6.- glomerulopatias
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Las glomerulonefritis están constituidas por un grupo de entidades que se caracterizan por el daño a la estructura y función glomerular. 6. Glomerulopatías CLASIFICACIÓN El término genérico de glomerulonefritis se emplea para designar todas aquellas enfermedades que afectan a la estructura y función glomerulares (glomerulopatías). Se trata de entidades muy heterogéneas, tanto en su causa como en sus manifestaciones clínicas y evolución, por lo que diversas escuelas nefrológicas han pretendido durante mucho tiempo, sin conseguirlo, obtener una única clasificación que permita diferenciar las glomerulonefritis en grupos homogéneos. Un primer enfoque clínico permite clasificar las glomerulonefritis en función de su evolución en el tiempo. Las glomerulonefritis agudas evolucionan en días, con un comienzo, y muchas veces un fin, bien delimitado en el tiempo. Las glomerulonefritis rápidamente progresivas se caracterizan por un deterioro progresivo de la función renal a lo largo de semanas o meses, sin tendencia espontánea a la mejoría, con un sustrato histológico común (la proliferación extracapilar en forma de semilunas epiteliales). Por último, las glomerulonefritis crónicas se caracterizan por su curso insidioso y evolución variable a lo largo de los años. En la práctica estos términos son muy relativos, ya que muchas nefropatías glomerulares consideradas como crónicas pueden tener un comienzo agudo y viceversa; afectaciones glomerulares consideradas como agudas y autolimitadas pueden evolucionar a la cronicidad. Además, prácticamente todas las glomerulonefritis agudas o crónicas pueden evolucionar de forma rápidamente progresiva en algún momento de su desarrollo. Glomerulonefritis agudas. Glomerulonefritis proliferativa endocapilar (aguda posinfecciosa). Glomerulonefritis rápidamente progresivas.
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Las glomerulonefritisestán constituidas porun grupo de entidadesque se caracterizanpor el daño a laestructura y funciónglomerular.
6. Glomerulopatías
CLASIFICACIÓN
El término genérico de glomerulonefritis se emplea para designar todas
aquellas enfermedades que afectan a la estructura y función glomerulares(glomerulopatías). Se trata de entidades muy heterogéneas, tanto en su
causa como en sus manifestaciones clínicas y evolución, por lo quediversas escuelas nefrológicas han pretendido durante mucho tiempo, sin
conseguirlo, obtener una única clasificación que permita diferenciar las glomerulonefritis en grupos
homogéneos.
Un primer enfoque clínico permite clasificar las glomerulonefritis en función de su evolución en el
tiempo. Las glomerulonefritis agudas evolucionan en días, con un comienzo, y muchas veces un fin,
bien delimitado en el tiempo. Las glomerulonefritis rápidamente progresivas se caracterizan por undeterioro progresivo de la función renal a lo largo de semanas o meses, sin tendencia espontánea a
la mejoría, con un sustrato histológico común (la proliferación extracapilar en forma de semilunasepiteliales). Por último, las glomerulonefritis crónicas se caracterizan por su curso insidioso y
evolución variable a lo largo de los años. En la práctica estos términos son muy relativos, ya quemuchas nefropatías glomerulares consideradas como crónicas pueden tener un comienzo agudo y
viceversa; afectaciones glomerulares consideradas como agudas y autolimitadas puedenevolucionar a la cronicidad. Además, prácticamente todas las glomerulonefritis agudas o crónicas
pueden evolucionar de forma rápidamente progresiva en algún momento de su desarrollo.
Glomerulonefritis agudas.
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar (aguda posinfecciosa).Glomerulonefritis rápidamente progresivas.
PERLAS
RETOS
Glomerulonefritis proliferativa extracapilar.Glomerulonefritis crónicas.
Glomerulonefritis mesangiocapilar.Glomerulonefritis proliferativas mesangiales.
Enfermedad por cambios mínimos.Glomerulonefritis focal y segmentaria.
Nefropatía membranosa.
Otro enfoque es el etiológico, ya que en muchas de las glomerulonefritis puede identificarse un factorcausal. Se distinguen así dos grandes grupos: glomerulonefritis primarias y secundarias. Sinembargo, esta clasificación causal tiene muchas limitaciones, ya que no permite distinguir entre lasdistintas glomerulonefritis primarias, cuyo origen es desconocido y, además, una misma causa
puede producir varios patrones de enfermedad glomerular de curso clínico y pronóstico distinto.
La introducción y la estandarización de la biopsia renal percutánea han permitido establecer diversostipos morfológicos para las enfermedades glomerulares, constituyendo la clasificación histológica,
que es la más utilizada hoy día. No es una clasificación perfecta, pero es la que permite separargrupos de enfermedades más homogéneas y la que aporta mayor información pronóstica.
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LAS GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS
Enfermedad por cambios mínimos.Glomerulonefritis focal y segmentaria.Glomerulonefritis difusas:
Glomerulonefritis membranosa.
Glomerulonefritis proliferativas.Mesangial proliferativa. Endocapilar proliferativa.Nefropatía por IgA.Nefropatía por depósitos de IgM y C3. Mesangiocapilar o membranoproliferativa, tipos I y II.
Extracapilar o rápidamente progresivas.
GLOMERULONEFRITIS SECUNDARIAS (asociadas a enfermedades sistémicas)
Vasculitis sistémicas.
Grandes vasos.Arteritis de células gigantes.Arteritis de Takayasu.
Vasos de mediano calibre. Poliarteritis nodosa. Enfermedad de Kawasaki.
Vasos de pequeño calibre.
NEFROLOGÍA
Trastornos hidroele...
NEFROLOGÍA
Insuficiencia Renal...
Vasos de pequeño calibre.Granulomatosis de Wegener.Síndrome de Churg-Strauss.Poliangeítis microscópica.Púrpura de Henoch-Schönlein.Crioglobulinemia mixta esencial.
Angeítis leucocitoclástica cutánea.Síndrome de Goodpasture.Disproteinemias y paraproteinemias.
Mieloma múltiple.Macroglobulinemia de Waldenström.Amiloidosis.Enfermedad por cadenas ligeras.Glomerulonefritis fibrilar.
Crioglobulinemias.Nefropatía diabética.Lupus eritematoso sistémico.Artritis reumatoide.Esclerodermia.Enfermedades infecciosas.
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar difusa (aguda posinfecciosa).Glomerulonefritis de la endocarditis bacteriana.
Glomerulonefritis por derivaciones auriculoventriculares (nefritis de “shunt”).Otras infecciones bacterianas (leptospirosis, melioidosis, salmonelosis, shigelosis,cólera, lepra, sífilis).Glomerulonefritis asociada a virus (VIH, HBV, HCV, hantavirus).Glomerulonefritis por parásitos (malaria, esquistosomiasis, leishmaniasis, filariasis,triquinosis, estrongiloidiasis).
Púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico.
Neoplasias.Hereditarias.
Síndrome de Alport.Hematuria benigna familiar (enfermedad demembranas basales delgadas).Síndrome uña-rótula.Síndrome nefrótico congénito.Enfermedad de Fabry.
Miscelánea.Lesiones glomerulares postrasplante renal.
El estudio histológicorenal es la principalherramientadiagnóstica para poderclasificar un trastornoglomerular.
Lesiones glomerulares postrasplante renal.Nefropatía del embarazo (preeclampsia).Nefropatía por radiación.Nefropatía por obesidad.
El estudio histológico renal es, por lo tanto, la principal herramientadiagnóstica para poder clasificar un trastorno glomerular. La presentaciónclínica en forma de determinados síndromes clínicos (separados o encombinaciones) es de gran utilidad, ya que permite efectuar un diagnósticode presunción sobre el tipo histológico concreto, y resulta de inestimable
valor para establecer un tratamiento y suponer un pronóstico de laenfermedad. Así, la proteinuria masiva es un dato de mal pronóstico en lamayoría de las glomerulonefritis crónicas. Igualmente, la presencia de insuficiencia renal crónica esotro dato de mal pronóstico evolutivo, independientemente del tipo de diagnóstico histológico(Cuadro 3-6-1).
Otros datos clínicos a tener en cuenta por su valor diagnóstico y pronóstico son:
Edad. La prevalencia de las distintas glomerulonefritis varía según la edad. Por ejemplo, la mayoríade los síndromes nefróticos de la infancia se corresponden con la nefropatía por cambios mínimos,
por lo que no es preciso el diagnóstico histológico si la respuesta terapéutica a los corticoides essatisfactoria.
Síndrome nefrótico o nefrítico. Si bien pueden coexistir en un mismo paciente, las nefropatías quecursan con síndrome nefrótico no suelen presentar síndrome nefrítico y viceversa.
Hipocomplementemia. La reducción del complemento es frecuente en la mayoría de lasglomerulonefritis, pero sólo en unas muy concretas es de tal magnitud como para inducirhipocomplementemia.
Cuadro 3-6-1. Síntomas y signos de enfermedad glomerular agrupados por diagnósticoshistológicos
Glomerulonefritis Síndromenefrótico
Síndromenefrítico
Hematuriarecidivante
Insuficienciarenal
HTA Complemento
Cambios mínimos ++++ - - Rara Rara N o↑
Membranosa +++ - - Común Común N o↑
Focal y segmentaria ++ - - Común Común N
La glomerulonefritis decambios mínimos onefrosis lipoidea esmás frecuente enniños.
Es causa en 10 a 15%de los casos desíndrome nefrótico enadultos.
Mesangiocapilar ++ ++ + Común Común ↓
Mesangial IgA - ++ +++ Común Común N
Rápidamente
progresiva
++ +++ - Siempre Común N
Proliferativa
endocapilar
+ ++++ - Muy frecuente Común ↓ o N
N=normal.
CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES GLOMERULARES EN FUNCIÓN DELCOMPLEMENTO
Glomerulonefritis con disminución del complemento.Primarias.
Glomerulonefritis proliferativa endocapilar.Glomerulonefritis mesangiocapilar.
Secundarias.Crioglobulinemia mixta esencial.Lupus eritematoso sistémico.Asociada a endocarditis infecciosa.Enfermedad del suero.
Otras enfermedades con afectación renal en las que puede existir disminución delcomplemento.
Enfermedad ateroembólica por émbolos de colesterol.Púrpura trombótica trombocitopénica, síndrome urémico hemolítico.Sepsis.
ENFERMEDAD DE CAMBIOS MÍNIMOS
La glomerulopatía de cambios mínimos, llamada antes nefrosis lipoidea, esuna entidad más frecuente en niños, representando cerca de 90% de loscasos de síndrome nefrótico en menores de 10 años y hasta 50% de loscasos en niños mayores de 10 años. También es causa en 10 a 15% delos casos de síndrome nefrótico en adultos, esto sobre todo por el segundopico de incidencia que se presenta en mayores de 60 años. Se haencontrado de manera frecuente asociación con otras entidades como
Se llama enfermedadde cambios mínimosporque a nivel demicroscopia de luz norevela lesionesglomerulares.
Clínicamente destacala presencia de unsíndrome nefróticoflorido.
El desarrollo de fallarenal aguda es máscomún en ancianos.
El diagnósticodiferencial se hace connefropatíamembranosa,esclerosis focal ysegmentaria,glomerulonefritis fibrilary amiloidosis.
