E n c e f a l o p a t a h e p t i c aLuis Corts1, Juan Crdoba21 Unidad de Gastroenterologa y Hepatologa. Hospital San Jorge. Huesca2 Servei de Medicina Interna-Hepatologa, Hospital Vall dHebron, Universitat Autnoma de Barcelona y Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBEREHD)

ObjetivOs de este captulO Identificar las manifestaciones clnicas de

la encefalopata heptica as como sus principales desencadenantes del episodio de encefalopata heptica.

Disear una estrategia diagnstica racional de esta complicacin de la cirrosis heptica as como un diagnstico diferencial apropiado.

Conocer las medidas teraputicas actuales de la encefalopata heptica.

ReFeReNcias clave1. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R,

Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalo-pathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the wor-king party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatolo-gy 2002;35(3):716-21.

2. Bajaj JS. Review article: the modern mana-gement of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:537-547.

3. Crdoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2011;54(5): 1030-40.

IntroduccinLa encefalopata heptica (EH) es un sndrome neuropsiquitrico potencialmente reversible que afecta primordialmente a pacientes con hepatopa-ta crnica avanzada y/o a pacientes que presentan shunts o colaterales portosistmicas significativas. El diagnstico puede realizarse una vez excluida cualquier otra patologa neurolgica potencial que justificara dicha encefalopata1. Esta entidad se va a caracterizar por una serie de manifestaciones cl-nicas derivadas tanto del dficit de atencin como del deterioro cognitivo, que puede manifestarse en diferentes grados de intensidad, pudiendo tam-bin producirse una alteracin en la personalidad e intelecto de la persona afecta2. Todas estas mani-festaciones van a ser consecuencia de los efectos neurotxicos de sustancias nocivas que se acumu-lan en el torrente circulatorio debido a la presencia de shunts o colaterales portosistmicos, o lo que es ms frecuente, de la prdida de la funcin meta-blica heptica secundaria a una importante reduc-cin del parnquima heptico, ya sea aguda como en las hepatitis fulminantes, o crnica como sucede en la cirrosis heptica, entidad que a su vez suele asociarse con el desarrollo de circulacin colateral que deriva sangre portal a la circulacin sistmica.

Aunque la verdadera incidencia y prevalencia de EH es difcil de establecer por diferentes motivos (estu-dios escasos, diferentes etiologas y formas clnicas, etc.), la mayor parte de los pacientes con cirrosis van a desarrollar algn grado de EH a lo largo de su vida, de tal forma que el 30-45% de los pacientes ci-rrticos presentan un episodio de EH clnica, calcu-lndose un riesgo anual de un 20%1. En los pacien-tes portadores de TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) dicho porcentaje puede variar entre el 10% y el 50%4. Finalmente la presencia de encefalopata heptica minima (EHM), un subtipo de EH como veremos ms adelante, puede afectar entre el 20% y el 80% de los pacientes con hepato-pata crnica avanzada.

La aparicin de EH comporta un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud y un peor pronstico en la evolucin de la enfermedad5,6 pro-duciendo una gran repercusin tanto a nivel de la vida familiar del paciente, como en la sociedad. Asimismo, formas aparentemente menores de EH (EHM) se asocian a un mayor riesgo de accidentes (traumatismos y cadas, afectacin de la capacidad de conducir), con la consiguiente dificultad para compatibilizar la vida laboral y social del paciente.

917H G A D O

63

Seccin 6. Hgado

918

Todas estas circunstancias van a implicar un eleva-do consumo de recursos sanitarios destinados al tratamiento y prevencin de la EH.

NomenclaturaLa heterogeneidad y variabilidad de la etiologa y de las diferentes formas clnicas que puede adoptar la EH motivaron el desarrollo de una nomenclatu-ra estandarizada para optimizar el diagnstico y el tratamiento de estos pacientes. Esta estandari-zacin contribuye a un mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatolgicos y abre las puertas a la posibilidad de realizar ensayos clnicos para evaluar nuevos frmacos a incorporar al arsenal teraputi-co. Dicha estandarizacin fue realizada por un gru-po de trabajo en 19981 y permite definir tres tipos de EH de acuerdo con el origen de la hepatopata, la duracin del cuadro y el tipo de manifestaciones neurolgicas asociadas (tabla 1).

La EH tipo A se produce como consecuencia de una insuficiencia heptica aguda en el seno de una hepatitis fulminante. Est asociada con una alta tasa de mortalidad debido al desarrollo de hernia-cin cerebral e hipoxia secundarias a un aumento de la presin intracraneal motivada por el edema cerebral. Las causas ms frecuentes de este tipo de EH suelen ser las hepatitis virales y las txicas-medicamentosas, especialmente por paracetamol en la poblacin anglosajona. Un segundo tipo de EH, denominada EH tipo B, se asocia a la existencia de bypass portosistmicos sin evidencia alguna de enfermedad heptica. El mecanismo por el cual se desarrolla dicha EH se debe al paso de neurotoxi-

nas desde la circulacin portal a la sistmica debido a la existencias de derivaciones circulatorias (arti-ficiales, congnitas o espontneas) que evitan el paso intermedio del hgado. La EH tipo C es el tipo de EH ms comn y se asocia a la presencia de una cirrosis heptica que puede acompaarse o no de shunts o colaterales portosistmicos8.

