3. Psoriasis

III/2005 III PSORIASIS

DRA. ELIZABETH A. ABELDR. MARK LEBWOHL

La psoriasis es un padecimiento inflamatorio de mediación autoinmune de la piel que se caracteriza por parches y placas crónicas, descamativas y eritematosas. Puede comenzar a cualquier edad y variar en severidad. Se manifiesta en diversas formas, incluyendo formas pustulares y eritrodérmicas. Además de afectar la piel con frecuencia afecta las uñas y algunos pacientes pueden sufrir inflamación articular (artritis psoriásica). Debido a su naturaleza tan visible, la psoriasis puede comprometer tanto la vida personal como laboral de los pacientes.

Avances recientes en el tratamiento de la psoriasis han permitido un mayor entendimiento de su patogenia. En este capítulo se revisan los nuevos adelantos en la genética, la patogenia y el tratamiento de la psoriasis.

Epidemiología

La prevalencia calculada de la psoriasis varía de 0.5 a 4.6 % en todo el mundo. Los motivos de esta variación geográfica se desconocen, pero los factores climáticos y la genética pueden participar. La psoriasis es poco común entre los negros en zonas tropicales, pero se ve con más frecuencia en negros que habitan zonas templadas. Aparece con frecuencia en japoneses, pero es rara en personas nativas de Norte y Sudamérica. En los Estados Unidos los estudios han reportado que alrededor de 4.5 millones de adultos,1 o 7 millones de adultos y niños,2 tienen psoriasis.

La psoriasis puede ocurrir en pacientes de cualquier edad, habiendo algunos casos reportados desde el nacimiento y otros en pacientes mayores de 100 años. En el estudio pionero de Farber y Nall de 5,600 pacientes, la edad promedio de inicio de la psoriasis fue de 27.8 años, el 35 % tenía menos de 20 años de edad y el 10 % menos de 10 años de edad.3 La psoriasis ocurre con igual frecuencia en hombres y mujeres, pero en este estudio el inicio en los hombres fue más tardío. En las poblaciones en las que existe una prevalencia alta, el inicio tiende a ser más temprano. Por ejemplo, en las Islas Faroe, la prevalencia es de 3 % y la edad promedio de inicio es de 12.5 años. La edad de inicio promedio en los Estados Unidos es de 23 años. Las personas con menor edad al inicio tienden a sufrir una enfermedad más severa, con mayor área de la piel afectada.

Patogenia

ACP Medicine III/2005 2. III Psoriasis

Derechos Reservados ® Copyright © 2006, Editora Científica Médica Latinoamericana, S.A. de C.V. 1

En alguna ocasión se pensó que la psoriasis era causada por una alteración en la cinética de las células epidérmicas, pero actualmente se sabe que el sistema inmunológico actúa como un factor desencadenante de la proliferación epidérmica. El papel de los linfocitos activados en el desarrollo de la psoriasis se demostró por vez primera por investigaciones de la molécula DAB389 interleucina-2 (IL-2), una proteína de fusión que consiste en moléculas de IL-2 fusionadas con toxina diftérica. Esta proteína de fusión de une a los receptores de alta afinidad de la IL-2 en las células T activadas, destruyéndolas. En un estudio en el que se administró DAB389 IL-2 a 10 pacientes, 4 mostraron mejoría clínica dramática y otros 4 mejoría moderada.4 Por desgracia, debido a sus efectos adversos, la DAB389 IL-2 no pudo autorizarse para el tratamiento de la psoriasis.5

En la piel de los pacientes con lesiones de psoriasis existe mayor número de células presentadoras de antígeno que pueden activar a las células T. Para que ocurra la activación de las células T las células presentadoras de antígeno deben dar por lo menos dos señales a las células T en reposo. La primera señal ocurre cuando el complejo principal de histocompatibilidad clase II (CPH clase II) de la célula presentadora de antígeno presenta el antígeno a las células T. Debe existir una segunda señal coestimuladora en forma de ligandos coestimuladores de la superficie de la célula presentadora de antígeno que interactúan con receptores de superficie de la célula T. Ejemplos de estas interacciones incluyen la de las moléculas B7 con CD28 en la superficie de las células T en reposo y la interacción del antígeno asociado de función linfocitaria-3 (LFA-3) con CD2 o de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) con el LFA-1 en la superficie de las células T.6,7 El bloqueo de cualquiera de estos pasos causa mejoría de la psoriasis.8,9 Al activarse las células T liberan citocinas Th1 (T cooperador de tipo 1), IL-2 e interferón gama, que juntos inducen la proliferación de queratinocitos y mayor estimulación de las células T. En las lesiones cutáneas y articulaciones afectadas por la psoriasis se encuentran citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-α), y el tratamiento con bloqueadores del FNT-α es eficaz para la psoriasis cutánea y la artritis psoriásica.10

