5 anatomia patologica - mama1
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Cancer de mama
PRIMERA CAUSA DE MUERTE POR CANCER EN USA HASTA 1986 , LUEGO SUPERADA POR CANCER DE PULMON
CANCER DE MAMA
Lesiones preinvasivas
Carcinoma in situ
Carcinoma infiltrante
Cancer de mama
pTNM
Tamaño T
Afectación ganglionar (micrometastasis) N
Metastasis M
Factores de riesgo
Familiares 5-10%
Autosómica dominante
personales
-A partir 4ª década,solteras
-vida reproductiva larga
-menarquia precoz/menopausia tardía
-embarazo tardío,sin lactancia
-nulíparas
-mastopatía previa:
EFQ proliferativa
Ca mama contralateral y ca endometrial
-geografía: Europa y USA (4-7 +%)
Dietéticosobesidad y alcohol
lesiónHormonales estrógenos
-bulto sin lesiones inflamatorias cutáneas-adherencias a planos superfifiales o Profundos-con ganglios axilares-con lesión eccematosa en pezón(enfermedad de Paget)-carcinoma que infiltra la piel
Prevención primaria
Prevención secundaria
Diagnóstico precoz
Screening mamográfico
Positivo o positivo dudoso
ecografía PAAF biopsia
resultado
benigno maligno
cirugía
-densidades,alteraciones arquitecturales,calcificaciones. Comparar mamografías previas Comienzo 35-40 años,antes Si historia de cáncer familiar -proyecciones craneocaudal y oblicua -beneficios:sensible,específica,no invasiva y barata -inconvenientes: falsos + (angustia injustificada) Falsos- (falsa seguridad)
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral • Tipo histológico • SBR modificado por Elston y Ellis • Invasión vascular • Componente in situ • Margenes • Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2
¿Es importante el tamaño?
• Uno de los parametros mas importantes
• Puede ser díficil de valorar (biopsias previas,carcinoma lobulillar)
El tamaño tumoral se evalúa en tres dimensiones
El carcinoma lobulillar resulta muy díficil medir macroscópicamente
Core biopsia
Pieza quirúrgica
¿Es importante el tamaño?
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral
• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Mejor pronóstico
• Carcinoma tubular
• Carcinoma medular
• Carcinoma mucinoso
Carcinoma tubular
Estructura tubulo-glandulares
con discretas atipias citológicas
Carcinoma tubular
Carcinoma medular
Carcinoma medular
• Frecuencia:5-7%
• Macro:esférico u ovoide con límites bien
definidos
• Células muy atípicas formando sincitios
• Elevado índice mitótico
• Numerosos linfocitos y células plasmáticas
• Buen pronóstico (85% vivas a los 10 años)
Carcinoma medular
Carcinoma medular
Carcinoma medular Infiltrado inflamatorio Celulas tumorales
mitosis
Carcinoma medular
Carcinoma mucinoso
Carcinoma mucinoso(coloide)
Carcinoma mucinoso(coloide)
• Islotes de células epiteliales poco atípicas
inmersos en lagos de moco
• Mejor pronóstico que CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
Carcinoma mucinoso
Carcinoma lobulillar
• Conducta especial :
• Quimiorresistente
• Patrón de diseminación metastásico particular
Formas agresivas
Carcinoma micropapilar
Carcinoma lobulillar pleomórfico
Formas agresivas
Enfermedad de Paget
• Eccema del pezón que no responde al tratamiento • 1-2% • Presencia en epidermis de células con citoplasma claro
Cancer subyacente en un 90%
Tincion de PAS