El tratamiento deelección sonesteroides, en adulto a1 mg/kg/día y en niños
60 mg/m2/día.
encontrado de manera frecuente asociación con otras entidades comoprocesos infecciosos virales y parasitarios, asociación con uso defármacos como sales de oro, litio, AINE, interferón, ampicilina y rifampicina,con presencia de tumores tanto sólidos como hematológicos y conprocesos alérgicos.
El término de enfermedad de cambios mínimos refleja el hecho de que anivel de microscopia de luz no revela lesiones glomerulares o sólo unamínima prominencia mesangial segmentaria y focal que tiene como máximo tres células encajadasen la matriz de un segmento. El término nefrosis lipoidea se basa en el hecho de que a nivel tubularse presenta reabsorción de lípidos y proteínas que se vacuolizan; estas vacuolas son visibles con
tinción de PAS. A nivel de inmunofluorescencia no existe positividad para antisueros específicos, siacaso de manera leve para IgM y/o C3. En la microscopia electrónica se aprecia la esfacelación delos procesos podocíticos de las células epiteliales viscerales, aunque no es un rasgo específico deesta glomerulopatía, ya que puede observarse en cuadros de proteinuria grave de cualquier causa.Otros hallazgos en la microscopia electrónica son aumento en la densidad del citoesqueleto incluidoslos filamentos de actina. Esta entidad actualmente está siendo considerada dentro del espectro deenfermedad de células epiteliales viscerales, como una etapa temprana.
Su patogenia aunque no del todo conocida implica desorden de loslinfocitos T, lo cual se apoya en la siguiente evidencia: 1) la respuesta queesta entidad muestra ante el manejo con esteroides y ciclosporina, 2) elhecho de que desórdenes hematológicos como el linfoma de Hodgkin serelacionen con esta enfermedad, 3) la relación que se ha observado conremisión de la enfermedad de cambios mínimos y la presencia deprocesos infecciosos virales, 4) la posibilidad de la presencia de un factorde permeabilidad glomerular, esto ante el hecho de que al obtenerhibridomas de células T humanas provenientes de pacientes conenfermedad de cambios mínimos y al ser inyectados en roedores, éstos
desarrollan proteinuria y fusión de los procesos podocíticos.
Este factor (posiblemente una linfocina) produce pérdida de la selectividada cargo de la membrana basal glomerular (MBG) y pérdida de carga
negativa de la misma, efecto más notorio en los pacientes que presentanrecidivas.
Clínicamente destaca la presencia de proteinuria intensa de inicio súbito,hipoalbuminemia, dislipidemia y edema, integrando un síndrome nefróticoflorido. La presencia de hematuria es posible, llegando a describirse enalgunas series hasta en 15% de los pacientes. La hipertensión se presenta
60 mg/m2/día.algunas series hasta en 15% de los pacientes. La hipertensión se presentahasta en una sexta parte de los pacientes. El desarrollo de falla renal agudaes más común en ancianos, con proteinuria masiva y mayor descontrol de las cifras de TA. A nivel delaboratorio además de la proteinuria, hipoalbuminemia y dislipidemia, se encuentra BUN y Crgeneralmente en valores normales así como VSG aumentada. La IgE puede estar elevada en cercade la mitad de los casos, fenómeno que llama más la atención al tomar en cuenta que se handescrito datos de alergia hasta en 60% de los pacientes. El diagnóstico definitivo es hecho mediantebiopsia renal.
Hay que tomar en cuenta en el diagnóstico diferencial de esta entidad a la nefropatía membranosa, laesclerosis focal y segmentaria, la glomerulonefritis fibrilar y la amiloidosis.
El tratamiento de elección es con esteroides, en el adulto a dosis de 1 mg/kg por día, en niños 60mg/m2/día. Por la alta frecuencia en la niñez los estudios más extensos son en este grupo de edad,quienes por lo mismo con frecuencia no son sometidos a biopsia. En edad pediátrica se señala unatasa de remisión de 90% con tratamiento con esteroides, en un periodo menor de seis semanas detratamiento y se recomienda el mantenimiento del esteroide hasta completar 12 semanas.
En los adultos en general se considera que la remisión se logra de manera más tardía, alcanzándolaen promedio hasta las 15 semanas. Con base en la respuesta al tratamiento con esteroides seconsideran seis grupos:
a. Respuesta primaria sin recidiva.b. Respuesta primaria, sólo se produce una recidiva en los seis primeros meses después de
conseguir la remisión.c. Respuesta inicial a los esteroides con dos o más recidivas en los primeros seis meses
(recidivas frecuentes).d. Remisión inicial con recidiva durante la disminución de la dosis de esteroide o en las dos
semanas posteriores a su retiro (corticoide dependiente).e. Remisión inducida por esteroides pero sin respuesta a los mismos en las recidivas.f. Sin respuesta al tratamiento (corticoide resistente).
En los pacientes que obtienen la remisión sólo 25% obtiene la respuesta primaria sin recidiva, 25%respuesta primaria con sólo una recidiva en un periodo de un año. El otro 50% presenta recidivasfrecuentes, corticodependencia o corticorresistencia. Por lo cual, en estos pacientes se ha probadola adición de otros fármacos con respuesta aceptable, como el uso de ciclofosfamida, clorambucilo,ciclosporina, tacrolimus y micofenolato, con respuesta aceptable en varios estudios. El levamisol, unmedicamento antiparasitario, también se ha utilizado, atribuyendo el efecto benéfico a la respuestainmunoestimulante.
Cuadro 3-6-2. Causas de laglomeruloesclerosis focal ysegmentaria
Primaria o idiopáticaVariantes de glomeruloesclerosis focal
y segmentaria
Lesión de la punta
Colapsante
Perihiliar
Celular
Clásica o no especificada (NOS, not
otherwise specified).
Nefropatía por c1q
SecundariaAgenesia renal unilateral
Obesidad
Enfermedad de células falciformes
Toxicidad por fármacos
Pamidronato
Litio
Interferón-α
Nefropatía asociada a VIH
Nefropatía por uso de heroína
Reflujo vesicoureteral
Oligomeganefronia
Hipertensión
Cardiopatías congénitas cianógenas
Nefropatía isquémica por oclusión de
arteria renal (el riñón que se afecta por
glomeruloesclerosis es el contralateral
a la oclusión)
La glomeruloesclerosisfocal y segmentaria(GEFyS) se encuentramanifestadaprincipalmente porproteinuria nefrótica,asociada a lesiones deesclerosis condistribución focal ysegmentaria.
ESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA
INTRODUCCIÓN
La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFyS) se definecomo un síndrome clínico-patológico manifestado principalmentepor proteinuria nefrótica, asociada a lesiones de esclerosis condistribución focal y segmentaria.
El patrón de esclerosis focal se refiere a un número determinadode glomérulos, mientras que el término segmentaria hace alusióna una parte determinada del glomérulo en donde se aloja eldaño.
En los últimos 20 años se ha observado un incremento en laincidencia de la glomeruloesclerosis focal y segmentariaocupando actualmente el segundo lugar como causa de
síndrome nefrótico en adultos, siendo responsable de 15 a 20%de los casos de síndrome nefrótico idiopático en adultos. Laincidencia de insuficiencia renal crónica avanzada secundaria aglomeruloesclerosis focal y segmentaria también se haincrementado. La incidencia de esta enfermedad también esdependiente de raza, encontrándose cuatro veces mayor riesgoen la población de raza negra en comparación con blancos,reportándose en varios estudios una incidencia de 40 a 60% en
biopsias renales en niños negros con síndrome nefrótico y 20%en niños de raza blanca con síndrome nefrítico.
ETIOLOGÍA YFISIOPATOLOGÍA
La glomeruloesclerosis focal y segmentaria se puede clasificar de acuerdocon su causa en primaria y secundaria, siendo la primera aquella en la cualno se identifica el agente causal del patrón histopatológico de daño renalde tipo focal y segmentario, denominándose también "idiopática" y lasegunda en la cual existen múltiples agentes o enfermedades que llevan adaño renal con cicatrización glomerular de distribución focal y segmentariacomo resultado de respuestas de mala adaptación estructural y funcional
El patrón de esclerosisfocal se refiere a unnúmero determinadode glomérulos.
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Figura 3-6-1. Formación del complejo deataque a membrana C5b-9 y desarrollo deproteinuria. (C5b-9, fracciones delcomplemento desde C5b hasta C9; CD2AP,proteína asociada a CD2; COX-2,ciclooxigenasa 2; MBG, membrana basalglomerular; RE, retículo endoplásmico; ROS,especies reactivas de oxígeno.)
como resultado de respuestas de mala adaptación estructural y funcionalglomerular mediadas por vasodilatación intrarrenal así como por incremento en la presiónintraglomerular y el flujo plasmático renal. Tales respuestas de mala adaptación pueden resultar de:
La reducción de nefronas funcionantes (oligomeganefronia, nefrectomía, agenesia renalunilateral, cualquier enfermedad primaria avanzada).
Mecanismos que inducen estrés hemodinámico a una población de nefronas normalesfuncionales (obesidad, cardiopatías congénitas cianógenas, anemia de células falciformes,riñón contralateral a un riñón isquémico por oclusión de arteria renal etc.) (Cuadro 3-6-2).
Se han reportado casos de glomeruloesclerosis focal y segmentariaasociada a otras enfermedades como neurofibromatosis tipo I de lo quesólo hay reporte de casos. También se han reportado casos de esta
entidad como resultado de tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos(AINE).
En la glomeruloesclerosis focal y segmentaria primaria lafisiopatología es desconocida, sin embargo se espera queun factor nocivo dé origen a una cascada de eventos cuyoproducto final es la cicatrización focal y segmentariaglomerular. Dentro de las vías involucradas se otorga unpapel preponderante a la sobreproducción de factor decrecimiento transformante β1 (TGF-β1) en los glomérulosdebido a lesiones agudas que causan esclerosisglomerular, dicho factor tiene una acción profibróticaregulando además la producción y acción deproteoglucanos de la matriz extracelular, como la decorinay el biglicano, incluso estimulando el incremento de factorinhibidor del activador del plasminógeno tisular-1 (PAI-1),fibronectina y colágena tipo 1, promoviendo así el depósitode fibrina y la acumulación de matriz extracelular. Estaúltima debido a la sobreproducción de matriz extracelular
o degradación deficiente de proteínas de matrizextracelular o deficiencia de metaloproteinasas.
En los últimos años se ha dado suma importancia al papelque desempeñan las alteraciones de los podocitos en la fisiopatología de la glomeruloesclerosisfocal y segmentaria dando lugar a la pérdida de su arquitectura y por consiguiente a alteraciones deldiafragma de filtración y sus proteínas constitutivas que dan como resultado la pérdida de lapermiselectividad de esta estructura y da origen a la proteinuria característica de la enfermedad y
El término segmentariahace alusión a unaparte determinada delglomérulo en donde sealoja el daño.
permiselectividad de esta estructura y da origen a la proteinuria característica de la enfermedad ysus múltiples variantes. Dentro de las proteínas involucradas se mencionan: zona ocludens-1 (ZO1),nefrina y P-caderina, las cuales interactúan con podocina, catenina y proteína asociada a CD-2(CD2-AP) (Figura 3-6-1).
Dentro de las alteraciones de estas proteínas tienen un papel importante los trastornos genéticos,como mutaciones que predisponen a la falta o producción de proteínas defectuosas del diafragmade filtración (nefrina, podocina, proteína asociada a CD-2, α-actinina 4), mutaciones en WT1 (gensupresor de tumor de Wilms que inhibe la proliferación de podocitos maduros), citopatíasmitocondriales, etcétera.