Etiología

FACTORES GENETICOS

Varias líneas de evidencia sugieren una base genética para la psoriasis. La tercera parte de las personas afectadas tienen una historia familiar positiva. Los estudios en gemelos monocigotos indican una alta tasa de concordancia en comparación con los gemelos dicigotos o los hermanos (70 vs 23 %).11

Las evidencias actuales apuntan hacia la heterogeneidad genética. Pueden ocurrir tanto herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta como una herencia poligénica o multifactorial. El gen de susceptibilidad más importante para la psoriasis parece ser el PSORS1, que se ha mapeado en la región del cromosoma 6p21 que codifica para el CPH; se han encontrado otros siete genes PSORS en otros cromosomas.12 La psoriasis también se asocia con un polimorfismo



de un solo nucleótido en el cromosoma 17q25 que altera la unión a la proteína relacionada runt (RUNX1).13

FACTORES CONTRIBUYENTES

La evolución y severidad de la psoriasis puede verse afectada por numerosos factores endógenos y exógenos, incluyendo el estrés, el clima, la presencia de infecciones concomitantes y los medicamentos que reciba el paciente.

Tensión psicológica

Muchos pacientes consideran que la ansiedad o la tensión emocional tiene un efecto adverso sobre su psoriasis. El significado etiopatogénico de la tensión en la psoriasis es difícil de evaluar debido a la naturaleza subjetiva de muchas de las investigaciones relacionadas con la participación del estrés.14 En un estudio prospectivo, un método estadístico multivariado reveló relación positiva entre la severidad de los síntomas de la psoriasis y el estrés psicológico relacionado con eventos adversos en la vida.15 La psoriasis en sí puede ser una fuente de estrés: se han comparado los efectos de la psoriasis sobre la función física y mental con la del cáncer, la cardiopatía, la diabetes y la depresión.16

Clima

Desde hace mucho se conoce que la psoriasis mejora cuando los pacientes se exponen a climas soleados y habitan en regiones de latitud baja. En las latitudes del norte es frecuente la exacerbación de la psoriasis durante el otoño y el invierno.

Infección

Las infecciones virales o bacterianas, sobre todo la faringitis estreptocócica, pueden precipitar el comienzo o una exacerbación de la psoriasis.17 En especial la psoriasis en gotas suele atribuirse a una infección estreptocócica previa. Los intentos por revertir la psoriasis por medio del tratamiento con antibióticos orales no han demostrado ser eficaces en los estudios doble ciego.18 Sin embargo, algunos investigadores apoyan el manejo antibiótico para la psoriasis.19

La infección por VIH se ha asociado con psoriasis. En algunos pacientes con esta infección la psoriasis previa se exacerba, mientras que otros desarrollan psoriasis algunos pocos años después de la infección. Con frecuencia los pacientes tienen síntomas semejantes a los del síndrome de Reiter.20

Medicamentos

Numerosos fármacos pueden empeorar la psoriasis.21 Los agentes antipalúdicos tales como la cloroquina pueden



causar la aparición de eritrodermia exfoliativa o psoriasis pustulosa. Hasta el 31 % de los pacientes presentan psoriasis de inicio reciente o exacerbación de un padecimiento previo como resultado del tratamiento antimalárico. El litio y los betabloqueadores, como el propanolol, pueden precipitar el inicio de psoriasis o exacerbarla.22 Algunos antinflamatorios no esteroides (AINE) también exacerban la psoriasis, aunque este efecto es suficientemente leve como para permitir el uso de AINE en la artritis psoriásica.23 Pueden ocurrir exacerbaciones de psoriasis pustular al suprimirse los esteroides sistémicos o los esteroides tópicos de potencia alta. El tratamiento con interferón se ha asociado con desarrollo o exacerbación de la psoriasis, en especial por los efectos Th1 de este tratamiento.24