Carcinoma inflamatorio
• Piel de naranja
• Invasión de los linfáticos dérmicos
• Cancer en “coraza”
• 50% metastasis ganglionares
Peor pronóstico
Vasos linfáticos con permeación vascular
tumoral
Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral
Carcinoma inflamatorio
Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico
• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
SBR modificado por Ellis y Elston
• Indice pronóstico :
- Grado de diferenciación ductal
- Número de mitosis
- Atipias citológicas
Universalmente aceptado y utilizado
Formación de ductos
(1-3 puntos)
Indice mitótico
(1-3 puntos)
Grado 2
Atipia citológica
(1-3 puntos)
Grado 1 : 3-5 puntos Grado 3
Grado 2 : 6-7 puntos
Grado 3 : 8-9 puntos
Grado 1
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico
• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Invasión vascular o linfática
St Gallen (riesgo intermedio)
Importante para metástasis y recidivas
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular
• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Marcado componente in situ
• 25 % el tumor se extiende por fuera de la imagen macroscópica
• Riesgo elevado de recidiva
local • Los margenes han de ser
amplios (1cm)
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ
• Márgenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Bordes libres
Bordes invadidos
Márgenes • Seriar los bordes de la
tumorectomía • No existe un consenso
internacional sobre la definición clara de
márgenes libres de tumor
• Informe de la distancia en mm
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Márgenes
• Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Estado de los ganglios linfaticos
• El factor pronóstico mas importante
• Hay que valorar histologicamente cada ganglio aislado
• Indicar número de ganglios aislados y número de ganglios afectados
TNM
Ganglio centinela • El desarrollo de esta técnica ha cambiado
nuestra conducta a seguir
• Se realizan 3muestreos para citología,biopsia e inmunohistoquimia
Micrometastasis
Durante el acto quirurgico se realizan improntas citológicas
Inmunoblasto Células tumorales
Células tumorales
Micrometastasis (inmunohistoquimia )
Citoqueratinas
Células tumorales aisladas
Escasas células neoplásicas
células neoplásicas
formando un grupo Citoqueratinas
pN1mi (sn)
Citoqueratinas
pN0 (i+) (sn)
Invasión linfática
Invasión linfática
Permeación linfática tumoral
Metástasis ganglionar
linfedema
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Márgenes
• Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Evaluación de receptores estrogenos/progesterona
� Receptores estrogenos /progesterona positivos respuesta 60-70% al tamoxifeno
Evaluación de receptores Estrogenos/Progesterona
�Receptores estrogenos /progesterona positivos respuesta 60-70% al tamoxifeno
estrog prog
Evaluación de receptores
Estrogenos/Progesterona
Positivo si un 10% de céulas positivas
O
Según otras series el 1% de células positivas
Allread : valora intensidad y % de células positivas
0 11/100
21/10
31/3
42/3
5100%
0 = negative 1 = weak 2 = intermediate 3 = strong
Total score = PS+IS (range 0, 2–8)
Proportion score (PS)
Intensity score (IS)
Allred DC 1998; Elledge RM 2000