En lo correspondiente a la glomeruloesclerosis focal y segmentariasecundaria la fisiopatología dependerá de la causa que de origen a ésta,como las alteraciones hemodinámicas por aumento en el flujo renal y de lapresión intraglomerular cuando la causa son las cardiopatías congénitas, obien la obesidad. Otro factor es la hipoxemia como en las cardiopatíascongénitas y la anemia de células falciformes que pueden ocasionar dañorenal de tipo glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Otro factor más es la glomerulomegalia comoen el caso de la obesidad, alteraciones de los fenotipos podocitarios como en la infección por VIH,en donde existe proliferación podocitaria posiblemente debido a la falta de inhibidores de cinasasdependientes de ciclinas P27 y P57 que regulan el ciclo celular, dando como resultado unaproliferación excesiva de los podocitos que se desprenden de la membrana basal glomerulardejando áreas focales de desprendimiento de membrana basal glomerular disminuyendo así lafunción de la barrera de filtración.
CLASIFICACIÓN
Como se mencionó en un principio, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es un conjunto demanifestaciones con diferentes expresiones histopatológicas que conllevan a diferencias en larespuesta a tratamiento y diferente pronóstico.
Por este motivo se ha clasificado a esta entidad en cinco diferentes variedades dependiendo de sushallazgos histopatológicos aportando además implicaciones de respuesta a tratamiento ypronósticos aunado a distintas presentaciones clínicas. A saber, las principales variedades son:glomeruloesclerosis focal y segmentaria indeterminada (NOS; del inglés not otherwise specified),perihiliar, celular, variante de la punta y colapsante (Cuadro 3-6-3).
Dentro de las principales características clínicas de las diferentes variedades de laglomeruloesclerosis focal y segmentaria se ha reportado que las que cursan con mayor proteinuria
son las variedades celular y colapsante, por consiguiente son las que se presentan en la mayoría delos casos con síndrome nefrótico hasta en 80 a 90% de los casos, acompañadas por la variante dela punta, cursando las primeras dos con proteinurias mayores a 14 g/día. La variante celular involucraun mayor número de glomérulos lesionados, además de tener un peor pronóstico en conjunto con lavariedad colapsante.
Cuadro 3-6-3 . Variantes histopatológicas de la glomeruloesclerosisfocal y segmentaria
Variante Hallazgos positivos Hallazgos negativos
NOS Al menos un glomérulo con aumento
segmentario en la matriz obliterando el
lumen capilar.
Excluya la variedad perihiliar,
celular, de la punta y
colapsante.
Variante perihiliar Esclerosis perihiliar y hialinosis que
involucra > 50% del glomérulo
segmentariamente esclerosado.
Excluya la variante celular, de
la punta y colapsante.
Variante celular Aumentada Excluya las variantes de la
punta y colapsante.
Variante de la punta Al menos un glomérulo con
hipercelularidad segmentaria endocapilar
ocluyendo el lumen con o sin células
espumosas y cariorrexis.
Excluya la variante colapsante
y cualquier esclerosis
perihiliar.
Al menos una lesión segmentaria
involucrando la punta (25% del penacho
glomerular, cerca del origen del túbulo
proximal).
El polo tubular debe ser identificado al
definir la lesión.
La variante de la punta puede ser
esclerosante
o celular
Variante colapsante .Al menos un glomérulo con colapso
segmentario
o global e hipertrofia o hiperplasia de
podocitos.
Ninguna
La mayoría de lospacientes conglomeruloesclerosisfocal y segmentariacursan con proteinuriaasintomática osíndrome nefróticocompleto.
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Figura 3-6-2. Componentes del diafragma defiltración. Las extensiones de los podocitoscontienen un sistema contráctil constituido deactina, miosina II, α-actinina-4, talina, vinculinay sinaptopodina, el cual se encuentraconectado a la membrana basal glomerular através de la integrina α3 β1. (ANG II,angiotensina II; AT1, receptor 1 deangiotensina; Cas, caspasa; Cat, catenina; Ez,ezrina; FAK, cinasa de adhesiones focales; N,nefrina; ILK, cinasa unida a integrina; NEPH 1,receptor de nefrina 1; NSCC, canal de cationesno selectivo; PC, caderina P; S, sinaptopodina;TPV, talina-paxilinavinculina; Z, proteína dezónula.)
CUADRO CLÍNICO
La mayoría de los pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentariacursa con proteinuria asintomática o síndrome nefrótico completo. Laproteinuria puede oscilar desde menos de 1 g hasta 20 a 30 g al día,generalmente es no selectiva conteniendo proteínas de muy alto pesomolecular además de albúmina.
Hasta 30 a 50% de los pacientes cursa con hipertensión y hasta 25 a 75%con hematuria microscópica. También se ha observado una reducción en lafiltración glomerular hasta en 20 a 30% de los pacientes al momento deldiagnóstico.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico definitivo de la glomeruloesclerosis focal ysegmentaria se basa en las característicashistopatológicas comentadas en la clasificaciónhistológica; sin embargo es necesario un alto índice desospecha con las características clínicas anteriores. Con
base en esto es recomendado realizar biopsia renal parapoder esclarecer el diagnóstico (Cuadro 3-6-3).
Dentro del diagnóstico diferencial se encuentra laenfermedad de cambios mínimos, la cual puede compartircaracterísticas histopatológicas con los estadios
tempranos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria,siendo sumamente difícil diferenciar a las dosenfermedades; sin embargo se están investigandomarcadores de daño podocitario que puedan diferenciarentre las dos entidades, tales marcadores se basan en laexpresión de alteraciones en las proteínas que constituyenel diafragma de filtración (Figura 3-6-2).
TRATAMIENTO
Los pacientes conproteinuria subnefróticay sin deterioro de lafunción renal debenrecibir tratamientoinespecífico con IECA,antagonistas de losreceptores deangiotensina II,estatinas, así comohipolipemiantes.
El tratamiento de laglomeruloesclerosis focal y
segmentaria se ha estratificado de acuerdo con su presentación y
clasificación histopatológica, aceptándose que a los pacientes que sepresentan con proteinuria subnefrótica de 2 a 3 g al día no se les deberáiniciar tratamiento inmunosupresor, siendo el principal tratamiento el controlde la tensión arterial con una meta de 130/80 mm Hg, utilizando inhibidoresde la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptoresde angiotensina II, los cuales además cuentan con efectos antiproteinúricosprobados por una gran variedad de estudios clínicos, así comohipolipemiantes, diuréticos en caso de edema o como adyuvantes en elcontrol de la tensión arterial.
En los pacientes que se presentan con síndrome nefrótico podrá iniciarse tratamiento basado enesteroides a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona durante al menos un mes. Alexopolus reportóremisión completa (proteinuria menor de 300 mg/día) hasta en 28% de los pacientes tratados conestas dosis durante los primeros cuatro meses continuando con esteroides a dosis menores hastacompletar 24 meses, además reporta remisión parcial (proteinuria menor de 3 g/día) hasta en 36%de los pacientes y falta de respuesta en 36% de los pacientes estudiados.
En estos pacientes además se recomienda el uso de inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina y/o antagonistas de los receptores de angiotensina II, siendo la meta de tensión arterialen estos pacientes de 125/75 mm Hg, además de diuréticos e hipolipemiantes, inclusoanticoagulantes en caso de proteinuria intensa (> 10 g/día). En el caso de los pacientes resistentes altratamiento con esteroides se han reportado adecuados resultados con ciclosporina, sin embargo elriesgo de toxicidad es un factor a tomarse en cuenta para elegir este tratamiento y para vigilar encaso de ser utilizado. Otro fármaco usado ha sido el mofetil micofenolato. En el caso de los niños elmejor esquema de tratamiento consiste de prednisona a dosis de 0.3 a 2 mg/kg./día durante seismeses, reportando remisión completa hasta en 44% de los casos en la serie de Catran ycolaboradores.
PRONÓSTICO
El pronóstico de los pacientes con glomeruloesclerosis focal y segmentaria depende en gran medida
de la presentación clínica, la variante histológica y la respuesta a tratamiento, teniendo así un malpronóstico los pacientes que se presentan con proteinuria mayor de 10 g/día, los pacientes conremisión parcial o sin respuesta a tratamiento y los pacientes con variedad colapsante o celular.
La supervivencia renal a 10 años para los sujetos que entran en remisión completa es de hasta 78 en
La glomerulonefritismembranoproliferativa(GMN MP) esmediada porinmunocomplejos.
Las causas máscomunes vistasen clínica son lassecundarias aLEG, secundariasa VHC con o sincrioglobulinemiay secundariaa endocarditisbacteriana subaguda.
La supervivencia renal a 10 años para los sujetos que entran en remisión completa es de hasta 78 encomparación con 33% de los que no tienen remisión completa.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA SECUNDARIA
La glomerulonefritis membranoproliferativa (GMN MP) es mediada porinmunocomplejos, que es un rasgo distintivo de la GMN MP por lo cualpuede tener un origen secundario como consecuencia de procesosinfecciosos, neoplasias, enfermedades hereditarias y afeccionesautoinmunitarias. Destacando dentro de éstas la secundaria a virus de lahepatitis C y lupus eritematoso generalizado.
Dentro de las causas secundarias a infección destacan las hepatitis B y C,abscesos abdominales, endocarditis infecciosa subaguda, nefritis de laderivación, malaria cutánea, nefropatía por Schistosomae infección pormicoplasmas. De las autoinmunes lupus eritematoso generalizado (LEG),esclerodermia, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, crioglobulinemia con osin infección por VHC y hepatitis autoinmune. De las neoplasias malignaslinfomas, leucemias, carcinomas. De las enfermedades hereditariasdeficiencias de alfa-1 antitripsina, déficit de C2 o C3 con o sin lipodistrofiaparcial.
Las causas más comunes vistas en clínica y por tanto a considerar son: las formas secundarias alupus eritematoso generalizado, secundarias a virus de la hepatitis C con o sin crioglobulinemia ysecundaria a endocarditis bacteriana subaguda.
Las diferencias histológicas con la forma primaria constan en que la proliferación es de formairregular y en parches, además de destacar infiltración leucocitaria intraglomerular, con distribuciónsegmentaria, frecuentemente mayor en zonas de necrosis. La necrosis intracapilar es común. Lainmunohistoquimica evidenciará un patrón irregular, la IgG está presente en casí todos los casos y esfrecuente encontrar IgM e IgA, C3 y C1q siendo esta última frecuentemente intensa, como losdepósitos de inmunoglobulinas son policlonales se suelen teñir de manera intensa con las cadenasligeras κ y λ . El tratamiento de esta forma de glomerulonefritis membranoproliferativa serámencionada aparte.
CRIOGLOBULINEMIA
Es una vasculitis de vasos de pequeño y rara vez mediano calibres. Se puede presentar hasta en 5%de pacientes con virus de la hepatitis C en la que se originan inmunocomplejos (IC) dando como
resultado vasculitis, la cual puede ser diseminada. Las crioglobulinas son Ig mono o policlonales que
precipitan con frío. No existe relación entre el nivel de inmunocomplejos y presencia o intensidad dedaño renal. Púrpura (se presenta en 90% de los casos), artritis (80%), neuropatía (70%), daño renal(en cerca de 50% de los casos -de este porcentaje 80% se manifiesta como GMN MP-). Laclasificación de Brouet para crioglobulinemia es la siguiente:
Tipo I: Ig monoclonales.Tipo II: IgG policlonal e IgMκ monoclonal.Tipo III: las Ig son policlonales.