Otros factores

Los traumatismos de la piel sin afección clínica en sujetos con psoriasis pueden causar la aparición de una lesión en el sitio exacto del traumatismo, este fenómeno es conocido como respuesta de Köbner. Las heridas cortantes, abrasiones, inyecciones, quemaduras por fototerapia y otras formas de traumatismo pueden dar lugar a la aparición de esta reacción.

Evidencias recientes sugieren que el tabaquismo puede ser un factor que exacerbe la psoriasis.25 También el alcohol se ha implicado en la exacerbación de este padecimiento.26

Se han realizado intentos para modificar la evolución clínica de la psoriasis por medio de la dieta y diversas investigaciones sugieren que la dieta participa en el desarrollo de la psoriasis.27 Sin embargo, los estudios doble ciego no han demostrado que la dieta tenga un efecto benéfico o dañino en la severidad de la psoriasis.

Diagnóstico

El diagnóstico de la psoriasis suele hacerse en forma clínica. Si existen características no habituales puede realizarse una biopsia de la piel afectada para confirmar el diagnóstico.

VARIANTES CLINICAS

Casi el 90 % de los pacientes tiene psoriasis en placas, una forma que se caracteriza por placas eritematosas, descamativas bien delimitadas. Los sitios más afectados son los codos [ver figura 1], las rodillas y el cuero cabelludo [ver figura 2]. También se afectan el pliegue interglúteo [ver figura 3], las palmas [ver figura 4], las plantas de los pies [ver figura 5] y los genitales, ya que la psoriasis puede afectar cualquier parte del cuerpo. Las lesiones suelen tener un patrón de distribución simétrico.



Figura 1

Lesión de psoriasis en el codo

Figura 2

Psoriasis en el cuero cabelludo

Figura 3

Lesiones en el pliegue interglúteo

Figura 4

Psoriasis en palmas

Figura 5

Psoriasis en plantas

Muchos pacientes tienen solo una o algunas lesiones que persisten por años y que en ocasiones se resuelven con la exposición a la luz solar. Otros pacientes pueden estar cubiertos por placas que confluyen, afectando casi el 100 % de la superficie corporal. Es común la afección ungueal, en especial en pacientes con enfermedad severa.

La segunda forma en frecuencia de psoriasis, la psoriasis en gotas, afecta a menos del 10 % de los pacientes y se caracteriza por el desarrollo de pápulas eritematosas, descamativas y pequeñas en el tronco y las extremidades [ver figura 6]. Esta forma de psoriasis suele ocurrir después de una infección estreptocócica. Los pacientes con psoriasis tipo placa pueden desarrollar psoriasis en gotas. A su vez, los pacientes con psoriasis en gotas con frecuencia desarrollan lesiones en placas. En ocasiones las lesiones en gota crecen y confluyen, provocando la formación de placas.



Figura 6

Psoriasis en gotas La psoriasis eritrodérmica es una forma severa de psoriasis que con frecuencia afecta toda la superficie cutánea. Los pacientes tienen una eritrodermia exfoliativa, la piel está eritematosa, inflamada y en descamación constante [ver figura 7]. Los pacientes están muy enfermos y su piel pierde la función protectora. El deterioro en el control de la temperatura, la pérdida de líquidos y nutrientes por la piel dañada y la susceptibilidad a la infección hacen que este problema ponga en peligro la vida.

Figura 7

Psoriasis eritrodérmica Algunos pacientes inician con psoriasis eritrodérmica, otros la desarrollan después de tener psoriasis típica en placas o en gotas. La psoriasis eritrodérmica puede ocurrir al suspender los esteroides sistémicos, después de quemaduras por fototerapia, como resultado del tratamiento antimalárico, como una reacción de hipersensibilidad inducida por fármacos



o sin una razón aparente. La psoriasis eritrodérmica debe diferenciarse del linfoma cutáneo de células T, que puede manifestarse con eritrodermia.

