receptores

Proyeccin o espcula cabezacuadrangular y vastago ( regin

hidrofbica)

Codificada por el segmento 6 del RNA

Estimula la produccion de Acinhibidores de la neuroaminidasa

En la naturaleza se han descrito muchashemaglutininas y neuraminidasas, pero en laespecie humana slo se detectan treshemaglutininas (H1 , H2, H3) y dosneuraminidasas (N1, N2), las que permiten definirel "subtipo" del virus influenza.

8NOMENCLATURASe realiza en base a:1. Letra con el tipo de virus (A-B-C)2. Husped de origen3. Sitio de origen4. rea geogrfica del 1er aislamiento5. Ao de aislamiento6. Subtipo (antgenos de superficie)

Ej.: A/Singapore/6/86/H1N1A/cerdo/Iowa/15/30/H1N1

Nomenclatura de Influenza ANomenclatura de Influenza A

A/Brisbane/59/2007 (H1N1)A/Brisbane/10/2007 (H3N2) B/Florida/42006Gripe aviar?????

EL VIRUS DE LA INFLUENZA HUMANA FUE DESCUBIERTO EN 1933 POR SMITH,ANDREWS Y LADLAW, EN INGLATERRA

Virus A (H1N1) aislado por el CDC, EE.UU.(2009) HN

9El virin de la influenza A contiene ocho segmentos de RNAde cadena nica con responsabilidades genticas definidas.Estas funciones incluyen codificacin de protenas especficasdel virus.

Un aspecto nico de los virus de influenza A es sucapacidad para desarrollar una amplia variedad desubtipos a travs de procesos de mutacin eintercambio de genes completos entre cepas, lo cualse denomina reordenamiento. Segn se cree, larecombinacin, que ocurre cuando se ensamblannuevos genes a partir de secciones de otros genes,ocurre en raras ocasiones. Estos procesos dan porresultado cambios antignicos denominadosdesviaciones y cambios,

Los 16 subtipos reconocidos de hemaglutinina (H) ynueve subtipos conocidos de neuraminidasa (N) queexisten entre los virus de influenza A y que circulan enaves y mamferos representan un reservorio de genesvirales que pueden pasar por un reordenamiento ocombinacin con cepas humanas.Aunque los 16 subtipos de hemaglutininas y nueve deneuraminidasas se han identificado en aves acuticas,los cerdos estn infectados con dos hemaglutininas (H1y H3) y neuraminidasas (N1 y N2) importantes y loscaballos con dos H (H3 y H7) y dos N (N7 y N8).

Tres hemaglutininas (H1, H2 y H3) y dos neuraminidasas (N1y N2) parecen ser de mayor importancia en las infeccioneshumanas. Estos subtipos estn nombrados de acuerdo con losantgenos H y N en su superficie (H1N1, H3N2).Tambin puede haber diferencias (desviaciones) antignicasms sutiles, pero a veces ms importantes, dentro de cadasubtipo. Estas diferencias se designan segn el principal virusrepresentativo con el que se relacionan de manera ms estrechaen un sentido antignico, utilizando el lugar de su aislamientoinicial, nmero de aislamiento y ao de deteccin. Porejemplo, dos cepas H3N2 que difieren en antgenos slo demanera leve son A/Texas/1/77(H3N2) yA/Bangkok/1/79(H3N2).

El virus influenza tiene la capacidad de modificarsevariando sus protenas de superficie (H y N)

DRIFT CAMBIOS MENORESSHIFT CAMBIOS MAYORES

CAMBIOS DEL VIRUSINFLUENZA

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Las desviaciones antignicas dentro de los principalessubtipos pueden implicar antgenos H o N, al igual quelos genes que codifican otras protenas estructurales yno estructurales y pueden provenir de diferencias tanpequeas como una sola mutacin en el RNA viral.Estas mutaciones son producto de la polimerasa delRNA viral debido a que carece de capacidad decorreccin de errores.