Por otro lado, la EH tipo B y tipo C puede subdi-vidirse en tres categoras en funcin del modo de presentacin, diferenciando entre forma episdi-ca, persistente y mnima (figura 1). Los pacientes que desarrollan una EH episdica se caracterizan porque las alteraciones clnicas y cognitivas no se mantienen a lo largo del tiempo, de tal forma que el estado mental basal se recupera una vez resuelto el episodio de EH. Esta es la forma ms frecuente de EH y suele estar relacionada con la existencia de factores precipitantes o favorecedores en cuyo caso hablaremos de EH episdica precipitada, reservan-do el trmino de EH episdica espontnea para los casos en los que no se identifican estos factores.El trmino de EH recurrente se reserva para aque-llos pacientes que presentan dos episodios de EH episdica en un ao, independientemente de que existan o no factores desencadenantes1. Cuando las alteraciones neuropsiquitricas de la EH no remiten completamente fluctuando entre diferentes niveles de conciencia, se considera que el enfermo padece una EH persistente leve o grave segn la graduacin de la escala de West-Haven y el grado de depen-dencia que origina. Aunque no existe un consenso respecto al nmero de das necesarios parece razo-nable esperar un tiempo de 28 das8 para estable-cer la existencia de una EH persistente. En el caso

Tipo Descripcin Categora Subcategora

Tipo A EH asociada a insuficiencia heptica aguda

Tipo B EH asociada a bypass portosistmicos Episdica Espontnea sin enfermedad heptica subyacente Precipitada Recurrente

Tipo C EH asociada con cirrosis e hipertensin portal Persistente Leve o colaterales portosistmicos Grave Dependiente del tratamiento

Mnima

TABLA 1 . Nomenclatura estandarizada de la encefalopata heptica . Adaptado de Ferenci et al . 1

919

63. Encefalopata heptica

de que dichos episodios de EH persistente depen-dan de la suspensin del tratamiento hablaremos de EH dependiente del tratamiento.

La encefalopata heptica mnima (EHM) es un categorizacin de la EH tipo B o C (pacientes con shunts colaterales portosistmicos o cirrosis) que se caracteriza por la existencia de un deterioro cognitivo leve en pacientes que presentan un nivel de conciencia normal, por lo que son difcilmente identificables ya que la exploracin fsica y la histo-ria clnica no revelan alteraciones. Para su diagns-tico se precisa de la realizacin de test neuropsico-mtricos o neurofisiolgicos apropiados, as como de la exclusin de otras enfermedades que pudie-ran ocasionar dicho trastorno cognitivo10. Se estima que la prevalencia de la EHM es especialmente ele-vada entre los pacientes con hepatopata avanzada (Child-Pugh B-C), pudiendo oscilar entre el 22% y 74% en funcin de los test y los puntos de corte utilizados10,11. La presencia de una EHM conlleva una importante afectacin en diferentes esferas de la vida cotidiana incluyendo un dficit de atencin y un deterioro de habilidades psicomotoras tales como la capacidad para conducir vehculos7. Final-mente es necesario destacar que los pacientes con EHM desarrollan ms frecuentemente episodios de EH respecto a aquellos pacientes que no presentan este trastorno12.

PatogeniaSe han descrito mltiples etiologas y mecanismos fisiopatolgicos involucrados en el desarrollo de EH establecindose diversas hiptesis que comparten el origen metablico de esta entidad y la ausencia

de lesiones neuronales. Una descripcin exhaustiva de la multitud teoras existentes y de su compleji-dad escapa al mbito editorial de esta obra. La figu-ra 2 muestra una propuesta de interrelacin entre los diferentes mecanismos patognicos implicados.

Entre las diferentes hiptesis formuladas, la ms aceptada es aquella que implica al amoniaco (NH

3)

como piedra angular en el desarrollo de este tras-torno. El NH

3 proviene, en su mayor parte, del

metabolismo bacteriano de las protenas y de la glutamina contenidas en el tracto digestivo inferior y en menor proporcin del metabolismo del rin y msculo esqueltico. En condiciones normales el NH

3 circulante es conducido al hgado donde se

transforma en urea excretndose a travs de la ori-na y las heces. En los pacientes con EH (bien sea por insuficiencia hepatocelular o por la presencia de shunts) el NH

3 circulante no es adecuadamente

detoxificado, lo que conduce a un incremento de su concentracin plasmtica en la mayora de los pacientes cirrticos. En presencia de un pH alcalino, el amoniaco en exceso atraviesa la barrera hemato-enceflica provocando un conjunto de alteraciones estructurales y funcionales que explican la mayora de las manifestaciones clnicas de la EH13.

El mecanismo por el cual se producen dichas alte-raciones hay que buscarlo en el metabolismo ce-rebral del NH

3, dependiente en su mayor parte de

la enzima glutamino-sintetasa, enzima presente en los astrocitos encargada de sintetizar glutamina a partir de glutamato y amonio. El acmulo de gluta-mina conduce a un desequilibrio osmtico que ge-nera un edematizacin de los astrocitos14, desenca-denando mltiples mecanismos que podran estar

Figura 1. Tipos de EH segn nivel de deteccin clnica (mostrado en lneas discontinuas en las figuras). Adaptado de Bajaj JS 9.

4

3

2

1

0

4

3

2

1

0

4

3

2

1

0

Gra

do E

H (W

est-H

aven

t)

Das - meses

EH episdica

Das - meses

EH episdica

Das - meses

EH mnima

Seccin 6. Hgado

920

implicados en la patognesis de la EH (activacin de reguladores extracelulares de protein-kinasas, fosforilacin proteica, produccin de neuroesteroi-des, etc.). Las alteraciones funcionales incluyen las anomalas en el metabolismo del oxgeno y glucosa en el cerebro, as como alteraciones en la perfusin sangunea cerebral que reflejan una alteracin de la actividad neuronal.

La hiptesis del GABA o de las benzodiacepinas en-dgenas sostiene que existe un aumento de neuro-transmisores del sistema neuroinhibidor gabargico, ya sea por accin directa del cido g-aminobutrico (GABA) o bien por benzodiacepinas endgenas, ya que algunos estudios han detectado un incremento de receptores benzodiazepnicos tanto a nivel cere-bral como perifrico, demostrndose en animales de experimentacin y en pacientes sometidos a una derivacin portosistmica. Estos hallazgos po-dran explicar la hipersensibilidad de los pacientes con hepatopata avanzada frente al efecto sedante de las benzodiazepinas, as como la respuesta tera-putica favorable a los antagonistas de los recepto-res benzodiazepnicos como el flumazenilo que se observa en algunos pacientes con EH15.

Finalmente entre las diversas teoras existentes debe subrayarse la implicacin de la microbiota in-testinal, no solo como generadora de NH

3 tal como

se ha mencionado, sino como responsable de una respuesta inflamatoria sistmica favorecida por la translocacin bacteriana propiciada por el aumen-to de la permeabilidad intestinal de los cirrticos13.