La psoriasis pustular, otra forma severa de la enfermedad, puede ocurrir en pacientes con psoriasis previa o puede originarse de novo. Puede ser generalizada (tipo von Zumbusch) o localizarse a las palmas y plantas [ver figura 8]. En cualquier caso la condición es severa y debilitante. En la psoriasis pustular generalizada el cuerpo se cubre con pústulas estériles. Como en la psoriasis eritrodérmica, las funciones protectoras de la piel se pierden y los pacientes pueden fallecer por infección o hipovolemia y alteraciones electrolíticas causadas por la pérdida de líquido a través de la piel. Aunque con frecuencia se observan fiebre y leucocitosis en los pacientes con psoriasis pustular, no debe olvidarse la posibilidad de infección. Algunos pacientes con psoriasis pustular han fallecido por sepsis estafilocócica.28

Figura 8

Psoriasis pustulosa

Como en el caso de la psoriasis eritrodérmica, la psoriasis suele ser precipitada por suspensión de esteroides sistémicos, pero también puede deberse a fármacos antimaláricos o litio, o puede desarrollarse en forma espontánea.

Psoriasis de las uñas

Los cambios ungueales pueden ser de valor incalculable cuando el diagnóstico es dudoso [ver figura 9]. En un estudio, el 55 % de los pacientes con psoriasis presentaron tales cambios.29 El cambio más frecuente consiste en un punteado como hielo picado que con frecuencia aparece en grupos. Este punteado característico de las uñas es muy específico de la psoriasis, aunque puede considerarse como una variante normal o como resultado de traumatismos antiguos. Son frecuentes zonas con cambios de coloración amarillenta en las uñas de los pies de pacientes con psoriasis y también pueden aparecer en las uñas de las manos. Es frecuente la onicolisis, que es la separación distal de la placa ungueal de



su lecho.

Figura 9

Lesiones por psoriasis en las uñas

Otras alteraciones son la hiperqueratosis subungueal (un acúmulo de residuos de queratina por debajo de la uña), así como la aparición de ondulaciones transversas y longitudinales. Sin embargo, estos hallazgos son mucho menos específicos, ya que también aparecen en dermatitis, infecciones por hongos, insuficiencia vascular y otras condiciones. En ocasiones, un sujeto muestra cambios ungueales típicos de psoriasis sin ningún otro signo cutáneo en el examen inicial; es probable que todos estos pacientes tengan psoriasis y que finalmente desarrollen lesiones psoriásicas.

Artritis psoriásica

Se ha calculado que ocurre artritis psoriásica en el 7 a 42 % de los pacientes con psoriasis.30 La inflamación articular en la artritis psoriásica es crónica, con remisiones ocasionales.31 Existen 5 subtipos clásicos de presentación. La presentación más común es la de una oligoartritis con una o algunas articulaciones afectadas. Esta forma corresponde al 70 % de los casos de artritis psoriásicas. Las lesiones cutáneas suelen preceder a la enfermedad articular, pero en ocasiones los pacientes desarrollan inflamación articular antes de que ocurran lesiones en la piel. Si se sospecha el diagnóstico de artritis psoriásica debe realizarse una exploración cuidadosa del cuero cabelludo, uñas, pliegue interglúteo y región genital para confirmar la presencia de psoriasis.

El segundo tipo en frecuencia de artritis psoriásica es virtualmente indistinguible de la artritis reumatoide. Esta forma se caracteriza por afección simétrica de las articulaciones con desviación cubital y deformidades típicas, como las de cuello de cisne y botonero. Las únicas características distintivas son la psoriasis y la ausencia de factor reumatoide.



La artritis mutilante es una forma muy destructiva de artritis psoriásica en la que se destruyen las articulaciones interfalángicas de las manos y los pies, causando deformidad en los dedos. En el 5 % de los casos de artritis psoriásica existe espondilitis anquilosante. Como en otras formas de espondilitis anquilosante, este tipo se asocia con el marcador genético HLA-B27.

La afección de las articulaciones interfalángicas distales es la forma más característica de la artritis psoriásica. Suele asociarse con afección ungueal.