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Márgenes
• Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2
Her 2 Receptor de transmembrana que se codifica en el gen 17q12
Es un receptor tirosin kinasa relacionado con el factor de crecimiento epidérmico
Se amplifica o se sobrexpresa en el 15 % de los tumores invasivos
Diana de trastuzumab (Herceptin R ) Ac anti Her 2
Nuevo factor pronóstico del grupo intermedio (Sant Gallen 2005 )
C-erbB2
Herceptin (transtuzumab)
Anticuerpo dirigido contra el dominio extracelular de la proteina
Overexpression
ACTIVACIÓN Her 2
Amplificación del gen
Evaluación Her 2
Inmunohistoquimia FISH
CISH
CER B2
CONTROLES +
Ductos normales
CID
Cultivo celular
Evaluación Her 2
(-) (+++)
(-o+)
(++) FISH o CISH No tratamiento
Tratamiento
(Herceptin)
•PERMITE EMPLEAR VARIOS COLORES SIMULTANEAMENTE
•REACCIÓN SIMPLE •NECESARIO REGISTRAR LOS RESULTADOS CAPTURANDO IMÁGENES •NO PERMITE EVALUACIÓN MORFOLÓGICA •REQUIERE MICROSCOPIOS MAS CAROS Y ES MAS TEDIOSA DE OBSERVAR •NO ES EMPLEADA CORRIENTEMENTE EN PATOLOGÍA
FISH
•REACCIÓN DE DETECCIÓ ICQ •LAS LÁMINAS SE ARCHIVAN Y SE PUEDEN REVISAR EN CUALQUIER MOMENTO •PERMITE EVALUACIÓN MORFOLÓGICA •SE REQUIERE DE MICROSCOPIOS COMUNES •LOS PATÓLOGOS ESTÁN FAMILIARIZADOS CON LAS IMÁGENES DE CROMÓGENOS
CISH
DIFICULTAD PARA LA DETECCION DE VARIOS COLORES
Corte de tejido parafinado con ADN desnaturalizado
Sonda marcada con fluoresceina que
reconoce el ADN del c-erb2l
Emisión de fluorescencia
Detector de fluorescencia
EVALUACION DEL STATUS HER-2 CON CISH
1-2 copias por núcleo
NO AMPLIFICACION
6-10 copias o grupos pequeños en los núcleos
>50 % células tumorales
BAJO NIVEL
>10 copias grupos grandes en los núcleos
>50 % células tumorales
ALTO NIVEL
AMPLIFICACION
Alto nivel Alto nivel
Bajo nivel No amplificación
Alto nivel
M
S
G2 G1 G0
MUERTE P53 G P27
P53M
BCL2
EGFR CETUXIMAB
X IRESSA
TARCEVA (ITK)
CASCADA DE SEÑALES
QT Y RT Daño celular y reparación
Ciclo detenido o
apoptosis
Factores de crecimiento
Proliferación y diferenciación
Factores de angiogenesis
angiogénesis
Factores de angiogenesis
Metástasis
Degradación MEC
H
macrófago
Oncoreceptor Her2
Mecanismo de acción Herceptin
Herceptin
Bloqueo selectivo receptores Her2
Efecto antiproliferativo
Efecto citotóxico
HER2 testing algorithm
+ –
FISH/CISH
Biopsia tumoral
Imhq
2+ 3+ 1+ 0
+
.
FISH/CISH
+ –
Terapia Herceptin®
Terapia Herceptin®
Terapia Herceptin®
Algoritmo del HER2
No tratamiento
Peor grado histológico
• Mayor agresividad biológica
• Menor sobrevida total
• Menor sobrevida libre de enfermedad
• Ausencia de expresión de receptores hormonales
• Mayor riesgo de metástasis
Evaluación Her 2
La evaluación de c-erb B-2 permite: • Establecer el pronóstico
• Podría predecir la respuesta terapéutica
• • • • • • peor respuesta a CMF
• • • • • • peor respuesta a tamoxifeno
• • • • • • mejor respuesta a adriamicina
• definir el tratamiento
• • • • • • empleo de trastuzumab [Herceptin®] en
pacientes con cáncer de mama
�Realizar un diagnóstico
correcto sobre una core biopsia
�Realizar informe anatomopatológico completo sobre la pieza quirúrgica con datos imprescindibles para el clínico
�Participar en comites multidisciplinarios para valorar la mejor terapia
¿Cuál es el papel del patólogo ?