El involucro renal es más frecuente en la tipo II. La relación de crioglobulinemia con virus de lahepatitis C es demostrada si se analizan las siguientes cifras: en crioglobulinemia tipo II 90% de lospacientes tiene virus de la hepatitis C en tanto que de crioglobulinemia tipo III, 70% son virus de lahepatitis C. El resto se asocia a virus de hepatitis B, endocarditis, lupus eritematoso generalizado.
El síndrome renal más frecuente asociado a crioglobulinemia es hematuria/proteinuria. Hasta 20%presenta síndrome nefrótico en tanto síndrome nefrítico en 25%. La hipertensión arterial es frecuente(> 80%) y 50% cursa con falla renal moderada. Su curso es variable, ? tiene remisión espontáneaparcial o completa, otro ? tiene curso indolente con progresión a insuficiencia renal crónica enmuchos años, 20% tiene exacerbaciones frecuentes, pero el que llegue hasta falla renal que requierasustitución de la función es raro.
El tratamiento dependerá de la intensidad del cuadro a nivel renal. Si la proteinuria y el daño renalson leves se recomienda el tratamiento sintomático (incluyendo doble bloqueo) y el específico paravirus de la hepatitis C si es que está asociada al origen de la crioglobulinemia con interferón yribavirina; en este tratamiento si la proteinuria es de rango nefrótico y/o hay deterioro progresivo dela función renal se recomienda uso de bolos de metilprednisolona, plasmaféresis y/o rituximab.
Endocarditis infecciosa
Son tres las manifestaciones renales secundarias a endocarditis: la secundaria a inmunocomplejosque se presenta como glomerulonefritis membranoproliferativa, la segunda secundaria al uso demedicamentos que puede originar nefritis intersticial o necrosis tubular aguda y la tercera secundariaa presencia de émbolos sépticos. En la glomerulonefritis membranoproliferativa secundaria aendocarditis, como se mencionó, el daño renal es resultado de la formación de complejos inmunesque van a provocar daño glomerular y de pequeños vasos.
La patogenia de la endocarditis envuelve la formación de complejos inmunes con activación delcomplemento, generalmente por la vía clásica, pero S. aureus puede activar también la vía alternativadel complemento. Estos complejos inmunes requieren del resultado de una prolongada antigenemia
La glomerulonefritisrápidamente progresivase caracteriza por elrápido deterioro de lafunción renal en días osemanas y conapariciónhistopatológica demedias lunascelulares.
del complemento. Estos complejos inmunes requieren del resultado de una prolongada antigenemia(por ello es más común ver este cuadro en las endocarditis subagudas) y es frecuente encontrartítulos altos de inmunocomplejos en sangre.
Las manifestaciones clínicas a nivel renal son la presencia de hematuria, cilindros eritrocitarios ygranulares, además de grados variables de hipertensión e insuficiencia renal. El síndrome nefróticono es común pero se puede presentar hasta en la tercera parte de los casos; en todos los casos haydisminución del complemento. El curso y pronóstico a nivel renal dependeránde un manejo adecuadode la endocarditis con los antimicrobianos.
GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
INTRODUCCIÓN
La glomerulonefritis rápidamente progresiva describe una situación clínicaen la cual el daño glomerular es tan agudo y grave que la función renal sedeteriora en días o semanas. El paciente puede presentarse tan gravecomo con un síndrome urémico agudo, acompañado además por oliguria oincluso anuria y con rasgos de síndrome nefrítico como eritrocituriadismórfica, cilindros eritrocitarios y proteinuria glomerular generalmentesubnefrótica.
La incidencia anual de este síndrome clínico es muy baja y se estima en siete casos por millón dehabitantes. La frecuencia de los tres tipos principales inmunopatológicos de glomerulonefritisrápidamente progresiva con semilunas varía de acuerdo con la edad (Cuadro 3-6-4).
Cuadro 3-6-4. Frecuencia de glomerulonefritis rápidamente progresivapor grupo de edad
Edad en años
Tipos de GMN 10 a 19 20 a 39 40 a 64 > 65
* GMN anti-MBG 15% 24% 2% 11%
* GMN inmunocomplejos 50% 48% 30% 8%
* GMN pauciinmune 35% 28% 69% 82%
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
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Figura 3-6-3. Cilindro eritrocitario de unpaciente con glomerulonefritis rápidamenteprogresiva.
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Las diferentes causas de glomerulonefritis rápidamente progresiva con semilunas varían y se
muestran en el Cuadro 3-6-4.
La glomerulonefritis con semilunas representa el tipo estructural más agresivo de las lesionescausadas por inflamación glomerular. La formación de semilunas se debe a rotura de los capilaresglomerulares, que permite la entrada de mediadores de la inflamación y leucocitos al espacio deBowman, donde inducen la proliferación de las células epiteliales y la maduración macrofágica que
en conjunto originan las semilunas celulares.
La glomerulonefritis rápidamente progresiva con semilunas puede ser el resultado de variasenfermedades que llevan a depósito de inmunocomplejos que se depositan en las paredes capilaresy en mesangio, la presencia de los cuales, ya sea por depósito o formación in situ, activa múltiplessistemas de mediadores inflamatorios. Entre estos sistemas se incluyen mediadores humoralescomo los sistemas de la coagulación, el de la cinina y los del complemento y células comoneutrófilos, monocitos-macrófagos, plaquetas, linfocitos, células endoteliales y mesangiales. Lascélulas activas también liberan mediadores solubles como citocinas y quimiocinas. Si la inflamaciónresultante queda en el interior de la membrana basal glomerular (MBG) se produce un tipoproliferativo o membranoproliferativo con hipercelularidad endocapilar. En cambio, si la inflamaciónatraviesa las paredes capilares hasta alcanzar el espacio de Bowman se desarrolla hipercelularidadextracapilar (semilunas).
CUADRO CLÍNICO
Como se mencionó, el cuadro clínico de los pacientes conglomerulonefritis rápidamente progresiva es con deteriorode la función renal de manera súbita instaurado en días osemanas, además de oliguria o incluso anuria, eritrocituriadismórfica, cilindros eritrocitarios (Figura 3-6-3) y
proteinuria glomerular generalmente en rango no nefrótico(subnefrótica). En ocasiones y de forma rara se puedeencontrar proteinuria en rango nefrótico.
DIAGNÓSTICO
La clasificación diagnóstica precisa de los pacientes concaracterísticas clínicas de una glomeruloinefritisrápidamente progresiva y en los que el estudio de la
rápidamente progresiva y en los que el estudio de labiopsia renal con microscopia de luz reporta la presencia de semilunas, debe apoyarse no sólo enlos datos histopatológicos sino en todas las características del paciente como son datos clínicos,serológicos, inmunohistológicos, ultraestructurales e inmunológicos para enmarcar y tratar deidentificar el origen del rápido deterioro de la función renal del paciente (Cuadro 3-6-5).
En la glomerulonefritis rápidamente progresiva secundaria a depósito de complejos inmunesgeneralmente se observan combinaciones variables de engrosamiento de la pared capilar ehipercelularidad endocapilar. Lo anterior contrasta con la enfermedad por anticuerpos antimembranabasal glomerular y las glomerulonefritis asociadas a ANCA, las cuales presentan pocas alteracionesen los glomérulos y en los segmentos intactos a pesar de las extensas lesiones necrosantes.
Cuadro 3-6-5. Causas de glomerulonefritis rápidamente progresiva consemilunas
Enfermedad Dato clínico asociado Hallazgos de laboratorio
1. Goodpasture Hemorragia pulmonar
Ocasionalmente ANCA
positivos
Anticuerpos anti-MBG
2. Vasculitis
a. Granulomatosis de Wegener Afección de vías respiratorias
alta y baja, sinusitis
cANCA + (citoplásmico)
b. Poliangeítis microscópica Involucro sistémico pANCA + (perinuclear)
c. Pauciinmune Afección sólo a riñón pANCA +
3. Complejos inmunes
a. Lupus sistémico Hallazgos sistémicos de lupus Anticuerpos antinucleares
Anti-DNA de doble cadena
Complemento bajo (C3 y C4)
b. Posestreptocócica Faringitis, impétigo C3 bajo
C4 normal
Antiestreptolisinas +
c. Nefropatía por IgA/púrpura
de Henoch Schönlein
Exantema cutáneo
Dolor abdominal
Aumento en niveles de IgA séricos
(30%)
C3 y C4 normales
El principal tratamientode la GMNrápidamente progresivaestá conformado poresteroides yciclofosfamida o en sudefecto conclorambucil.
La nefropatía por IgA
d. Endocarditis Soplos cardiacos
Hallazgos sistémicos de
bacteremia
Hemocultivos +
ANCA + (ocasionalmente)
C3 bajo
C4 normal
En las glomerulonefritis por complejos inmunes con semilunas se produce una menor destrucción dela cápsula de Bowman y una menor inflamación tubulointersticial periglomerular. Las semilunas enestos casos tienen una mayor proporción de células epiteliales que de macrófagos, a diferencia delas semilunas de las glomerulonefritis antimemebrana basal glomerular o asociadas a ANCA, lo quepuede deberse a una menor rotura de la cápsula de Bowman que impide la migración demacrófagos desde el intersticio.
En lo que respecta a la inmunofluorescencia, la glomerulonefritis con semilunas en la que predominanlos depósitos mesangiales de inmunoglobulina A (IgA) es indicativa de una nefropatía porinmunoglobulina A con semilunas; los depósitos predominantes de C3 con una configuraciónperiférica en banda sugieren la presencia de glomerulonefritis membranoproliferariva con semilunas;los depósitos granulares gruesos a lo largo de la pared capilar glomerular apuntan a una posibleglomerulonefritis posinfecciosa con semilunas; y los depósitos granulares finos a lo largo de la paredcapilar con predominio de inmunoglobulina G (IgG) indican que puede tratarse de una nefropatíamembranosa con semilunas. Esta última presentación puede producirse por una enfermedadantimembrana basal glomerular concurrente o por una enfermedad con ANCA que puededemostrarse con pruebas serológicas.
TRATAMIENTO
El tratamiento más frecuente para los pacientes con glomerulonefritisrápidamente progresiva idiopática por inmunocomplejos con semilunasconsiste en la inmunosupresión con pulsos de metilprednisolona a razón de1 g intravenoso cada 24 h hasta completar tres pulsos, continuando conprednisona a dosis de 1 mg/kg/día. Este esquema se va reduciendo a losdos a tres meses para administrar el esteroide en días alternos hasta sutotal interrupción. En los pacientes con un deterioro abrupto de la función renal se puede considerarla combinación de esteroides y fármacos citotóxicos (ciclofosfamida, azatioprina). Se debeninstaurar las medidas de inmunosupresión tan pronto como sea posible durante el curso de laenfermedad para reducir la posibilidad de alcanzar un estado de irreversibilidad con cicatrizaciónglomerular y tubulointersticial.
NEFROPATÍA POR IgA
La nefropatía por IgAes la GMN primariamás frecuente a nivelmundial.
Suele presentarselimitada a riñón; sucausa es idiopática.
Se puede asociar a:púrpura de Henoch-Schönlein,insuficiencia hepáticacrónica, enfermedadceliaca, infección porVIH, infeccionesbacterianaspersistentes,granulomatosis deWegener, espondilitisanquilosante, omucosis fungoide.