HISTOPATOLOGIA

Las características microscópicas clásicas de una placa psoriásica son las siguientes:

Un estrato córneo muy engrosado, con zonas de paraqueratosis en capa (retención de núcleos). Hiperplasia moderada o notable de la epidermis, con ensanchamiento de las proyecciones reticulares y elongación a una profundidad uniforme en la dermis. Aumento de la actividad mitótica en la porción inferior de la epidermis. Adelgazamiento de la epidermis en la región que cubre las papilas dérmicas. Escasa cantidad de infiltrado inflamatorio de células mononucleares en la dermis superficial. Colecciones intracorneales o subcorneales de leucocitos polimorfonucleares (microabscesos de Munro).

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otras dermatosis descamativas [ver 2: II Enfermedades papuloescamosas]. Entre estas dermatosis se incluyen:

Dermatitis seborreica que afecta el cuero cabelludo, los pliegues nasolabiales y retroauriculares.Pitiriasis rosada, que comienza con una placa heráldica y se autolimita.Liquen simple crónico, que es causado por roce y rascado crónico.Parapsoriasis, que se caracteriza por atrofia, telangiectasias y alteraciones de la pigmentación.Pitiriasis rubra pilaris, caracterizada por placas psoriasiformes que suelen comenzar en áreas expuestas al sol.Otras condiciones (v.gr., eccema discoide o sífilis secundaria) que pueden distinguirse por criterios clínicos y patológicos.

Tratamiento



Existen más tratamientos para la psoriasis que quizá para cualquier otro padecimiento dermatológico. Se emplean actualmente nuevas terapias tópicas, sistémicas y formas de fototerapia, y están en desarrollo nuevos tratamientos. Es posible que las terapias biológicas que se dirigen a moléculas específicas cambien la manera de tratar la psoriasis en el futuro. Sin embargo, es probable que la mayoría de los pacientes continúe empleando tratamiento tópico.

TRATAMIENTO TOPICO

Durante los años 90 se desarrollaron muchos tratamientos nuevos para la psoriasis.32 El tratamiento tópico es la base del tratamiento para la mayoría de los pacientes, en especial los que tienen enfermedad leve. Los esteroides tópicos es la clase de medicamento más prescrito, aunque en la actualidad se administran dentro de un esquema que incluye también la aplicación de calcipotrieno, un análogo de vitamina D3, o tazarotene tópico, un retinoide, ambos autorizados por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la psoriasis.33 Existe alquitrán y ácido salicílico, que se venden bajo prescripción y también como productos libres. El uso de antralina ha disminuido al disponerse de agentes no esteroides eficaces.

Los emolientes son parte importante de cualquier esquema tópico para la psoriasis. La aplicación de petrolato solo puede ser suficiente para algunos pacientes. Las cremas y lociones son más elegantes y cosméticamente mejores, aunque menos eficaces que los ungüentos grasos. Los shampoos de alquitrán y ácido salicílico son útiles en el tratamiento de los pacientes con afección del cuero cabelludo. Estas preparaciones no requieren receta médica.

Esteroides

Los esteroides tópicos están indicados para las placas limitadas de psoriasis; son los medicamentos más prescritos para el manejo de la psoriasis por su facilidad de uso y disponibilidad. Tienen efectos antinflamatorios, antiproliferativos y antipruriginosos. Son más potentes cuando se aplican con oclusión, lo que aumenta su penetración percutánea. Por desgracia, la oclusión también incrementa los efectos adversos.

Los esteroides tópicos se clasifican en 7 categorías según su potencia decreciente, determinada esta por un ensayo de vasoconstricción [ver tabla 1]. Los esteroides superpotentes están en el grupo I y los esteroides tópicos más débiles, que pueden adquirirse sin receta, en el grupo VII.34

Tabla 1 Clasificación de los esteroides tópicos para la psoriasis de acuerdo a su potencia decreciente



Grupo Nombre genérico Nombre Comercial(En EUA)

Potencia (%)