Es posible que el mutante predomine a causa depresiones inmunolgicas selectivas en la poblacinhospedadora. Tales desviaciones son comunes entrelos virus de influenza A y ocurren cuando menos cadapocos aos y, a veces, incluso durante el curso de unasola epidemia. Tambin pueden ocurrir desviacionesen los virus de influenza B, pero sonconsiderablemente menos frecuentes.

MODIFICACIONES ANTIGNICASDerivacin antignica (drift)

- Variaciones antignicas puntuales .- Son menores.

- Producen epidemias anuales.- Variaciones dentro del subtipo

- Estn localizadas geogrficamente.- No es necesario cambiar la numeracin

de H y N.

DRIFT O CAMBIOS MENORESCambios mnimos en las protenas de superficie ( N ) (H)Ocurren frecuentemente, produciendo brotes y epidemiasestacionalesLas defensas persistentes de las personas protegenparcialmente contra estos cambios por lo que es

necesario una vacuna anual.

Drift en el ao 2003De Influenza A (H3N2), cepa Panama a

Influenza A (H3N2), cepa Fujian

Derivacin antignica (drift) En contraste con las mutacioneslas mutaciones de ocurrencia frecuente quecausan la desviacin antignica entre las cepas de influenza A,los cambios importantes (ms de 50%) en las secuencias denucletidos de los genes H y N pueden ocurrir de manerarepentina e impredecible.A stos se les conoce como cambios antignicosCasi con toda seguridad son producto de reordenamiento quepuede reproducirse con facilidad en el laboratorio. Al infectaren forma simultnea a una clula con dos subtipos deinfluenza A, se obtiene una progenie que contiene antgenosderivados de cualquiera de los virus originales.

11

MODIFICACIONES ANTIGNICASDesplazamientos antignicos (shift)

- Reordenamiento gentico de los 8segmentos de ARN viral porcoinfecciones de otros virus

- Son mayores.- Pandemias mundiales cada 10-15 aos.

- Cambios de un subtipo a otro- Cambios en HA y NA.

Cepagenticamente

diferente

SHIFT O CAMBIOS MAYORES Se produce por combinacin de virus de influenza de

diferentes especies ( aviares y humanos) Las defensas (anticuerpos) preexistentes no protegen

Este es el mecanismo que genera pandemias

De Influenza A (H1N1)

a Influenza A (H2N2) influenza asitica

Por ejemplo, de una clula que se infecta al mismo tiempo coninfluenza A (H3N2) e influenza A (H1N1) se puede obteneruna combinacin de virus de influenza de los subtipos H3N2,H1N1, H1N2 y H3N1.Cuando surgen nuevas cepas epidmicas, lo ms probable esque hayan circulado en reservas animales o aviarias, donde hanatravesado por un reordenamiento gentico (y a vecestambin mutacin), y que despus se hayan readaptado ycontagiado a huspedes humanos con una proporcinsuficiente de la poblacin que tiene poca o ninguna inmunidada los nuevos subtipos.

Un ejemplo reciente fue la aparicin en Hong Kong en1997 de casos humanos causados por una influenza Aaviaria (H5N1). La propagacin global de influenza aviaria(H5N1 y otras) continu durante 1997 y aos siguientes,con aparicin de un nmero cada vez mayor de casoscada ao. Los estudios indicaron que todos lossegmentos RNA se derivaron de un virus aviario deinfluenza A, pero una sola secuencia de insercin paravarios aminocidos adicionales en la protenahemaglutinina facilit la fragmentacin de enzimascelulares humanas.

Adems, ocurri una sola sustitucin de aminocidoen la protena PB2 polimerasa.En conjunto, estas dos mutaciones hicieron que elvirus fuera ms virulento en los humanos; porfortuna, la transmisin entre personas era deficiente.

Desplazamientos antignicos (shift)

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Existen barreras moleculares humanas que limitan latransmisin entre personas del virus de influenza aviaria(H5N1). Una de las barreras ms importantes es que losvirus de influenza aviaria y humana se dirigen a regionesdiferentes de las vas respiratorias humanas. Aunque elreceptor de los virus de influenza es la glucoprotena decido silico (AS), existe una importante diferencia en lasposiciones de los azcares en el cido silico, con 2,6galactosa del AS para el virus de influenza humana y 2,3galactosa del AS para el virus de influenza aviaria (H5N1).