De 40 a 50% de loscasos cursan con unoo varios episodios dehematuriamacroscópica,usualmente posterior a
Es la glomerulonefritis primaria más frecuente a nivel mundial. Se puedepresentar a cualquier edad, pero predomina en la 2ª, 3ª y 4ª décadas de lavida. Predomina en el género masculino con una relación hombre:mujer de2:1. Predomina en población asiática donde constituye 45% de todas lascausas de glomerulonefritis primarias, pero se distribuye a lo largo de lasdiferentes geografías. Lo más frecuente es que se presente limitada a riñónsiendo su causa idiopática, sin embargo se puede asociar a las siguientesentidades: púrpura de Henoch-Schönlein, insuficiencia hepática crónica,enfermedad celiaca, infección por virus de inmunodeficiencia humana(VIH), infecciones bacterianas persistentes, granulomatosis de Wegener,espondilitis anquilosante, o mucosis fungoide. Se ha reportadopresentación familiar, y hasta en 60% de los casos se han identificadoalteraciones a nivel del gen IGAN1 que se encuentra localizado a nivel de6q22-23.
FISIOPATOGENIA
Existen dos subclases de IgA, IgA1 e IgA2. IgA1 se produce principalmente en mucosas, mientrasque IgA2 a nivel de médula ósea o en sangre. La primera forma dímeros mientras que la segundapermanece en forma de monómeros. La molécula de IgA1 está provista de una región de unión entrelas cadenas pesadas 1 y 2 que se denomina región bisagra. Dicha región está constituida por 18aminoácidos que en condiciones normales sufren glucosilación, sin embargo en pacientes connefropatía por IgA se ha observado que presentan glucosilación aberrante que constituye un estímuloantigénico capaz de generar una respuesta inmune con producción de IgG contra IgA1 aberrante,constituyéndose polímeros de IgA. Invariablemente siempre existen depósitos mesangiales de IgA1a nivel glomerular. Se ha documentado alteración en el catabolismo de IgA dependiente demonocitos y neutrófilos, además de aclaramiento anormal en pacientes con insuficiencia hepática.Los depósitos de IgA a nivel mesangial activan la vía lecitín-manosa del complemento y estimulan lasecreción de diversas citocinas (IL-1β, IL-6, TNFα , MCP-1 y TGFβ ) que favorecen la proliferaciónmesangial y participan en la formación de depósito de matriz extracelular y fibrosis tanto a nivelglomerular como en el tubulointersticio.
CUADRO CLÍNICO
Aproximadamente 40 a 50% de los casos cursan con uno o variosepisodios de hematuria macroscópica, usualmente posterior a un cuadro
de infección de vías respiratorias altas, cuando el paciente puede presentarun incremento en la producción de IgA1 en respuesta al estímulo antigénico
usualmente posterior aun cuadro de infecciónde vías respiratoriasaltas.
Un 10% de los casospuede presentarinicialmente síndromenefrótico o inclusosíndrome rápidamenteprogresivo.
En pacientes conhematuriaproteinuria,síndrome nefrótico osíndrome rápidamenteprogresivo se deberárealizar biopsia renal.
El hallazgopatognomónico es lapresencia de depósitosmesangiales de IgAque se observanmedianteinmunofluorescencia.
un incremento en la producción de IgA1 en respuesta al estímulo antigénicobacteriano. De 30 a 40% de los casos cursa con hematuria microscópica yproteinuria leve (menor a 1 g/día); de ellos 20 a 25% puede cursar conhematuria macroscópica en algún momento de su evolución y 10% puedeprogresar y desarrollar síndrome nefrótico o deterioro de la función renal. El10% de los casos puede presentar inicialmente síndrome nefrótico oincluso síndrome rápidamente progresivo, con edema, hipertensión,hematuria y deterioro acelerado de la función renal.
DIAGNÓSTICO
En pacientes con hematuria-proteinuria, síndrome nefrótico o síndromerápidamente progresivo se deberá realizar biopsia renal. El hallazgopatognomónico es la presencia de depósitos mesangiales de IgA que seobservan mediante inmunofluorescencia, los cuales pueden estaracompañados de depósitos de C3 y de IgG. En microscopia de luz seobserva ensanchamiento y proliferación mesangial con lesionessegmentarias de intensidad variable. En los casos de presentación condeterioro rápidamente progresivo de la función renal se observansemilunas que pueden ser celulares, fibrosas o fibrocelulares, dependiendodel tiempo de evolución de la enfermedad previo a la realización de labiopsia.
En el diagnóstico diferencial en caso de hematuriaproteinuria se debe considerar principalmente a laenfermedad por membrana basal delgada e incluso al síndrome de Alport. Si se presentan comoglomerulonefritis rápidamente progresiva el diagnóstico diferencial se efectúa con enfermedadantimembrana basal glomerular, glomerulonefritis posinfecciosa, crioglobulinemia, o vasculitis conpatrón pauciinmune (glomerulonefritis de Wegener, poliangeítis microscópica o bien vasculitislimitada a riñón).
TRATAMIENTO
Existen medidas generales y tratamiento inmunosupresor que se aplicarán de acuerdo al casoespecífico. Las medidas generales incluyen el uso de bloqueadores de sistema renina-angiotensina-aldosterona (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptoresde angiotensina II), la administración de estatinas y de aceite de pescado rico en ácidos grasosomega 3.
En pacientes con hematuria aislada, proteinuria mínima y función renal conservada no se indicará
La glomerulonefritismembranosaconstituye la causamás común desíndrome nefróticoidiopático en adultos.
Hasta 75% de loscasos de nefropatíamembranosa son detipo idiopático.
En pacientes con hematuria aislada, proteinuria mínima y función renal conservada no se indicarátratamiento inmunosupresor.
Los pacientes con proteinuria persistente (500 a 1 000 mg/día), con función renal normal o levementedeteriorada, pero sin progresión de la enfermedad deberán recibir únicamente medidas generales.
Pacientes con proteinuria en rango nefrótico, proteinuria persistente a pesar de uso de inhibidoresde la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II,deterioro de la función renal, o hallazgos histológicos de gravedad, deberán recibir terapiainmunosupresora que se basa en el uso de prednisona a 1 mg/kg/día, y dependiendo de la gravedadse deberá adicionar ciclofosfamida oral 1.5 mg/kg/día o azatioprina en la misma dosis. Lospacientes con glomerulonefritis rápidamente progresiva deben recibir pulsos de metilprednisolonaseguidos de prednisona oral y ciclofosfamida intravenosa en bolos.
PRONÓSTICO
Básicamente depende de la presentación histológica y clínica. El 40% se mantiene estable, sinprogresión de la enfermedad. Los pacientes con proteinuria franca y deterioro inicial de la funciónrenal tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica avanzada, mientras que aquellospacientes con desarrollo de semilunas son los que presentan un pronóstico más deletéreo.
NEFROPATÍA MEMBRANOSA
INTRODUCCIÓN
La nefropatía membranosa es una enfermedad glomerular en la cual eldepósito de inmunoglobulina, primordialmente G, y componentes delsistema de complemento se desarrollan casi de manera exclusiva en lasuperficie subepitelial (por debajo de las células epiteliales viscerales opodocitos) en la pared capilar glomerular.
Es una alteración común en los adultos, primordialmente mayores, hasta80% de los pacientes tiene más de 40 años al momento de la presentaciónde la enfermedad. Constituye la causa más común de síndrome nefróticoidiopático en adultos. Hasta 75% de los pacientes con nefropatía membranosa no presenta datosque orienten a la causa de la enfermedad (idiopática), sin embargo un pequeño porcentaje de lasnefropatías membranosas cuenta con causa, siendo ésta muy variada agrupándose en virales,neoplásicas, causadas por drogas o fármacos, y por enfermedades autoinmunes y misceláneas.
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Figura 3-6-4. Apoptosis e inhibición de laproliferación del podocito mediadopor C5b-9. (C5b-9, fracciones del complementodesde C5b hasta C9; MBG,membrana basal glomerular; ROS, especiesreactivas de oxígeno; TGFβ , factor decrecimiento tumoral beta.)
ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Como se ha mencionado en la introducción el mecanismodesencadenante de la cascada de eventos que terminanen el daño de la barrera de filtración es la activación delcomplemento. El sistema del complemento estáinvolucrado en la respuesta humoral normal de unapersona ante el ataque de microorganismos o factoresagresores, además de procesar complejos inmunes yrestos apoptóticos y el desarrollo de una respuestainmune. Por medio de estas acciones el complementotiene la capacidad de causar daño tisular. Para evitar eldaño posible con estas acciones se encuentra una seriede proteínas reguladoras del sistema de complemento(CRP) en distintos tipos celulares incluyendo los podocitos(Figura 3-6-4).
Existen datos obtenidos del modelo de nefropatíamembranosa experimental en rata con el que se hanencontrado varios mecanismos patogénicos de lanefropatía membranosa y el papel del sistema delcomplemento. Dicho modelo es el de la nefritis de Heymann en honor a su creador, en el cual se hademostrado que la activación del complemento se inicia con el depósito subepitelial de anticuerposdel tipo inmunoglobulina G (IgG), además del daño mediado por el complejo de ataque a lamembrana (C5b-9) en el podocito. A pesar de que se sabe que la inmunoglobulina G puede activarla vía clásica del complemento, existe también evidencia de que la vía alterna puede activarse en lanefropatía membranosa; esto posiblemente debido a la ausencia, inhibición o disfuncionalidad de lasproteínas reguladoras del complemento en el podocito. Relacionado con lo anterior, existe evidenciade anticuerpos que se unen e inhiben las proteínas reguladoras del complemento del podocito; estosdatos se han corroborado en modelos de nefritis de Heymann, no así en humanos, en donde aún nose ha probado esta teoría, sin embargo sí se ha observado una disminución de proteínasreguladoras en los podocitos humanos.
De acuerdo con lo anterior la fisiopatología de la nefropatía membranosa involucra la formación insitu de complejos inmunes subepiteliales que producen daño glomerular por deterioro y/o activaciónde los podocitos mediante procesos dependientes del complemento. La formación e inserción delcomplejo de ataque a la membrana C5b-9 en la membrana celular del podocito causa dañoglomerular, mientras que C5b-9 en cantidades sublíticas induce al podocito a producir oxidantes,proteasas, componentes de matriz extracelular, citocinas en las que se incluye TGF-β1, además de
proteasas, componentes de matriz extracelular, citocinas en las que se incluye TGF-β1, además deprostanoides. C5b-9 causa además alteraciones en el citoesqueleto de podocitos dando comoresultado alteraciones en las proteínas del diafragma de filtración. Todo lo anterior termina en larotura de la integridad de la membrana basal glomerular y la barrera de filtración de proteínas por loque el evento subsiguiente es el desarrollo de proteinuria masiva (Figura 3-6-4).
Los componentes del complemento en la orina de los pacientes con nefropatía membranosa inducendaño de las células epiteliales tubulares y son causales del daño intersticial en la nefropatíamembranosa. Estudios recientes acerca de las proteínas del ciclo celular del podocito hanesclarecido el hecho de que los podocitos no proliferen en respuesta al daño mediado por elcomplejo de ataque a membrana, provocando la pérdida de podocitos en la nefropatía membranosa,terminando en esclerosis glomerular e insuficiencia renal.