I

Dipropionato de betametasona en vehículo optimizado

Diprolene 0.05

Propionato de clobetasol Temovate 0.05

Diacetato de diflorasona Psorcon 0.05

II

Amcinonida Cyclocort 0.1

Dipropionato de betametasona aumentado

Diprolene AF 0.05

Dipropionato de betametasona Diprosone 0.05

Furoato de monometasona Elocon 0.1

Diacefato de diflorasona Florone, Maxiflor 0.05

Halcinonida Halog 0.1

Fluocinonida Lidex, Topsyn 0.05

Desoximetasona Topicort 0.25

III

Acetónido de triamcinolona Aristocort (HP) 0.5


Diacetato de diflorasona Florone, Maxiflor 0.05

Valerato de betametasona Valisone 0.1



IV

Acetónido de triamcinolona Aristocort, Kenalog 0.1

Benzoato de betametasona Benisone 0.025

Flurandrenolida Cordran 0.05

Furoato de monometasona Elocon 0.1

Acetónido de fluocinolona { Synalar-HP

Synalar

0.2

0.025

V

Benzoato de betametasona Benisone 0.025

Flurandrenolida Cordran 0.05

Propionato de fluticasona Cutivate 0.05


Acetónido de triamcinolona Kenalog 0.1

Butirato de hidrocortisona Locoid 0.1

Acetónido de fluocinolona Synalar 0.025

Valerato de betametasona Valisone 0.1

Valerato de hidrocortisona Westcort 0.2

VI

Dipropionato de alclometasona Aclovate 0.05

Desónido Tridesilon, DesOwen 0.05

Pivalato de flumetasona Locorten 0.03

Acetónido de fluocinolona Synalar 0.01



VII Hidrocortisona {HytoneHytone, Penecort, Synacort, Cort-Dome, Nutracort

2.5

1.0

Efectos adversos Los efectos adversos más comunes de los esteroides tópicos son las reacciones cutáneas locales, como atrofia, telangiectasias y estrías irreversibles. La dermatitis perioral, que se caracteriza por pápulas eritematosas y pústulas en la cara, es causada por uso crónico de esteroides tópicos. En la mayoría de los pacientes ocurre taquifilaxia, un fenómeno en el que los pacientes se habitúan al uso de esteroides tópicos y dejan de responder a ellos. Pueden ocurrir recaídas o rebote de la psoriasis al suspender los esteroides tópicos en forma brusca. Por último, puede ocurrir supresión del eje hipotalámico-hipofisiario-suprarrenal, en especial con el uso de esteroides tópicos superpotentes, la aplicación frecuente de esteroides, el uso de parches oclusivos o el uso crónico. Por la preocupación por los efectos adversos, la información incluida en algunos esteroides superpotentes sugiere que su uso se limite a 2 semanas. Se han desarrollado diversos esquemas en los que, después de las semanas iniciales de tratamiento continuo con esteroides tópicos superpotentes, se tratan las placas de psoriasis solo durante los fines de semana.35

Análogos de vitamina D

Calcipotrieno El calcipotrieno, el primer análogo de vitamina D tópico en autorizarse por la FDA en los Estados Unidos, ha ganado aceptación con rapidez a pesar del hecho de que no es tan eficaz como los esteroides tópicos superpotentes. El calcipotrieno está disponible en forma de ungüento, crema y solución. El principal motivo de su éxito es que no se asocia con los efectos adversos de los esteroides, como atrofia cutánea, telangiectasias, estrías o supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. El calcipotrieno se compara en eficacia a los esteroides del grupo II. Se aplica dos veces al día.

El calcipotrieno se ha usado con gran éxito combinado con otras terapias. Es más eficaz en forma tópica al combinarlo con esteroides tópicos superpotentes. Se ha demostrado que un esquema de ungüento de calcipotrieno y ungüento de propionato de halobetasol, cada uno aplicado una vez al día, es más eficaz que la monoterapia con calcipotrieno 2 veces al día o propionato de halobetasol también 2 veces por día.36 Hasta el 90 % de los pacientes tiene mejoría franca en 2 semanas con el tratamiento combinado con estos medicamentos aplicados una vez al día. Para el mantenimiento de la remisión a largo plazo se ha desarrollado un esquema en el que se aplica el propionato de halobetasol solo los fines de semana y el calcipotriol entre semana.37 Usando este esquema el 76 % de los pacientes logró mejoría franca por lo



menos por 6 meses, y este grado de mejoría se alcanzó en solo el 40 % de los pacientes que recibieron el ungüento de propionato de halobetasol solo los fines de semana. También se ha demostrado que el calcipotrieno mejora la respuesta de la fototerapia con luz ultravioleta B (UVB)38 y con psoralenos más luz ultravioleta A (PUVA).39