Manifestaciones clnicas y factores precipitantes de la EHLas manifestaciones clnicas de la EH se caracteri-zan por ser muy heterogneas y oscilantes, pudien-do abarcar desde cambios poco aparentes, como la alteracin del ritmo del sueo o dficits de la aten-cin, hasta situaciones de coma heptico. Por este motivo han surgido diversas escalas para la valora-cin clnica de los grados de EH, siendo los criterios de West-Haven los ms ampliamente utilizados en la prctica clnica (tabla 2). No obstante debemos tener en cuenta que estos criterios dependen, en gran medida, de la subjetividad del clnico, espe-cialmente en los grados ms bajos de West-Haven (1 y 2), requiriendo por lo tanto una evaluacin neuropsicolgica ms explcita. En los ltimos aos se han publicado otras escalas como CHESS (Clini-

Figura 2. Patogenia de la encefalopata heptica.

Patogenia de la encefalopata hepticaIncremento de permeabilidad de la

barrera hematoenceflica

InsuficienciahepticaShunting

Degradacin productos nitrogenados en tracto digestivo

Translocacin bacteriana

Edematizacin de astrocitos Alteracin de neurotransmisin Acmulo de manganeso Alteracin metabolidsmo del oxgeno y glucosa cerebral

Hiperamoniemia

Aminocidos aromticos? Benzodiazepinas endgenas?

GABA?

921

63. Encefalopata heptica

cal Hepatic Encephalophaty Staging Scale)16 o HESA (Hepatic Encephalopathy Scaling Algorithm)17 que intentan solventar la variabilidad interobservador. En el momento actual su empleo se restringe fun-damentalmente al mbito de ensayos clnicos.

Los pacientes con clnica manifiesta de EH van a presentar diferente sintomatologa que podemos agrupar en tres clases: la alteracin del nivel de conciencia, los sntomas neuropsiquitricos y los signos neuromusculares.

Las alteraciones del nivel de conciencia pueden progresar desde un estado de confusin leve hasta un estado de coma, habitualmente pre-cedido de estados de letargia o estupor, siendo conveniente la utilizacin de la escala de CAM (Confusion Assessment Method) para su detec-cin y la escala de coma de Glasgow para su evaluacin y seguimiento.

Los sntomas neuropsiquitricos consisten en una afectacin variable de la personalidad, la conciencia, el habla y la capacidad intelectual. Tpicamente aparece una disminucin de la ca-pacidad de atencin y una lentitud en la elabo-racin de procesos mentales simples, deficien-cias que suelen acompaarse de desorientacin progresiva con relacin al tiempo y el espacio, as como un deterioro de las facultades intelec-tuales y cambios en el comportamiento y perso-nalidad del paciente. La irritabilidad inicial pue-de dar paso a estados de bradipsiquia y apata. En esta fase es frecuente observar una inversin

del ciclo sueo/vigilia. A medida que el cuadro progresa, el paciente sufre una desconexin de su entorno vital y tiene una dificultad de expre-sin que le impide mantener una conversacin coherente. En fases ms avanzadas el paciente puede presentar agitacin psicomotriz y deli-rios.

Estas manifestaciones clnicas pueden acompa-arse de signos neuromusculares entre los cua-les destaca la existencia de una hiperreflexia, la posible aparicin del signo de Babinski en situaciones de coma y la presencia de asterixis o temblor aleteante (flapping) en los grados 2 y 3 de West-Haven. Este signo aparece al ha-cer que el paciente extienda los brazos con las manos en dorsiflexin, dando lugar a un aleteo caracterstico de las palmas de las manos como consecuencia de una prdida momentnea del tono muscular normal (figura 3). El signo puede tambin observarse en la lengua y en las extre-midades inferiores. El registro electromiogrfico muestra una estrecha correlacin entre el ale-teo y la interrupcin absoluta del potencial elc-trico en los msculos. Aunque la asterixis es un signo muy frecuente en la EH, debemos tener en cuenta que pueden presentarlo pacientes con otros trastornos metablicos, como en casos de insuficiencia respiratoria con hipercapnia, uremia o bien en pacientes que estuvieran bajo el efecto de sedantes. Asimismo no debemos confundirlo con el temblor asociado al abuso de alcohol o al sndrome de abstinencia alcohlica.

Grados Nivel de conciencia Hallazgos clnicos Hallazgos neurolgicos

0 Normal Ninguno Ninguno (valorar EHM)

1 Confusin leve Cambio de humor, conducta inapropiada, Temblor o asterixis leve dficitdeatencin,dificultadparaelaborar ideas, irritabilidad, alteraciones del ciclo sueo/vigilia

2 Letargia Desorientacintemporal,grandificultadpara Asterixismanifiesta, practicartareasmentales,cambiomarcado dificultadparahablar de la personalidad

3 Estupor Imposibilidad de realizar tareas mentales, Rigidez muscular y desorientacinentiempoyespacio,amnesia, clonus,hiperreflexia habla ininteligible, agitacin psicomotriz

4 Coma Coma Postura descerebracin

TABLA 2. Criterios de West-Haven para la EH

Seccin 6. Hgado

922

En fases ms profundas de la EH detectamos flacidez e hiporreflexia, con ausencia de reac-cin al estmulo doloroso o bien la existencia de movimientos esterotipados. Habitualmente en la exploracin neurolgica no se descubre afec-tacin sensitiva, focalidad neurolgica ni rigidez de nuca, por lo que su presencia nos alertar de la posibilidad de otra posible etiologa.

La aparicin de sntomas parkinsonianos como distonas, sndrome rgido-acintico, temblores posturales o deterioro precoz de la postura y la marcha son poco habituales en la EH, al igual que la presencia de convulsiones. Por ltimo hay que distinguir los sntomas de la EH de una entidad diferente denominada mielopata heptica, ca-racterizada por la presencia de paraparesia es-pstica secundaria a una lesin desmielinizante de las vas corticoespinales medulares, y cuya patogenia guarda probable relacin con la exis-tencia de colaterales portosistmicos.