Dentro de las investigaciones que se han hecho con el modelo en rata de nefritis de Heymann se hapuesto de manifiesto la presencia de un factor nefritogénico, el cual es el iniciador de la cascada deeventos ya mencionados y activación del complemento con el subsiguiente depósito subepitelial delos complejos inmunes; dicho factor nefritogénico se ha identificado como "megalina", la cual es elblanco de los anticuerpos nefritogénicos; sin embargo, se ha descubierto una sustancia que podríadesempeñar el mismo papel de la megalina, dicho factor en humanos se denomina "endopeptidasaneutra" (NEP), siendo descrita en un caso de nefropatía membranosa en un niño formando parte delos complejos inmunes subepiteliales encontrados en la biopsia de dicho paciente.
CLASIFICACIÓN
La nefropatía membranosa de acuerdo con su causa se clasifica en primaria y secundaria a si no seencuentra algún detonador que dé inicio a la serie de mecanismos de daño comentadaanteriormente, en cuyo caso se denominará idiopática y si se tiene la causa o dicho detonador sedenominará secundaria. Dentro de las principales alteraciones que se asocian o se conoce que seacompañan de nefropatía membranosa se encuentran trastornos autoinmunes, a saber lupuseritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad mixta de tejido conectivo, dermatomiositis,etc. Otro grupo está constituido por enfermedades infecciosas como hepatitis B, hepatitis C,paludismo, esquistosomiasis, sífilis y lepra. Un grupo más son las neoplasias, dentro de las que seencuentran los carcinomas de pulmón, mama, colon y recto, esófago, etc., o bien relacionada confármacos o drogas como sales de oro, mercurio, penicilamina, captopril, probenecid, diclofenaco,fenoprofeno, ketoprofeno, sulindaco, litio, etc. Por último las misceláneas como dermatitis
herpetiforme, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, enfermedad tiroidea, anemia de células falciformes,etcétera (Cuadro 3-6-6).
Cuadro 3-6-6. Clasificación y causas de la nefropatía membranosa
Cuadro 3-6-6. Clasificación y causas de la nefropatía membranosa
Primaria (idiopática)SecundariaEnfermedades autoinmunes
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoide
Enfermedad mixta de tejido conectivo
Dermatomiositis
Espondilitis anquilosante
Esclerosis sistémica progresiva
Miastenia grave
Pénfigo buloso
Hipertiroidismo
Tiroiditis de Hashimoto
Enfermedades infecciosasHepatitis B
Hepatitis C
Paludismo
Esquistosomosis
Filariasis
Sífilis
Lepra
Enfermedad hidatídica
Endocarditis enterocócica
NeoplasiasCarcinomas
Pulmón
Mama
Colon/recto
Esófago
Estómago
Vejiga
Cuello uterino
Riñón
Ovario
Próstata
Faringe
OtrasEnfermedad de Hodgkin
Linfoma No Hodgkin
Sarcomas
Leucemia linfocítica crónica
Otras (continuación)Mesotelioma
Feocromocitoma
Tumor de Wilms
Adenoma hepático
Hiperplasia angiolinfática
Schwannoma
Neuroblastoma
DrogasSales de oro
Mercurio
Penicilamina
Captopril
Probenecid
Trimetadona
Diclofenaco
Fenoprofeno
Ketoprofeno
Sulindaco
Litio
Formaldehído
MisceláneasDermatitis herpetiforme
Síndrome de Sjögren
Sarcoidosis
Enfermedades tiroideas
Diabetes mellitus
Arteritis del temporal
Enfermedad de Crohn
Anemia de células falciformes
Enfermedad de Kimura
Esclerosis múltiple
Enfermedad de Weber-Christian
Cirrosis biliar primaria
Síndrome de Guillain-Barré
Mielodisplasia
Vasculitis urticarial
Síndrome urémico-hemolítico
CUADRO CLÍNICO
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Figura 3-6-5. Hallazgos histopatológicos denefropatía membranosa en microscopia de luz.
CUADRO CLÍNICO
La principal característica de presentación clínica de la nefropatía membranosa es el síndromenefrótico encontrándose hasta en 80% de los casos como la presentación inicial, caracterizado por
proteinuria mayor de 3.5 g/1.73 m2 de superficie corporal al día acompañado por edema,hipoalbuminemia y dislipidemia principalmente. Otro tipo de presentaciones clínicas la constituyen la
proteinuria subnefrótica; entiéndase por ésta a la proteinuria menor de 3.5 g/1.73 m2 de superficiecorporal sin acompañarse del resto de manifestaciones que componen al síndrome nefrótico, lo cualse observa hasta en 20% de los casos, además tal vez se presente hematuria hasta en 30% ehipertensión. Por otra parte se puede presentar o sospechar la presencia de nefropatía membranosacuando el paciente manifiesta complicaciones de la misma como presentación clínica inicial, siendolas más importantes las complicaciones tromboembólicas como tromboembolia pulmonar ytrombosis de vena renal con un rango muy amplio de presentación, siendo de 5 a 50% de los casos.Las características clínicas anteriores deberán proporcionar un alto índice de sospecha para eldiagnóstico de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO
La nefropatía membranosa es una entidad que deberá sersospechada en pacientes mayores de 40 años conpredominancia de síndrome nefrótico o proteinuriasubnefrótica persistente, generalmente sin deterioro de lafunción renal a menos que sea de tipo secundaria o bienque se acompañe de otras alteraciones que deterioren lafunción renal, o inclusive en aquel cuya manifestacióninicial sea de tipo tromboembólico sin explicación algunay con las características ya mencionadas deberáinvestigarse la posibilidad de nefropatía membranosacuantificando la proteinuria en muestras de orina de 24 h,además de determinar la depuración de creatinina yexcluir otras entidades con las que deberá hacersediagnóstico diferencial, como: glomerulonefritis focal ysegmentaria, en la cual es más frecuente el deterioro de lafunción renal al momento del diagnóstico, además de
acompañarse más frecuentemente de hipertensión y hematuria. La glomerulonefritis focal ysegmentaria es una enfermedad de cambios mínimos cuya principal manifestación es el síndromenefrótico; sin embargo, se debe recordar que no es común en pacientes mayores de 40 años, lasedades principales de presentación es en los extremos de la vida, en donde los niños y los ancianosson los más afectados por esta entidad. Otra es la amiloidosis en la cual es común la proteinuria
son los más afectados por esta entidad. Otra es la amiloidosis en la cual es común la proteinurianefrótica o subnefrótica, sin embargo no es frecuente la hipertensión por lo que el diagnósticodiferencial no es fácil de realizar siendo la herramienta principal la biopsia renal para diferenciar lasentidades comentadas. Otras enfermedades a considerar en el diagnóstico diferencial son laglomeruloesclerosis diabética y la enfermedad por depósito de cadenas ligeras y/o pesadas.
En lo correspondiente a la biopsia, los hallazgos histopatológicos se encontrarán de acuerdo con la
etapa en la que se observe la enfermedad.
En una etapa temprana es posible hallar arquitectura normal glomerular así comotubulointersticial.En etapas avanzadas es frecuente encontrar aumento en el grosor de las paredes capilaresglomerulares sin incremento en celularidad, además de la formación de espículas de matrizque emanan de la superficie externa de la membrana basal (Figura 3-6-5).
TRATAMIENTO
Existe mucha controversia y variedades de tratamiento para la nefropatía membranosa, sin embargose ha observado que el esquema con mejores resultados es el tratamiento oportuno e individualizadode los pacientes con esta entidad.
En aquellos pacientes que se presenten con proteinuria menor de 4 g al día con función renal normaldeberá iniciarse manejo con medidas inespecíficas para la enfermedad, constituidas por medidasantiproteinúricas como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) solos o encombinación con antagonistas de los receptores de angiotensina II. Deberá tenerse como meta unatensión arterial no mayor a 125/75 mm Hg, además de continuar con vigilancia de la función renal.
En los pacientes con proteinuria mayor de 4 g y menor de 8 g al día sin deterioro de la función renalel tratamiento deberá ir encaminado de forma inicial a medidas antiproteinúricas, como se comentópreviamente, y a mantener observación durante seis meses. En caso de no mejorar la proteinuria,deberá iniciarse con tratamiento inmunosupresor con la asociación de esteroide y citotóxicos del tipode la ciclofosfamida o clorambucil (esquema de Ponticcelli) durante seis meses y verificar en estelapso la proteinuria, en caso de no haber remisión parcial o completa deberá optarse por cambio aciclosporina y vigilar los niveles de proteinuria y la función renal, además de vigilancia de niveles deciclosporina por la potencial nefrotoxicidad de este fármaco.
En caso de proteinuria mayor de 8 g al día acompañada de deterioro de la función renal se iniciaráigualmente con medidas antiproteinuria y una meta de tensión arterial no mayor a 125/75 mm Hg, asícomo vigilancia de proteinuria por seis meses. En caso de no mejorar o presentar deterioro de lafunción renal se deberá iniciar con ciclosporina vigilando los niveles séricos del fármaco por seis
Se considera que lasupervivencia renal a15 años es de 40% enaquellos que entran enremisión completa.
función renal se deberá iniciar con ciclosporina vigilando los niveles séricos del fármaco por seismeses o bien considerar tratamiento con esteroide y citotóxico en meses alternos por un lapso deseis meses.
Existen otros tratamientos inmunosupresores que aún se mantienen en controversia como el uso deazatioprina en combinación con esteroide o bien el uso de micofenolato de mofetil, el cual hademostrado utilidad en el caso de la nefropatía membranosa asociada a lupus. Más recientemente eluso de rituximab promete mejores resultados, sin embargo su mayor limitante es el costo.
PRONÓSTICO
Se considera que la sobrevida renal a 15 años es de 40% en aquellos queentran en remisión completa, siendo menor en los que no alcanzanremisión parcial o completa. Se han encontrado factores asociados a unpeor pronóstico en los pacientes con nefropatía membranosa, los cualesincluyen sexo masculino, edad avanzada, proteinuria mayor a 8 g al día, albúmina sérica menor de1.5 g/dL, excreción urinaria de inmunoglobulina G mayor de 250 mg/dL, excreción de β2microglobulina mayor de 500 mg/dL, esclerosis focal y/o daño tubulointersticial en la biopsia renal.
AFECCIÓN RENAL EN LAS INFECCIONES
INTRODUCCIÓN
Múltiples agentes infecciosos están involucrados en el deterioro de la función renal sea de maneraaguda o crónica (Cuadro 3-6-7). Durante muchos años este involucro estuvo representado
básicamente bajo la forma de glomerulonefritis posestreptocócica, pero debido a los cambiosacontecidos en la segunda mitad del siglo xx su incidencia ha venido disminuyendo paulatinamentefrente a otras infecciones emergentes. De igual manera las migraciones que se han dado debido adiversos factores socioeconómicos han facilitado la aparición de enfermedades renales asociadas ainfecciones en otras latitudes en las que habitualmente no aparecen, de ahí la importancia de tenerun conocimiento amplio con respecto a dichas entidades clínicas.
Cuadro 3-6-7. Agentes infecciosos involucrados con deterioro renal
1. Bacterias: estreptococos (grupo A, S. viridans), estafilococos (S. aureus, S. epidermidis),
Salmonella typhi, S. paratyphi, Escherichia coli, Leptospira, Treponema pallidum, Neisseria
spp., Mycobacterium leprae, Yersinia enterocolitica, Coxiella burnetii, Brucella abortus,
Listeria monocytogenes.