Debe tenerse precaución cuando se combina el ungüento de calcipotrieno con otros medicamentos, porque éste se inactiva con facilidad. Por ejemplo, el ácido salicílico inactiva por completo al calcipotrieno tópico. Otros medicamentos tópicos, incluyendo esteroides, pueden inactivar al calcipotrieno. Por el contrario, el ungüento de propionato de halobetasol es compatible con el calcipotrieno incluso cuando un medicamento se aplica sobre el otro.40 Se ha demostrado que la UVA inactiva al calcipotrieno,41 en consecuencia, este medicamento debe aplicarse después del tratamiento con PUVA y no antes. El uso de calcipotrieno debe limitarse a un máximo de 120 g por semana porque existen reportes aislados de hipercalcemia.42

En la actualidad existe en Europa y Canadá un producto comercial que contiene calcipotrieno y dipropionato de betametasona. Este parece ser más eficaz que los medicamentos aplicados por separado.43

Otros análogos de la vitamina D En la actualidad se investigan en los Estados Unidos varios nuevos análogos de la vitamina D o se usan ya en otros países. El tacalcitol y el maxacalcitol son medicamentos promisorios para el tratamiento de la psoriasis. El único efecto adverso común es irritación, que ocurre en el 20 % de los pacientes, principalmente en la cara y las zonas intertriginosas. El calcitriol tópico está autorizado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en varios países del mundo.44 Puede ser menos irritante que el calcipotrieno en las zonas intertriginosas.

Tazarotene

El tazarotene es un nuevo retinoide que se ha desarrollado para el tratamiento de la psoriasis. Está disponible en gel y crema al 0.05 y 0.1 %. Es comparable en eficacia a una crema esteroidea de grupo II. Los pacientes que reciben gel al 0.1 % presentan periodos más largos de remisión después de suspender el tratamiento en comparación con los pacientes que reciben esteroides.

El tazarotene tiene varias ventajas sobre los esteroides. Primero, no se asocia con atrofia cutánea, telangiectasias o el desarrollo de estrías. Además, el tazarotene, como otros retinoides, puede prevenir la atrofia por esteroides. Se ha demostrado que aumenta la eficacia de la fototerapia UVB.45 Sin embargo, aumenta la eritemogenicidad de la luz ultravioleta.46 Por lo tanto, debe reducirse la dosis de UVB y UVA en los pacientes que reciben fototerapia y que se tratan con tazarotene.

Efectos adversos El principal efecto adverso del tazarotene es la irritación local, que ha causado que muchos pacientes



suspendan su uso. La combinación de tazarotene y un esteroide tópico disminuye la irritación y aumenta la eficacia de ambos agentes.

Alquitranes

El alquitrán se ha usado desde el siglo XIX para el tratamiento de la psoriasis. El alquitrán de hulla sin refinar es una mezcla compleja de miles de compuestos de hidrocarburos y afecta a la psoriasis por medio de una inhibición enzimática y una acción antimitótica.47 El alquitrán de hulla crudo es difícil de aplicar, tiene olor y pinta la piel y la ropa. Se aplica junto con fototerapia con UVB, según el esquema de Goeckerman [ver adelante, Fototerapia]. Las preparaciones de alquitrán de hulla más refinado, que son más aceptadas desde el punto de vista cosmético, existen en fórmulas prescritas o como geles, cremas, aceites para baño, shampoos y soluciones (liquor carbonis detergens) que se expenden sin receta médica. Con frecuencia el alquitrán se usa en tratamientos combinados y para el mantenimiento de placas de psoriasis ya resueltas.

Antralina

La antralina (ditranol) se emplea en el tratamiento de la psoriasis desde 1916.48 Es un agente tópico de gran eficacia en la psoriasis, tal vez debido a que inhibe el metabolismo enzimático y reduce el recambio por mitosis que se lleva a cabo en la epidermis.48

Indicaciones Debido a la tinción e irritación asociadas con el uso de la antralina, este agente suele prescribirse para los pacientes que no responden a otros tratamientos tópicos.