Factores precipitantes de la encefalopata hepticaLa mayor parte de los episodios agudos de EH van a estar relacionados con la presencia de algn factor precipitante ms o menos evidente. La importancia de identificar dichos factores tiene una doble ver-tiente, por un lado los sntomas de la EH no mejo-rarn hasta resolver la causa que la ha provocado; por otro lado, la presencia de EH debe despertar siempre la sospecha de una complicacin grave subyacente que permanece oculta o enmascarada por el deterioro de la conciencia y las limitaciones de comunicacin con el paciente. Por todo ello la bsqueda de factores precipitantes se debe hacer de manera sistemtica cuando exista un episodio de EH. El mecanismo por el cual los factores pre-cipitantes desencadenan la EH puede basarse en un aumento de la respuesta inflamatoria sistmica, un aumento en la produccin de NH

3 o una dismi-

nucin del umbral del estado mental, si bien en muchas ocasiones pueden coexistir diversos meca-nismos.

Existe una larga lista de factores precipitantes de encefalopata (tabla 3) entre los que destacan tres de ellos al representar casi el 90% de los factores asociados con EH: la hemorragia gastrointestinal, la presencia de infecciones y el uso de diurticos. Mientras que la existencia de una HDA suele ser evidente, los procesos infecciosos pueden pasar

inadvertidos, especialmente en pacientes con he-patopatas muy evolucionadas que no desarrollan fiebre y pueden mostrar una leucocitosis discreta que encubre la gravedad del proceso sptico. La peritonitis bacteriana espontnea y las sepsis son las infecciones ms frecuentemente implicadas en los episodios de EH aguda episdica, mientras que la infeccin urinaria es el factor precipitante ms frecuentemente implicado en los episodios de agu-dizacin que sufren los pacientes con EH crnica18. Por dicho motivo, y ante la presencia de un episo-dio de EH sin un claro factor precipitante, deben ex-tremarse las medidas para descartar un proceso de naturaleza infecciosa, incluyendo una exploracin y anamnesis detallada, as como la realizacin de una radiografa de trax, un sedimento urinario, urocul-tivos y hemocultivos seriados.

En otras ocasiones, la EH es precipitada o se agrava por una deshidratacin ocasionada por el uso in-adecuado de diurticos, un dficit en la ingesta de agua o por una excesiva prdida de lquidos, ya sea por una dosis excesiva de lactulosa, por la presen-

Factores precipitantes establecidos. Hemorragiagastrointestinal.

Infecciones.

Uremia.

Hipopotasemia.

Hiponatremia.

Deshidratacin.

Tratamientodiurtico.

Usodepsicofrmacos.

Usodeantihistamnicos.

Estreimiento.

Excesodeingestadeprotenasenladieta.

Insuficienciahepticaaguda(hepatitis alcohlica,txicaoviral).

Derivacinportosistmicaquirrgicao espontnea.

Factoresposiblementeimplicados. Dficitdezinc.

Hipernatremia.

b-Bloqueantes.

Anemia.

Metioninaoral.

TABLA 3. Factores precipitantes de encefalopata heptica

923

63. Encefalopata heptica

cia de vmitos o por la existencia de un sndrome diarreico. Con frecuencia, la deshidratacin se in-fravalora debido a que el paciente puede presentar una descompensacin edematoactica y/o cursar con niveles plasmticos de sodio aparentemente normales, al partir de una situacin de hipona-tremia dilucional que oculta la existencia de una deplecin del volumen intravascular.

Otros factores precipitantes relativamente frecuen-tes son las transgresiones dietticas ocasionadas por dietas con elevado contenido proteico o el es-treimiento, situaciones que pueden contribuir a incrementar la produccin intestinal de amonio. La hipopotasemia y la alcalosis metablica son otros factores potencialmente desencadenantes de EH. Aparecen con frecuencia en pacientes alcohlicos, probablemente en relacin con prdidas ocasiona-das por vmitos, o bien por el uso aislado de diu-rticos de asa sin asociacin con espironolactona. El dficit del pool de potasio favorece la salida del mismo de las clulas compensndose con la entra-da de iones de hidrgeno, que acidifican el espacio intracelular, favoreciendo el atrapamiento intrace-lular del NH

3, adems de aumentar la permeabili-

dad de la barrera hematoenceflica para facilitar el paso de NH

3 al cerebro y producir un incremento de

la produccin renal de amoniaco.

El uso de ansiolticos o hipnticos es una de las circunstancias que debemos considerar ante todo cuadro de EH sin causa aparente. La utilizacin de estos frmacos en pacientes cirrticos es fre-cuente debido a los trastornos de sueo que pa-decen un alto porcentaje de estos pacientes. El incremento de receptores benzodiacepnicos ce-rebrales hace a estos pacientes ms susceptibles al desarrollo de encefalopata. En ocasiones, los episodios de EH se asocian al uso de antihistam-nicos indicados para aliviar el prurito y que tienen capacidad sedante.

Finalmente la derivacin portosistmica, sea qui-rrgica o tras la implantacin de un TIPS, constituye un factor favorecedor del desarrollo de EH. Diver-sos estudios recientes coinciden en sealar que la edad, el antecedente de EH y una puntuacin ele-vada en el Child o MELD son factores predictivos independientes del desarrollo de EH tras la implan-tacin de un TIPS19.

DiagnsticoEl diagnstico de EH en un paciente cirrtico con alteraciones evidentes del estado de conciencia (West Haven 3-4) y en presencia de un factor pre-cipitante no suele requerir de otras investigacio-nes adicionales. El juicio clnico va a ser la prin-cipal herramienta diagnstica tras una cuidada anamnesis del paciente y acompaantes, siendo stos en muchas ocasiones los que proporcionan informacin acerca de los posibles factores preci-pitantes y de la evolucin del paciente en los das previos. Asimismo es importante una detallada exploracin fsica y neurolgica. Antes de atribuir el estado de encefalopata a un origen heptico deben tenerse en cuenta las siguientes conside-raciones:

Las manifestaciones clnicas de la EH no son especficas y pueden observarse en el curso de otras patologas/trastornos metablicos que re-querirn un abordaje diagnstico y teraputico especfico (tabla 4).

El diagnstico de EH debe realizarse despus de la exclusin razonable de otras causas po-tenciales, especialmente alteraciones electrol-ticas, sepsis y patologa intracraneal9. As pues, ante un paciente con cirrosis heptica en es-tado de coma se recomienda la realizacin de una analtica completa, pruebas de imagen del SNC, anlisis de txicos y bsqueda exhaustiva de un posible foco sptico20. Todo ello permite excluir algunas condiciones capaces de crear un estado confusional no relacionado con la EH, incluyendo hipoglucemia, hematoma subdural (ambos frecuentes en el enfermo alcohlico), hemorragia subaracnoidea y meningitis por gramnegativos.