El receptor del virus de influenza humana, 2,6 galactosadel AS, es dominante en las clulas epiteliales de la mucosanasal, senos paranasales, trquea y bronquios, en tanto queel receptor del H5N1, 2,3 galactosa del AS, se encuentraprincipalmente en las clulas bronquiolares no ciliadas en launin entre bronquolos respiratorios y alvolos.Es interesante que la cepa A/Hong Kong/213/03 (H5N1)aislada de un paciente reconoce tanto los receptores de 2,6 galactosa como los 2,3 galactosa y se enlaza demanera extensa tanto con las clulas bronquiales como conlas alveolares.

Con frecuencia, los cambios antignicos mayores, que ocurrieronaproximadamente cada 8 a 10 aos en el siglo XX, produjeron gravesepidemias o pandemias entre poblaciones con pocos o ningunosanticuerpos preexistentes para los nuevos subtipos.

PATOGENIAMecanismo de TransmisinPersona-persona:Por va area al sertransportado por ncleosgoticulares (flgge) quecontinen el virus,producidos por loshumanos al hablar, toser oestornudar.

13

MECANISMOS DE TRANSMISINDe persona a persona por contacto directo a travsde secreciones respiratorias al toser, estornudar opor utensilios recientemente contaminados. Periodo de Incubacin:Usualmente 2 das, puede variar de 1 a 5 das

Periodo de Transmisin:24 a 48 hrs. antes de iniciar los sntomas, hasta 4 o 5das declarada la enfermedad.

Influenza Humana

Usualmente 2 das, puedevariar de 1 a 5 das

Periodo de Transmisin:24 a 48 hrs. antes de iniciarlos sntomas, hasta 4 o 5 dasdeclarada la enfermedad.

PERIODO DE INCUBACIN: MANIFESTACIONES CLNICAS

Fiebre de inicio sbito cefalea

mialgias difusas malestar generaltos seca

escalofros

SNTOMAS DIFERENCIALES.Puede presentarse infeccin y dolor de

conjuntivas, dolor abdominal, nauseas y vmito,incremento de la tos, cansancio extremo,

insuficiencia respiratoria.

Se reportan epidemias desde 1510Influenza espaola A(H1N1)21 millones de defunciones Adultos jvenes.

Influenza de Hong Kong A(H3N2)33,800 muertes Ancianosy enfermos crnicos.

Influenza Asitica A(H2N2)69,800 muertes (EUA) Ancianos y enfermos crnicos.

Influenza AustralianaA(H3N2)20,000 muertes 114,000hospitalizados 1-3 billones dedlares en gastos mdicos.

Influenza Humana

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Pandemias de Influenza del siglo XX

A(H1N1) A(H2N2)

A(H3N2)1918: Gripe Espaola 1957: Gripe Asitica 1968: Gripe de Hong

Kong20-40 millones de muertos 1-4 millones de

muertos1-4 millones de muertos

Credit: US National Museum of Health andMedicine

Periodo de transmisin1 a 4 das

Incubacin: Hasta 7 das, tos 2 sem despus

ReservorioNo existe rango estricto de animalesDistribucin mundial

Causa destruccin celular ynecrosis de la capa superficial del

epitelio sin dao en la capabasal se limita a esta zona

Rara vez ocurre viremia

La recuperacin del tractorespiratorio puede tardar hasta

un mes

Se baja la resistencia a bacteriaspatgenas

Tipo de infeccin agudaautolimitante.

Periodo de incubacin breve

Sntomas locales definido

PATOGENIADespus de la inhalacin:

Neuraminidasa disminuyela viscosidad del moco

Virus es capaz de adherirsea las clulas epiteliales

En el interior de las clulasse produce la replicacin

(4-6 h)

Destruccin celular

Infeccinbacteriana

Dao a la capasuperficial

Capa basal

?