Informe patológico del cancer de mama
• Tamaño tumoral • Tipo histológico • SBR modificado por Elston y Ellis • Invasión vascular • Componente in situ • Margenes • Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2
CATEGORIAS DE RIESGO St.Gallen 2007
• RIESGO BAJO – Ganglios negativos y todos los siguientes:
• pT≤ 2cm y
• Grado 1 y
• Ausencia de extensa invasión vascular peritumoral y
• RE y/o RP (+) y
• Her2/neu ni sobreexpresado ni amplificado y
• Edad ≥ 35 años
CATEGORIAS DE RIESGO
• RIESGO INTERMEDIO – Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes:
• pT> 2cm o • Grado 2-3 o • Presencia de invasión vascular peritumoral extensa, o • RE y RP (-), o • Her2/neu sobreexpresado o amplificado, o • Edad < 35 años
– Ganglios positivos (1-3 ganglios afectados) y • RE y/o RP (+), y • Her2/neu ni sobreexpresado ni amplificado
CATEGORIAS DE RIESGO
• RIESGO ALTO – Ganglios positivos (1-3 ganglios afectados) y
• RE y RP (-), o
• Her2/neu sobreexpresado o amplificado
– Ganglios positivos (4 o más ganglios afectados)
autoexploración
PET
Metástasis vertebral
Metástasis hepática
Biopsia de mama
Pardo-Mindan
Kumar-Cotran-Robbins
Dontu et al., 2004
BASAL
PHENOTYPE
BASAL AND
LUMINAL
MARKERS
LUMINAL
PHENOTYPE
LUMINAL
MARKERS
ONLY
HER2
PIK3CA
RAS
-16q
CDH1
IDC-G1/2
MUCINOUS
CRIBIFORME
TUBULAR
LOBULAR
METAPLASTIC
MEDULLARY
IDC-G3
IDC-G2/3
APOCRINE
BRCA1
EGFR
P53
MYC
SMA
VIMENTIN
C-KIT
EGFR
P-CADHERIN
CK5/6
CK8/18/19
HER2
AR
CK8/18/19
ER
PR
GATA3
CK8/18/19
BASAL
BASOLUMINAL
HER2
APOCRINE
LUMINAL B
LUMINAL A
LPER-
LPER+
Luminal cells
Luminal
Progenitors
Common
Progenitor
Stem Cell
ER-
ER-
Mal pronóstico
Quimioterapia
Mal pronóstico
Herceptin
Buen pronóstico
Terapia Endocrina
15% Cáncer de Mama
Alto grado
Mujeres jóvenes
Mutación BRCA-1
15% Cáncer de Mama
Alto grado
70% Cáncer de Mama
Bajo grado
RH (-)
Genes RH (-)
Her 2 (-)
CK5, 6 (+)
Ki 67 y p53 altos
EGFR (+)
RH (-)
Genes RH (-)
Her 2 (+)
Ki 67 y p53 altos
RH (+). (A>B)
Genes RH (+)
Her 2 (-). Algunos B (+)
CK8, 18 (+)
Ki 67 y p53 bajos
LUMINAL HER 2 BASAL-LIKE
PATRÓN DE EXPRESIÓN
FACTORES CLÍNICOS
PRONÓSTICO TRATAMIENTO
Factores pronósticos
• Tamaño tumoral:tm < 1cm minimal breast
carcinoma.75% vivas a los 10 años,4%
vivas con recurrencia y 6% fallecidas por
la neoplasia
• Metastasis ganglionares axilares
• Diagnóstico precoz
Factores pronósticos
• Edad de la paciente,embarazo,localización,
anticonceptivos,tipo histológico,tipo de
márgenes,necrosis tumoral,reacción estro-
mal,densidad microvascular,elastosis,CEA,
Vimentina,Cathepsina D,c-erbB 2,p53 y
bcl-2,invasión de piel y pezón,receptores
estrogénicos,ploidía de DNA
Factores pronósticos
• Bloom-Richardson:
-Formacion de ductos(1,2,3),atipias(1,2,3) y
mitosis(1,2,3)
-Grado I: suma entre 3 y 5
-Grado II: suma entre 3 y 7
-Grado III: suma entre 8 y 9
Factores pronósticos
• Bloom-Richardson modificado:
valora sólo atipias y mitosis (1,2,3)
-grado 1: 1+1
-grado 2: 2+1,1+2
-grado 3: 2+2
-grado 4: 2+3,3+2
-grado 5: 3+3