La mayor parte de los pacientes con EH suelen tener una hepatopata crnica avanzada y por lo tanto podremos observar signos de cirrosis heptica en la exploracin fsica (eritema pal-mar, ictericia, araas vasculares, ascitis, etc.) as como una serie de alteraciones analticas asociadas a la disfuncin heptica (trombope-nia, coagulopata, alteracin de las pruebas de funcin heptica, etc.). Estas alteraciones no es-tarn presentes en aquellos casos en los que se produzca una EH asociada con un fallo heptico agudo o la presencia de cortocircuitos portosis-tmicos (EH tipo A y B).

Seccin 6. Hgado

924

En determinadas ocasiones, especialmente cuando el diagnstico diferencial no ha quedado resuelto o ante la sospecha de EHM, puede ser necesaria la in-dicacin de otras exploraciones complementarias.

Determinacin de amonio (NH3)

La determinacin de los niveles de NH3 es utiliza-

da frecuentemente en la prctica clnica como una prueba diagnstica de EH sin ninguna evidencia de su precisin diagnstica y teniendo por lo tanto un uso controvertido, si bien se ha demostrado recien-temente la correlacin entre los niveles de NH

3 y la

gravedad de la EH21. Debe tenerse en cuenta que la determinacin de los niveles de NH

3 es compleja,

debido a que existen mltiples factores externos que alteran su cuantificacin (uso de torniquete, transporte de muestra en hielo, tiempo transcurri-do entre la extraccin y su anlisis, utilizacin de sangre venosa o arterial, etc.) existiendo una gran tasa de falsos positivos y negativos que hacen que no sea una prueba diagnstica fiable20,22.

Por otro lado, los pacientes con cirrosis heptica presentan frecuentemente una hiperamonemia sin acompaarse de manifestaciones clnicas suges-

tivas de EH. Esto es debido a la existencia de una insuficiencia heptica y shunts portosistmicos, as como a la prdida de la masa muscular que metaboliza el NH

3. Por lo tanto, la presencia de un

aumento de NH3 no puede ser diagnstica de EH

a no ser que exista una clnica acompaante. Del mismo modo, la ausencia de una elevacin de NH

3

en un paciente con cirrosis y encefalopata no de-bera cambiar la orientacin diagnstica, ni retrasar el inicio del tratamiento20 ya que existen casos de EH que no se acompaan de un aumento de NH

3.

Posiblemente la determinacin de NH3 pueda tener

su indicacin en aquellos pacientes sin evidencia de hepatopata avanzada que presentan una altera-cin del estado mental.

Pruebas de imagen

La utilidad de la tomografa computarizada (TC) en el proceso diagnstico de la EH se basa en la ex-clusin de otras patologas intracraneales median-te la realizacin de una TC cerebral, as como en la identificacin de shunts portosistmicos, mediante la realizacin de una TC helicoidal del hgado, que pudieran justificar la presencia de una EH tipo B.

Patologa PruebasDiagnsticas

MetablicaHipoxia, hipercapnia Gasometra arterialHipo- e hiperglucemia Analtica sanguneaHipo- e hipernatremia Analtica sanguneaHipo- e hipertiroidismo Determinacin de TSH y T3-T4Hipercalcemia Analtica sangunea

PatologaNeurolgicaTraumatismo craneal Pruebas de imagen SNC (TC, RM)Accidente cerebrovascular Pruebas de imagen SNC (TC, RM)Hematoma intracraneal Pruebas de imagen SNC (TC, RM)Metstasis cerebrales Pruebas de imagen SNC (TC, RM)Convulsiones (periodo postictal) ElectroencefalogramaDelirium tremens Cuadro clnico y antecedentesIntoxicacionesAlcohol Determinacin alcohol en sangreSustancias depresoras del SNC Txicos en sangre y orina

InfeccinSepsis Paracentesis, cultivos de sangre y orina, etc.Meningitis Anlisis de lquido cefalorraqudeoAbsceso intracraneal Pruebas imagen SNCEncefalitis Cuadro clnico, serologas, biopsia cerebral, pruebas de imagen SNC

TABLA 4. Otras causas de encefalopata en pacientes con hepatopata crnica avanzada (Adaptado de Mullen KD20).

925

63. Encefalopata heptica

La resonancia magntica (RM) cerebral se ha in-corporado a la prctica clnica diaria de una forma creciente gracias a su utilidad en el diagnstico de patologas neurolgicas como los ictus o las ence-falitis virales. Adems de contribuir al diagnstico diferencial de la EH para excluir otras causas, la RM puede detectar una serie de anormalidades carac-tersticas en los pacientes cirrticos que desarrollan EH. Uno de estos hallazgos radiolgicos consiste en la aparicin de una seal hiperintensa en los gan-glios de la base en la secuencia T1, especialmente en el globo plido, que se relaciona con depsitos de manganeso debido a la presencia de shunts por-tosistmicos y que podran justificar la existencia de signos parkinsonianos en la EH. Este signo pue-de aparecer tambin en relacin con otras causas no relacionadas con hepatopatas. Por otro lado, la intensidad de la seal en la RM no guarda rela-cin con el grado de EH y su ausencia en pacientes cirrticos con clnica neurolgica permite sospe-char que los sntomas no estn causados por la EH23. La presencia de edema cerebral y de atrofia cerebral (con predominio en el cerebelo y lbulos frontales) son otros de los hallazgos presentes en la RM de los pacientes cirrticos, siendo la atrofia ms frecuente en los de etiologa alcohlica. Re-cientemente se ha comunicado la existencia de una disminucin de sustancia blanca y gris, similar a la encontrada en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y que es tanto ms intensa en pacientes con un mayor grado de insuficiencia heptica o que han presentado episodios previos de EH24.