Autolimitacin

Ciclo de replicacindel Virus de Influenza

8 segmentos de ARN(-)

PATOGENIA

Inflamacin. Inmunidad celular especfica

(linfocitos T citotxicos) Inmunidad humoral circulante

y en mucosas (IgA) SI no protege del todo una

reinfeccion

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Enfermedad respiratoria aguda causada por losvirus de la gripe (influenza) que afecta la

porcin superior, inferior, o ambas, del tractorespiratorio, y que con frecuencia se acompaade sntomas generales como fiebre, cefalea,

mialgias y debilidad.Harrison. Principios de Medicina Interna. Cap 180;1127-1132 (2009)

Comienzo brusco de sntomas generales. Cefaleas, fiebre, escalofros, mialgias,

malestar general. Respiratorias: tos seca, estornudos, goteo

nasal y dolor farngeo. Perodo crtico: 24-48h Resolucin: 3-7 das. Sntomas residuales: 2-4 semanas

NEUMONIAS:a) Neumona de la gripe Primariab) Neumona Bacteriana Secundariac) Neumona Viral y Bacteriana (mixta)Empeoramiento de enfermedadesde Base:- EPOC- ASMA- SINUSITIS- OTITIS MEDIA

1. Sndrome de Rey2. Miocarditis/Pericarditis3. Encefalitis4. Sndrome de Guillain-Barr5. Otras

DIAGNSTICO Se realiza fundamentalmente por las manifestaciones

clnicas. Hisopado de secreciones nasales. Tcnicas de inmunofluorescencia. ELISA. Inhibicin de la hemaglutinacin con antisueros especficos

del subtipo. Virus aislado en cultivos de tejidos o embriones.

Hisopado Nasal

Diagnstico molecular (presenciaAc. Nucleico Viral)Deteccin deAntgenos

Virales Aislamiento viral

Cepa deCepa deVRS:VRS:

MonMon/3/88/3/88 ClulasClulas HepHep--22

Cepa deCepa deVRS:VRS:

MonMon/3/88/3/88 ClulasClulas HepHep--22

Procesamiento de la muestra clProcesamiento de la muestra clnicanica

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HEMOADSORCIN HEMOAGLUTINACIN INHIBICIINHIBICIN DE LAN DE LAHEMOAGLUTINACIHEMOAGLUTINACINN

Ag + GR Ag +Ac. Esp........+ GR

EPIDEMIOLOGAAo Subtipo Amplitud del Brote

1889-1990 H2N8 Pandemia Intensa1900-1903 H3N8 ?1918-1919 H1N1 Pandemia Muy Intensa1933-1935 H1N1 Epidemia Ligera1946-1947 H1N1 Epidemia Ligera1957-1958 H2N2 Pandemia Intensa1968-1969 H3N2 Pandemia Moderada1977-1978 H1N1 Pandemia Intensa

1997- ?H5N1H9N2

H7N7

Hong Kong

Pases Bajos

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2009- ?

H1N1 Mxico

Gnesis de la GripePorcina

Muertes Casos confirmados

140 pasesafectados

PREVENCIN- Evitar el contacto directo con las personas enfermas.- Lavarse las manos de manera frecuente.- Tratar de no tocarse la boca, nariz y/u ojos.- Taparse la boca y la nariz al estornudar o toser con un pauelodesechable (o en el ngulo del codo).

- Usar mascarillas, recordando que tienen un determinadotiempo de uso.

- Vacunacin en personas de alto riesgo.

1. Grupos de alto riesgo:a) Adultos y nios con procesos crnicos

cardiovasculares o respiratoriosb) Enfermos de cualquier edad con procesos crnicos

y/o residentes en instituciones cerradas.

2. Grupos de riesgo moderado:a) Individuos sanos >65 aosb) Nios y adolescentes (de 6 meses a 18 aos) que

reciben tratamiento con cido acetilsaliclicoc) Personal sanitario y familiares en contacto con

pacientes de riesgo.

Grupos de Riesgo TRATAMIENTO Sintomtico Reposo en cama, lquidos abundantes. Antivricos en personas de alto riesgocon control mdico estricto:

1. Zanamivir2. Oseltamivir3. Amantadina4. Rimantadina

Inhibidores de laNeuraminidasa (A-B)

Resistencia(2006-2007)

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