2. Virales: hepatitis B y C, VIH, Epstein-Barr, parvovirus B19
Los patrones clínicosde presentación vistosmás frecuentementeson: el síndromenefrítico (62%),síndrome nefrótico condeterioro progresivo de
2. Virales: hepatitis B y C, VIH, Epstein-Barr, parvovirus B19
3. Hongos: Candida
4. Parásitos: Plasmodium falciparum, P. malariae, P. vivax y P. ovale; Tripanosoma,
Toxoplasma; Schistosoma mansoni y S. haematobium, Trichinella spiralis, filarias.
Los mecanismos básicos mediante los cuales puede acontecer daño renal asociado a infeccionesson los siguientes:
1. Nefrotoxicidad directa: cuando el agente infeccioso invade directamente el riñón produciendolesiones a nivel intersticial habitualmente o en cualquier otra estructura.
2. Nefrotoxicidad asociada a fármacos: el uso de diversos antibióticos puede verse involucrado al
desarrollo de nefritis intersticial aguda o necrosis tubular.3. Alteraciones hemodinámicas: el estado séptico puede llevar a un aumento en la producción de
citocinas vasoconstrictoras con la disminución del flujo sanguíneo renal y la consecuente de latasa de filtración y posteriormente llegar hasta necrosis tubular.
4. Mecanismos inflamatorios inespecíficos: el desequilibrio entre producción y consumo demediadores inflamatorios promueve un estado proinflamatorio que a largo plazo puededeterminar la producción de fibrosis a nivel del intersticio renal.
5. Mecanismos inmunológicos: quizá los más importantes en cuanto a daño renal se refiere. Laidentificación de un antígeno extraño, producto de diversos microorganismos, dispara larespuesta inmune celular y humoral con la consecuente formación de complejos inmunesantígeno-anticuerpo (Ag-Ac) en el torrente sanguíneo, éstos luego pueden depositarse a nivelglomerular y ahí activar un estado inflamatorio persistente con la consecuente lesión glomerular;de manera alternativa estos complejos pueden formarse in situ a nivel glomerular. La gravedady características propias de dicha afección dependen primordialmente de la carga antigénicabrindada por el agente infeccioso, la carga y tamaño de los complejos inmunes formados, larespuesta de anticuerpos del huésped y la facilidad para la remoción de estos complejosinmunes nefritogénicos. Al no lograr un adecuado balance entre producción y remoción estoscomplejos se depositan en el mesangio y a nivel subendotelial brindando las característicashistológicas de estas lesiones, a su vez estos depósitos tienen la capacidad de activar lacascada del complemento y consumir factores del complemento.
En muchas ocasiones no hay un mecanismo único de lesión renal y lacombinación de estos da por resultado el cuadro clínico específico parauna infección. De esta manera vemos que las características clínicas –ypronóstico– de los padecimientos renales asociados a infecciones sonmuy diversas y que dependen de la duración e intensidad de la infeccióndesencadenante, de la efectividad del tratamiento instaurado en contra de
deterioro progresivo dela función renal (16%).
Sólo algunas cepas deestreptococos sonnefritogénicas como S.pyogenes grupo A.
desencadenante, de la efectividad del tratamiento instaurado en contra dedicha infección y de la presencia o no de comorbilidades en el paciente.Así vemos que a nivel glomerular las infecciones pueden producirglomerulonefritis aguda, a nivel vascular renal producen vasculitis ysíndrome hemolítico urémico, a nivel tubulointersticial producen nefritis intersticial aguda, necrosistubular aguda y muchas otras lesiones renales pueden verse asociadas a infecciones. Los patronesclínicos de presentación vistos más frecuentemente son: el síndrome nefrítico (62%), síndromenefrótico con deterioro progresivo de la función renal (16%) y la glomerulonefritis rápidamenteprogresiva en porcentaje muy variable. Los patrones histológicos característicos también sonvariados pero predominan la glomerulonefritis exudativa endocapilar aguda (hasta en 96% de lasseries), glomerulonefritis endoextracapilar (36%) y la glomerulonefritis membranoproliferativa (4%). Elpronóstico de este tipo de afección renal ha cambiado en las últimas décadas, con una menor tasade remisión completa (actualmente entre 30 a 50%) esto debido primordialmente a la presencia deotras comorbilidades en los pacientes. Un estudio reciente hizo un análisis acerca de los factoresque influyen sobre la remisión de las lesiones renales en pacientes con glomerulonefritisposinfecciosa de diversas causas encontrando que la presencia de otras comorbilidades (p = 0.01),el hecho que haya infiltrados intersticiales a nivel renal (p = 0.017) y la proliferación extracapilar (p =0.03) fueron factores que se relacionaron de manera significativa con la no remisión del cuadro renala pesar del manejo adecuado de la infección y de instaurar un tratamiento idóneo para la lesiónrenal.
En esta revisión se hará énfasis en las entidades clínicas más representativas de acuerdo a losmicroorganismos causantes de lesión glomerular.
GLOMERULONEFRITIS POSESTREPTOCÓCICA
La incidencia de glomerulonefritis posestreptocócica (GMNPE) hadisminuido significativamente en las últimas décadas en paísesindustrializados, aunque aún se reportan brotes esporádicos en lugares concondiciones socioeconómicas dispares. Sólo algunas cepas deestreptococos son nefritogénicas: los S. pyogenes grupo A y raramente delgrupo C se asocian a glomerulonefritis.
Dos antígenos estreptocócicos son los que principalmente se ven involucrados en la patogenia deglomerulonefritis: la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa y el precursor eritrogénico de laexotoxina B o zimógeno. La presencia de ambos antígenos se ha demostrado en tejido renal depacientes con glomerulonefritis posestreptocócica así como anticuerpos dirigidos contra ambosestán presentes en el suero de pacientes convalecientes de esta entidad. La infecciónestreptocócica persistente resulta en antigenemia importante y la formación de inmunocomplejos
estreptocócica persistente resulta en antigenemia importante y la formación de inmunocomplejoscirculantes que se depositan a nivel mesangial y subendotelial para posteriormente desencadenaruna cascada inflamatoria a nivel local con activación del complemento y reclutamiento demonocitos/macrófagos.
Histopatológicamente el patrón de las biopsias renales muestra la presencia de glomerulonefritisendocapilar difusa con proliferación del mesangio y de las células endoteliales, así como infiltradointersticial mono y linfocitario. El deposito de C3, IgG e IgM en la inmunofluorescencia está presenteen 60 a 100% de las veces. Tres patrones de inmunofluorescencia se han descrito: el patrónmesangial, el patrón en “cielo estrellado” y el patrón “garland” que corresponde a grandes depósitosde complejos inmunes en las asas capilares y este último se asocia a proteinuria nefrótica ydepósitos electrodensos subepiteliales en la microscopia electrónica.
La presentación clínica típica incluye el antecedente de una infección estreptocócica previa a niveldérmico o faríngeo, siendo el periodo de incubación más largo en los casos de involucro de la piel;habitualmente esta infección ya se ha resuelto al momento de los hallazgos nefrológicos. La mayoríade casos se da en niños entre dos a 14 años con un predominio de sexo masculino en relación 2:1;el síndrome nefrítico agudo es clásicamente la forma de presentación: la hematuria es universal ymacroscópica hasta en 30% de los casos. Una mortalidad temprana se observa en pacientes demayor edad debido sobre todo a falla cardiaca. Además del cuadro clínico la presencia deantiestreptolisina O a títulos elevados, el panel de estreptozimas positivo, hipocomplementemia(predominantemente C3 baja) y la elevación de IgG e IgM séricas sugieren la presencia de estaentidad clínica. El uso de biopsias renales para el diagnóstico de glomerulonefritisposestreptocócica no se usa de manera rutinaria debido al curso relativamente rápido y benigno deesta enfermedad, si bien está recomendado realizarla en casos de presentación clínica inusual. Sumanejo debe incluir la erradicación de cualquier foco residual de infección estreptocócica(habitualmente con penicilina G benzatínica 1.2 millones UI o penicilina V) así como el manejo delsíndrome nefrítico: restricción hídrica, uso de diuréticos de asa/calcioantagonistas para el manejo dehipertensión y si es necesario terapia de sustitución de la función renal (diálisis peritoneal ohemodiálisis). El uso de bolos de esteroides ha sido reportado con buenos resultados en casos quese acompañan de proliferación extracapilar y deterioro rápido de la función renal. Usualmente lasmanifestaciones clínicas tienen una duración inferior a las dos semanas y su pronóstico a corto plazoes excelente, aunque algunas series han tenido mayor mortalidad en pacientes añosos por el mayornúmero de complicaciones cardiovasculares presentes. Proteinuria leve y microhematuria puedenpersistir aun hasta varios meses posterior a la resolución del cuadro. En el seguimiento a largo plazomenos de 1% de estos pacientes progresa a falla renal crónica avanzada.
GLOMERULONEFRITIS ASOCIADA A ENDOCARDITIS INFECCIOSA
La asociación entre endocarditis y glomerulonefritis fue inicialmente reportada por Löhlein aprincipios del siglo XX; se pensaba que la producción de ésta estaba relacionada a la formación de
embolismos sépticos que se depositaban a nivel renal y daban lugar a microinfartos dando lugar a laapariencia de los riñones como “mordisqueados” al ser revisados en las autopsias. Posteriormente ycon el advenimiento de nuevas técnicas de investigación se determinó que eran los mecanismosinmunológicos los primordialmente relacionados con la fisiopatogenia de la enfermedad renal.
La incidencia precisa de esta entidad es incierta, si bien en la era antibiótica rondaba 25%; esteporcentaje podría verse incrementado en años recientes sobre todo por el aumento del consumo dedrogas intravenosas que predisponen a infecciones por S. aureus. La lista de microorganismosasociados a endocarditis y afección renal es bastante larga e incluye a bacterias atípicas y hongos.
Desde el punto de vista fisiopatogénico se reconocen al menos dos mecanismos principales en lagénesis del daño renal: la presencia de embolias sépticas confinados al parénquima renal y eldesarrollo de glomerulonefritis difusa por depósito de inmunocomplejos circulantes, esto de manerasimilar a lo ya descrito previamente. Si bien se considera que las embolias son menos frecuentes, supresencia ensombrece el pronóstico de estos pacientes. En una revisión reciente sobre emboliassépticas en endocarditis sólo 5 de 41 se detectaron a nivel renal, pero el grupo de pacientes conembolias desarrolló falla renal aguda en un porcentaje significativamente mayor al grupo que nopresentó embolias, así como se asoció a una mayor tasa de choque séptico y signos de infecciónpersistente.
Hasta 19% de los pacientes tiene como presentación inicial el deterioro renal antes que signos deendocarditis o de un proceso infeccioso subyacente. La presentación clínica habitual es como unanefritis aguda, la presencia de hematuria microscópica prácticamente es universal, hasta 60% de lospacientes se presenta con piuria estéril y proteinuria en rangos subnefróticos. Alrededor de 15% sepresenta como síndrome nefrótico y prácticamente todos presentan deterioro de la función renal conazoemia importante, algunos con un patrón rápidamente progresivo. Al igual que en el caso de la
glomerulonefritis posestreptocócica (GMNPE) la presencia de hipocomplementemia, factorreumatoide elevado o bien de crioglobulinas pueden ser auxiliares diagnósticos importantes.Histológicamente el patrón se repite, al igual que en la GMNPE lo más frecuente es encontrarproliferación de células inflamatorias a nivel endocapilar aunque también hay un mayor infiltradoinflamatorio a nivel intersticial acompañándolo.