La RM espectroscpica es una tcnica que permite la deteccin de la concentracin de metabolitos ce-rebrales, siendo caracterstica de los pacientes con

EH la presencia de un incremento en las concen-traciones de glutamato/glutamina, asociado con un descenso de la seal de mioinositol y de colina. Esta tcnica puede ser de gran utilidad clnica en pacien-tes con disminucin del grado de conciencia y sos-pecha de EH, ya que la presencia o ausencia de este patrn puede confirmar o no el origen heptico de la encefalopata. Del mismo modo, en los pacien-tes con cirrosis que presenten deterioro cognitivo o manifestaciones neurolgicas complejas en las que exista una duda diagnstica, el patrn caracters-tico de la espectroscopia por RM permite atribuir dicha clnica o no a la presencia de una EH23.

Test psicomtricos y estudios neurofisiolgicos

Los test psicomtricos y los estudios neurofisiol-gicos son utilizados para detectar la presencia de EHM en pacientes cirrticos sin alteracin del esta-do mental, especialmente en los casos en los que la existencia de una EHM puede tener importantes consecuencias, tal como sucede en las personas que realizan actividades con un riesgo elevado de sufrir un accidente o bien en aquellos pacientes que presentan sntomas cognitivos como la presen-cia de olvidos, problemas de concentracin o de praxis motora.

Entre las pruebas neuropsicolgicos ms utilizadas destaca una batera de test psicomtricos denomi-nada PHES (psychometric hepatic encephalopathy score) que agrupa cinco test (figura 4). Estos test valoran fundamentalmente la habilidad motora fina, la atencin y la rapidez del procesamiento de informacin. Los cinco test de que consta la batera

Figura 3. El flapping o asterixis aparece como consecuencia de una prdida momentnea del tono muscular. Podemos observarlo al hacer que el paciente extienda los brazos con las manos en ligera dorsiflexin.

Seccin 6. Hgado

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del PHES han sido validados para el diagnstico de la EHM en nuestro pas25 y las instrucciones para su cumplimentacin y el clculo de la puntuacin PHES estn disponibles en http://www.redeh.org. La ventaja de estos test radica en que son fciles de realizar por personal entrenado, que no requieren mucho tiempo ni otros medios adicionales, salvo el papel de los test y el lpiz para realizarlos, y que tienen una gran sensibilidad, habindose propues-to como mtodo diagnstico para la EHM. Entre los inconvenientes, hay que sealar que el rendimien-to se ve influido por la edad, el nivel de estudios y la existencia de una variacin geogrfica.

Adems de las pruebas neuropsicolgicas que sir-ven para establecer el defecto cognitivo se dispone de una serie de mtodos computarizados como la frecuencia crtica de parpadeo (FCP) y el inhibitory control test (ICT). Ambos resultan de utilidad como sistemas de cribado, si bien se aconseja completar el estudio con otras pruebas neuropsicolgicas para confirmar el diagnstico antes de tomar decisiones clnicas, ya que nicamente proporcionan una in-formacin incompleta de la funcin cognitiva23. El ICT es un test que se realiza para detectar dficits de atencin al presentar una secuencia de letras en la pantalla de un ordenador. La FCP consiste en co-

locar en el campo visual del paciente una luz que parpadea a una elevada frecuencia de manera que el enfermo ve un foco de luz constante. De forma progresiva disminuye la frecuencia de parpadeo, con lo que la luz pasa a ser percibida como inter-mitente. El paciente debe identificar el momento en el que la luz pasa de ser continua a intermitente. En los pacientes que presentan EHM la presencia de un dficit de atencin produce una disminucin de la FCP. La principal ventaja de este test es que, a diferencia de los psicomtricos, no se ve afectado por la edad ni la educacin, aunque s por dficits visuales. Se ha demostrado una buena asociacin entre la FCP y la batera PHES26.

Entre la pruebas neurofisiolgicas deben destacar-se dos: la medicin del porcentaje de actividad q dominante en el electroencefalograma (EEG) y los potenciales evocados (PE). Los PE evalan la fun-cin del sistema sensorial y sus vas por medio de respuestas provocadas frente a estmulos cono-cidos. Ello genera seales elctricas que pueden ser registradas por electrodos, tras una adecuada estimulacin. sta puede ser exgena (PE visuales, del tronco o somatosensitivos) o endgena, per-mitiendo esta ltima la deteccin de potenciales retardados (P300). De forma global se admite que

Figura 4. Batera de test psicomtricos para el diagnstico de la EHM (PHES): Test de conexin numrica A y B, test de clave de nmeros, test de serie de puntos y test de lnea quebrada.

TCN A TCN B CLAVE DE NMEROS

PUNTOS SERIADOS

LNEA QUEBRADA

Beginn

EndeEnde

Beginn

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63. Encefalopata heptica

los PE somatosensoriales y los P300 son las pruebas neurofisiolgicas ms objetivas para el diagnstico de EHM, mientras que el EEG es un mtodo poco sensible y por lo tanto carece de utilidad para el diagnstico de este trastorno.

Otras pruebas diagnsticas

La sobrecarga oral con glutamina se desarroll para el estudio del metabolismo del NH

3 en pacientes

cirrticos. Su mayor utilidad radica en la capacidad para seleccionar dentro del grupo de pacientes con EHM a aquellos que tienen un mayor riesgo de de-sarrollar EH clnicamente relevante a corto plazo y que presentan una menor supervivencia27.

El EEG es una prueba neurofisiolgica que tra-duce la actividad elctrica cerebral. La EH, como cualquier otro trastorno metablico de la funcin cerebral, produce alteraciones de dicha actividad elctrica, produciendo cambios en el EEG. Inicial-mente se observan trazados de ondas lentas con in-cremento de su amplitud pudiendo aparecer ondas trifsicas en fases mas avanzadas del coma. Esta exploracin no es de gran ayuda en el diagnstico diferencial con otros comas de origen metablico ya que pueden cursar con un trazado similar. Por tanto, la monitorizacin de pacientes mediante EEG tiene escasa utilidad en la prctica clnica diaria.

TratamientoLa aproximacin teraputica de los pacientes con EH debe tener en cuenta varios aspectos como el estado clnico del paciente, la presencia de snto-mas agudos o persistentes y el grado de insuficien-cia heptica. El trasplante heptico debe ser firme-mente considerado como tratamiento definitivo de la EH y otras complicaciones asociadas a la cirrosis.

Medidas generales

Ante un episodio de EH debe valorarse la ca-pacidad del paciente para mantener permea-ble la va area. Cuando la encefalopata es avanzada (grado 3-4 de West-Haven) debe in-dicarse el ingreso del paciente en una unidad de cuidados intensivos para garantizar una correcta ventilacin y evitar una broncoaspira-cin. En este escenario puede ser necesaria la intubacin orotraqueal. Si el paciente ingresa en la planta de hospitalizacin se hace necesa-rio vigilar el estado de conciencia al menos 3 o

4 veces al da para detectar precozmente cual-quier deterioro.

En segundo lugar, resulta determinante la iden-tificacin y el tratamiento de los factores preci-pitantes de la EH. Ello supone la incorporacin de un protocolo encaminado a la bsqueda in-tencionada de todos los factores descritos que incluye esencialmente analtica completa, una radiografa de trax, una paracentesis diagnsti-ca si el enfermo presenta semiologa de ascitis, cultivos de sangre y orina, as como un examen fsico completo para descartar la existencia de celulitis o signos de HDA. En los casos que cur-san con diarrea deben cursarse coprocultivos y la deteccin de toxina de Clostridium difficile. Ac-tualmente no existe una evidencia cientfica para recomendar el uso de antibiticos profilcticos a no ser que exista una hemorragia digestiva o signos de infeccin (incluida la presencia de un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica).

Como ltima resea, y al contrario de la creencia clsica que abogaba por una restriccin proteica como parte del tratamiento de la EH, es preciso mantener un estado nutricional adecuado ase-gurndonos un aporte de 35-40 kcal/kg/da y una ingesta de 0,8-1,2/kg/da28. Un aporte me-nor no solo puede empeorar un estado de des-nutricin, ya de por s frecuente en los pacientes cirrticos, sino tambin estimular el catabolismo muscular y aumentar por lo tanto el NH

3 circu-

lante.

Agentes farmacolgicos disponibles

La mayor parte de los agentes farmacolgicos dis-ponibles actan disminuyendo la produccin de NH

3, siendo los disacridos no absorbibles y la ri-

faximina los principales exponentes del tratamien-to actual de la EH.

DisacriDos no absorbibles

La lactulosa y el lactitol fueron introducidos en el tratamiento de la EH de forma emprica hace ms de 50 aos. Estos frmacos se metabolizan en el colon transformndose en cido lctico y actico. Aunque se desconoce su mecanismo ntimo de accin, adems de sus efectos catrticos, parecen actuar a travs de la acidificacin del colon y la con-secuente eliminacin de bacterias. La experiencia clnica con estos productos es amplia y aunque un reciente metaanlisis no demuestre un beneficio tangible29, es posible que ello obedezca a la pobre

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calidad de los estudios realizados previamente, dado que la utilizacin de dichos frmacos en el episodio agudo se asocia con una mejora de la EH. Debe considerarse en todo momento el beneficio adicional que comporta la identificacin y trata-miento de los factores precipitantes. Actualmente se considera el tratamiento de eleccin en los pa-cientes con un episodio agudo de EH, as como en la profilaxis de EH recurrente30,31.

La lactulosa se puede administrar va oral a dosis de 20 gramos (30 mililitros) 2 o 4 veces al da hasta conseguir de 2 a 4 deposiciones semiblandas dia-rias. En el caso de que no pueda administrarse por va oral se puede recurrir a su utilizacin en enema (200 gramos en 700 ml de agua) aunque algunos autores prefieren su administracin a travs de una sonda nasogstrica32. El lactitol es administrado a dosis de 10 gramos cada 6 horas para conseguir 2 deposiciones/da. Ambos frmacos comparten sus efectos secundarios incluyendo la aparicin de flatulencia, hinchazn abdominal y deshidratacin (en caso de una dosis excesiva) que puede desenca-denar o empeorar otro episodio de EH.

antimicrobianos no absorbibles: rifaximina

Desde hace aos, la utilizacin de antimicrobianos no absorbibles ha tenido una amplia difusin en el tratamiento de la EH debido a su eficacia, a pesar de la existencia de potenciales efectos secundarios como la nefrotoxicidad y ototoxicidad en el caso de la neomicina, o la aparicin de neuropata perif-rica irreversible en tratamientos prolongados con metronidazol, motivo por el que a lo largo del tiem-po se ha ido restringiendo su uso.

La rifaximina es un antibitico con una absorcin intestinal mnima que presenta un gran espectro de cobertura antimicrobiana, tanto de grmenes gram-positivos y negativos como de aerobios y anaerobios. Dicho antibitico es ampliamente utilizado en di-versas patologas digestivas tales como la diverticu-litis aguda o la diarrea del viajero, presentando un excelente perfil de seguridad y un bajo riesgo de resistencias. Su incorporacin al arsenal teraputi-co de la EH est avalada por numerosos estudios recientes, siendo efectivo tanto en el tratamiento de episodios agudos, como en la recurrencia de los mismos. La rifaximina ha demostrado disminuir sig-nificativamente el nmero de episodios de EH, el nmero de ingresos hospitalarios o su duracin31,33. Uno de los principales inconvenientes de la rifaxi-mina es su precio y su distribucin farmacutica,

dado que en nuestro pas nicamente est disponi-ble en comprimidos de 200 miligramos en cajas de 12 unidades. Dado que la pauta aconsejada es de 1.200 miligramos/da la adhesin al tratamiento es un inconveniente, tanto para el mdico como para el paciente.

otros tratamientos

Se han propuesto numerosos frmacos para el tratamiento de la EH. En la mayora de ellos, los ensayos clnicos y metaanlisis han proporciona-do resultados controvertidos, por lo que no puede recomendarese su utilizacin sistemtica. En todo caso, pueden ser una alternativa vlida ante una EH refractaria al tratamiento habitual. Un ejem-plo puede ser la administracin de L-ornitina-L-Aspartato (LoLa) a dosis de 18-30 g/da, que ha demostrado la mejora del estado mental y de las funciones cognitivas en pacientes cirrticos con EH, al disminuir del NH

3 circulante34. No ha demostrado

su utilidad en pacientes con hepatitis fulminante. Un metaanlisis reciente ha permitido constatar el beneficio de la utilizacin de prebiticos y probiti-cos en pacientes con EHM35, aunque son necesarios estudios ms amplios para recomendar su uso. As sucede con otros productos como la acarbosa, el flumacenilo o los suplementos de zinc.