El tratamiento nuevamente se basa en la erradicación de la infección con la instauración de unrégimen antibiótico específico así como el reemplazo valvular cuando esté indicado. Se haencontrado que los factores de peor pronóstico para la no recuperación de las lesiones renales son:edad, hipertensión descontrolada, trombocitopenia persistente, que el microorganismo involucradosea S. aureus, que sean válvulas protésicas las que estén infectadas, una elevación de la creatinina
sea S. aureus, que sean válvulas protésicas las que estén infectadas, una elevación de la creatininasérica superior a 2 mg/dL y la presencia de semilunas celulares a nivel histológico. Si bien el uso deesteroides y/o plasmaféresis como tratamiento en los casos más agresivos no ha sido probado enestudios aleatorizados, hay reportes de casos en los que su uso en combinación con antibióticos hanlogrado una adecuada y rápida recuperación.
La llamada nefritis por shunt se refiere a la asociada a la presencia de un sistema de derivaciónventrículoauricular en los casos de hidrocefalia. Alrededor de la década de 1960 se prefería que losventrículos drenaran hacia la aurícula derecha y no al peritoneo como actualmente se acostumbra. Lacolonización de dicho catéter de derivación al momento de la inserción predispone al desarrollo deinfecciones subagudas o crónicas que de igual manera dan lugar a la formación de inmunocomplejoscirculantes y su posterior depósito a nivel renal con el desarrollo de nefritis. La incidencia de estecuadro es muy baja (entre 0.7 a 2.25% entre los pacientes con derivaciones ventriculoauriculares) ydebido a su naturaleza crónica se presenta primordialmente como un cuadro de proteinuria yhematuria con la habitual hipocomplementemia, pero no hay signos de un foco infeccioso claro en unprimer momento. Histológicamente es característica la presencia de un patrónmembranoproliferativo. El pronóstico es bueno, las dos series más grandes reportadas encuentranuna recuperación completa en alrededor de 55% de los casos luego de instaurar un régimenantibiótico apropiado y obviamente después de cambiar el catéter de derivación colonizado. Sóloentre 16 a 19% progresan a falla renal crónica pero el principal problema está en el retraso en eldiagnóstico de la infección subyacente con el habitual deterioro y una mortalidad entre 9 a 19%.
GLOMERULONEFRITIS ASOCIADAS A INFECCIONES VIRALES
Con el auge y la progresión de la pandemia de la infección por virus de inmunodeficiencia humanaVIH y los virus de las hepatitis (tipos B y C predominantemente), así como los importantes progresosen cuanto a su tratamiento y supervivencia, han hecho que las complicaciones renales seanobservadas cada vez con mas frecuencia en este tipo de pacientes.
La infección aguda por virus de la hepatitis B se relaciona con un cuadro similar a la enfermedad delsuero (urticaria o exantema maculopapular, artralgia o artritis, microhematuria y proteinuria nefrótica)y los hallazgos en la biopsia renal muestran un patrón mesangioproliferativo; habitualmente esteevento evoluciona a la resolución de manera espontánea sin tratamiento. De manera crónica, losportadores de la infección por virus de hepatitis B muestran una asociación con la presencia denefropatía membranosa, membranoproliferativa y la presencia de poliarteritis nodosa. En general elmanejo de este tipo de glomerulopatías consideradas como secundarias va encaminado hacia eltratamiento de la infección por virus B. El uso de interferón alfa o PEG-INF ha mostrado resultadospromisorios en el manejo de la infección con la consecuente remisión de la proteinuria en los casosde nefropatía membranosa. Además, tratamientos antivirales con lamivudina y en casos de
de nefropatía membranosa. Además, tratamientos antivirales con lamivudina y en casos deresistencia con adefovir o tenofovir también han demostrado buenos resultados en el control de lainfección con el posterior control de las manifestaciones nefrológicas. El uso de esteroides y/ocitotóxicos en el contexto de una glomerulopatía asociada a hepatitis B está prácticamentecontraindicado por el riesgo de acelerar la progresión de la falla hepática, así como se hademostrado que es inefectivo.
La infección por virus de hepatitis C se asocia a la presencia de crioglobulinemia, hasta 50% deestos pacientes se presenta con la tríada clásica de púrpura palpable, debilidad y artralgias, y elresto presenta sólo manifestaciones renales (proteinuria en rango variable, microhematuria ydisfunción renal leve) aunque también se han reportado casos de manifestaciones graves condeterioro renal rápido. El 75% de los pacientes presenta alteraciones de enzimas hepáticas y casitodos cursan con hipocomplementemia. Histológicamente se presenta con un patronmembranoproliferativo. Su tratamiento al igual que en el caso de hepatitis B se basa en el uso deinterferón (pegilado o no) junto con ribavirina. A diferencia de las glomerulopatías asociadas ahepatitis B, en los casos que se presentan con infección por virus C y patrón de progresión rápida síestá indicado el uso de esteroides en bolos, citotóxicos tipo ciclofosfamida y aun el recambioplasmático con el afán de eliminar las crioglobulinas circulantes.
En general el pronóstico renal para estas glomerulopatías depende de la respuesta al manejoantiviral instaurado y la progresión a insuficiencia renal avanzada es relativamente baja.
La infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia con un número cada vez mayorde alteraciones renales tanto por la infección per se como las complicaciones asociadas altratamiento antiviral o profiláctico de la misma. Así se puede mencionar la presencia de diversasentidades clínicas como la nefropatía por virus de inmunodeficiencia humana, microangiopatíastrombóticas, vasculitis asociadas a virus de inmunodeficiencia humana, desórdenes electrolíticos,nefrolitiasis asociada a indinavir y otras.
La nefropatia por VIH se observa mayormente en pacientes afroamericanos con un conteo de CD4
inferior a 200/mm3. La presentación clínica habitual es la de un síndrome nefrótico grave con rápidodeterioro de la función renal e histológicamente el patrón descrito es el de una glomerulopatíacolapsante. El pronóstico es sombrío a mediano plazo para estos pacientes ya que un altoporcentaje progresa a insuficiencia renal avanzada en unos seis meses, aunque se han descritocasos de remisión con el uso de esteroides, ciclosporina o con el inicio de terapia antirretroviral.
Otros virus también se han asociado a glomerulopatías: citomegalovirus, virus Epstein-Barr yparvovirus B19 se asocian a patrones histológicos membranoproliferativos con deterioro renal yprogresión muy variados.
NEFROPATÍAS ASOCIADAS A INFECCIONES PARASITARIAS
A nivel mundial son dos los agentes parasitarios más importantes en provocar alteraciones renales:Plasmodium falciparum y P. malarie, y los Schistosomas haematobium, S. japonicum y S.mansoni. Estos últimos geográficamente no se encuentran distribuidos en Norteamérica, perodebido a los cambios poblacionales dados por las migraciones masivas tal vez se verá en lospróximos años un auge en estas infecciones.
La infección por P. falciparum trae múltiples complicaciones a nivel renal desde alteracioneshidroelectrolíticas importantes hasta la presencia de falla renal aguda grave. Entre las característicasdel P. falciparum que lo hacen más letal están el hecho de presentar invasión eritrocitaria múltiple asícomo su capacidad para invadir formas jóvenes y el alto grado de parasitemia que alcanza. Lafisiopatogenia de la lesión renal aguda mediada por el parásito involucra una compleja interacciónentre la producción de factores mecánicos que alteran la capacidad de adhesión de los eritrocitos yllevan a obstrucción de capilares glomerulares, aumento en la producción de factores inmunológicosy citocinas que dañan de manera directa el epitelio tubular renal, presencia de factores humoralesque contribuyen a vasoconstricción periférica inicial y posteriormente aumentan la permeabilidadcapilar, presencia de reactantes de fase aguda y factores hemodinámicos que de manera conjuntacontribuyen a la instauración de un deterioro renal rápido y grave. La incidencia de falla renal agudapor paludismo por P. falciparum es muy amplia, entre 1 a 60% de los casos pueden presentarla; laOrganización Mundial de la Salud ha definido este cuadro como la presencia de creatinina mayor de2 mg/dL en presencia de formas maduras del parásito. En general se han identificado dos grupos depacientes con este tipo de afección: los que se presentan con paludismo grave e involucro orgánicomúltiple (con mal pronóstico a corto plazo), y aquellos que tienen una resolución favorable pero conprogresión del deterioro renal. Histopatológicamente se observa a nivel glomerular escaso infiltradomononuclear con proliferación y expansión mesangial con depósitos de inmunoglobulina M (IgM) yC3 con patrón granular fino en las paredes capilares y el mesangio con la inmunofluorescencia, queeventualmente resuelve con la resolución de la infección. El intersticio renal no se ve involucrado enlos casos menos graves, pero en los casos en que la parasitemia es muy intensa y hay deterioro dela función renal se puede observar un patrón de necrosis tubular con infiltrado intersticial apredominio mononuclear. Los vasos por lo general no se ven afectados. El tratamiento básicamentees el del parásito con quinina parenteral asociada, en las áreas donde hay resistencia, a doxiciclinao tetraciclina; se ha visto que la artemisina tambien ha tenido buenos resultados. En cuanto a la fallarenal aguda el tratamiento de soporte se basa según las indicaciones usuales para iniciarlo, sea condiálisis peritoneal o hemodiálisis. En algunos casos se ha llegado a proponer recambio sanguíneoen los pacientes con parasitemias intensas (> 30%) o con factores de mal pronóstico (edadavanzada, pobre respuesta a tratamiento farmacológico óptimo, involucro multiorgánico).
avanzada, pobre respuesta a tratamiento farmacológico óptimo, involucro multiorgánico).
Cuando el involucrado es P. malarie la afectación renal habitualmente es de presentación crónicadando lugar a la llamada nefropatía por paludismo. Sus patrones histológicos son variados e incluyenformas con proliferación focal y difusa, esclerosis mesangial focal o formas membranosas, con susrespectivas características clínicas. El uso de esteroides en estas formas secundarias no ha sidoefectivo y nuevamente el tratamiento va dirigido a eliminar el parásito.
La esquistosomiasis tiene una distribución geográfica limitada al sureste asiático, África central yalgunos brotes en el Caribe y Brasil, dependiendo de la especie involucrada (S. japonicum en Asia,S. haematobium en África y S. mansoni en América). La transmisión de este parásito se da pormedio de la invasión de piel y mucosas por las cercarias que viven de forma libre en medios hídricos(ríos, regadíos). Ya en el torrente sanguíneo y en sus formas adultas migran hacia los plexos venososhepáticos (S. mansoni y S. japonicum) o vesical (S. haematobium) donde dan lugar a una reaccióninflamatoria crónica con formación de granulomas. En el caso de la infestación por S. haematobiumésta daña todo el sistema urinario produciendo inicialmente hematuria dolorosa que cura con fibrosisy cicatrización intensas lo cual lleva a deformidades del uréter y vejiga. Se asocia con mayorincidencia de cáncer vesical por la presencia de cistitis crónica y otras infecciones virales obacterianas que pueden predisponer a metaplasmas. Además del mecanismo local, el mecanismoinmunológico con la producción de anticuerpos dirigidos contra las secreciones intestinales delparásito y la consecuente formación de complejos inmunes puede dar lugar a diversos cuadros deglomerulonefritis, los cuales habitualmente tienen pobre respuesta al tratamiento dirigido contra elesquistosoma. Actualmente el tratamiento de elección para la esquistosomiasis es el praziquantel(40 mg/kg, dosis única), aunque el metrifonato y la oxamniquina son opciones aceptadas másbaratas.
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