La administracin de aminocidos de cadena rami-ficada, cuya utilizacin se propuso para compensar el desequilibrio existente a favor de los aminocidos aromticos en el plasma y sus consiguientes efec-tos sobre la sntesis de falsos neurotransmisores en el cerebro, es sustentada por pocos estudios, con un corto periodo de seguimiento y de baja calidad metodolgica, por lo que no puede recomendarse su utilizacin sistemtica36. Hoy en da, encuentran aplicacin como suplementos nutricionales.

Bibliografa 1. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R,

Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalo-pathy -definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gas-troenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002; 35:716-21.

2. Abou-Assi S, Vlahcevic ZR. Hepatic encephalo-pathy. Metabolic consequence of cirrhosis of-ten is reversible. Postgrad Med 2001;109:52-4, 57-60, 63-5.

3. Amodio P, Del Piccolo F, Petten E, Mapelli D, Angeli P et al. Prevalence and prognostic value

929

63. Encefalopata heptica

of quantified electroencephalogram (EEG) al-terations in cirrhotic patients. J Hepatol 2001; 35:37-45.

4. Boyer TD, Haskal ZJ; American Association for the Study of Liver Diseases. The role of trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of portal hypertension. Hepato-logy 2005;41:386-400.

5. Les I, Doval E, Flavi M, Jacas C, Crdenas G, Esteban R, Guardia J, Crdoba J. Quality of life in cirrhosis is related to potentially treatable factors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22: 221-7.

6. Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, Rods J. Prognostic signi-ficance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999;30:890-5.

7. Bajaj JS et al. Minimal hepatic encephalopathy is associated with motor vehicle crashes: the reality beyond the driving test. Hepatology 2009;50:1175-83.

8. Mullen KD. Review of the final report of the 1998 Working Party on definition, nomencla-ture and diagnosis of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(Suppl 1): 11-6.

9. Bajaj JS. Review article: the modern mana-gement of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:537-547.

10. Romero-Gmez M, Crdoba J et al. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45:879-85.

11. Dhiman RK et al. Minimal hepatic encephalo-pathy: consensus statement of a working party of the Indian National Association for Study of the Liver. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25:1029-41

12. Hartmann IJ et al. The prognostic significance of subclinical hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2000;95:2029-34.

13. Williams R. Review article: bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy. Ali-ment Pharmacol Ther 2007;25(Suppl 1):17-22.

14. Hussinger D et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral ede-ma?. J Hepatol 2000;32:1035-8.

15. Barbaro G et al. Flumazenil for hepatic en-cephalopathy grade III and IVa in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Hepato-logy 1998;28:374-8.

16. Hassanein T, Blei AT, Perry W, Hilsabeck R, Stange J, Larsen FS et al. Performance of the

hepatic encephalopathy scoring algorithm in a clinical trial of patients with cirrhosis and seve-re hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2009;104:1392-400.

17. Ortz M, Crdoba J, Doval E, Jacas C, Pujadas F, Esteban R et al. Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:859-67.

18. Strauss E, Da Costa MF. The importance of bacterial infections as precipating factors of chronic hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatogastroenterology 1998;45:900-4.

19. Bai M, Qi X, Yang Z, Yin Z, Nie Y et al. Predictors of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in cirrhotic patients: a systematic review. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:943-51.

20. Mullen KD. Hepatic Encephalopathy. En: Bo-yer TD, Wright TL y Manns MP, eds. Zakim and Boyers Hepatology, 4. edition. Elsevier. Phila-delphia, 2006:311-331.

21. Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, Easley KA, Karafa MT. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003;114:188-93.

22. Ferencia P. Clinical manifestations and diagno-sis of hepatic encephalopathy. www.uptodate.com (Mayo 2011).

23. Crdoba J. New assessment of hepatic en-cephalopathy. J Hepatol 2011;54(5):1030-40.

24. Guevara M, Baccaro ME, Gmez-Ansn B, Fri-soni G, Testa C et al. Cerebral magnetic reso-nance imaging reveals marked abnormalities of brain tissue density in patients with cirrhosis without overt hepatic encephalopathy. J Hepa-tol 2011;55:564-73.

25. Romero Gmez M, Crdoba J, Jover R, del Olmo J, Fernndez A, Flavi M, Compay L, Poveda MJ, Felipo V, Red Nacional de Investi-gacin en Encefalopata Heptica. Tablas de normalidad de la poblacin espaola para los tests psicomtricos utilizados en el diagnstico de la encefalopata heptica mnima. Med Clin (Barc) 2006;127:246-9.

26. Romero-Gmez M, Crdoba J, Jover R et al. Va-lue of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepato-logy 2007;45:879-885.

27. Romero-Gmez M, Grande L, Camacho I. Prog-nostic value of altered oral glutamine challen-ge in patients with minimal hepatic encephalo-pathy. Hepatology 2004;39:939-43.

28. Crdoba J, Lpez-Hellin J, Planas M, Sabin P, Sanpedro F, Castro F et al. Normal protein diet

Seccin 6. Hgado

930

for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004;41:38-43.

29. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorba-ble disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003044.

30. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Se-condary prophylaxis of hepatic encephalopa-thy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009;137:885-891.

31. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB et al. Rifaximin treatment in he-patic encephalopathy. N Engl J Med 2010;362: 1071-1081.

32. Perumalswami PV, Schiano TD. The manage-ment of hospitalized patients with cirrhosis: the Mount Sinai experience and a guide for hospitalists. Dig Dis Sci 2011;56:1266-81.

33. Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy. Phar-macotherapy 2008;28:1019-32

34. Malaguarnera M, Vacante M, Motta M, Giorda-no M, Malaguarnera G et al. Acetyl-L-carnitine improves cognitive functions in severe hepatic encephalopathy: a randomized and controlled clinical trial. Metab Brain Dis, 2011 (en prensa).

35. Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Meta-analysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2011;33(6):662-71.

36. Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD001939.