Fórmulas y esquemas Un régimen de Ingram modificado combina la aplicación diaria de una pasta sólida de antralina más baños de alquitrán con exposición a luz ultravioleta. Este tratamiento consiste en la aplicación de concentraciones cada vez mayores de antralina por 6 a 8 horas cada vez, se empleó en los Estados Unidos para su uso en pacientes hospitalizados con psoriasis44 y para enfermos ambulatorios controlados en centros para cuidados de psoriasis.49

Se han usado esquemas modificados con antralina para reducir las manchas provocadas por la antralina, para disminuir la irritación y para promover el uso del medicamento en el hogar. El tratamiento de contacto corto, consiste en la aplicación de una pomada que contiene antralina al 1 % en las áreas afectadas por espacio de 30 minutos a 2 horas, retirando después la pomada por completo para minimizar la irritación de la piel circundante.50 Existe antralina en base de crema lavable con agua para uso doméstico en concentraciones de 1.0 y 0.5 %, que se aplica en las lesiones de la piel y el cuero cabelludo.



Una nueva fórmula de crema de antralina al 1 % está compuesta de cristales lípidos microencapsulados que liberan antralina para su absorción a la temperatura de la piel. Cuando se usa como tratamiento de contacto corto, esta preparación conlleva un riesgo bajo de tinción e irritación.51

La preparación más eficaz de antralina es la pasta dura que contiene parafina, esta forma se usa más en el tratamiento ambulatorio de la psoriasis. El ungüento de antralina es menos eficaz que la pasta y la crema lo es aún menos. La aceptación por el paciente lleva un orden exactamente inverso al de la eficacia mencionada. El objetivo final del tratamiento es la resolución de las placas hasta un estado macular, el cual suele acompañarse de hiperpigmentación residual posinflamatoria y una mancha temporal por antralina. La resolución suele ocurrir 2 a 3 semanas después de iniciado el régimen de Ingram modificado. Las remisiones duran de semanas a meses.

Efectos adversos Son frecuentes la tinción de la piel, la ropa y el hogar, lo mismo que la irritación en el sitio de aplicación.

LUZ SOLAR

La fototerapia constituye un tratamiento eficaz en la psoriasis. Los baños de sol por 2 a 4 semanas disminuyen la morbilidad asociada a este padecimiento y la climatoterapia en el Mar Muerto, en Israel, es un tratamiento eficaz y alternativo para la psoriasis para aquellos que pueden viajar a esa parte del mundo. Debido a su localización geográfica única a 300 m por debajo del nivel del mar, los pacientes se exponen a luz ultravioleta filtrada en forma natural, lo que causa mejoría significativa o desaparición de las lesiones en el 83 % de los pacientes en varias semanas.52 Es claro que la luz del sol en el Mar Muerto es la que causa la mayor parte de la respuesta, con poca mejoría adicional por el baño en sus aguas. No es sorprendente que exista aumento en el cáncer de piel que no es melanoma en los pacientes tratados en el Mar Muerto.53

FOTOTERAPIA

La fototerapia con UVB es una opción terapéutica importante para los pacientes con psoriasis excesiva. La radiación UVB puede usarse sola, pero tradicionalmente se ha combinado con la aplicación tópica de alquitrán. La aplicación diaria de alquitrán de hulla cruda y la exposición a la luz ultravioleta (esquema de Goeckerman) elimina la psoriasis ampliamente diseminada en 3 o 4 semanas, con remisiones que duran de semanas a meses.

En una reevaluación del esquema de Goeckerman, la aplicación de la preparación de alquitrán al 1 % fue tan eficaz como la preparación al 6 % de la misma sustancia. Además, la aplicación de la preparación de alquitrán durante 2 horas antes de la irradiación fue equivalente a periodos más prolongados de aplicación.54 Las contraindicaciones para el uso del régimen del Goeckerman son la presencia de psoriasis muy inflamada o excoriada, formas pustular y eritrodérmica



de la enfermedad, foliculitis y antecedentes de fotosensibilidad.

Los nuevos regímenes, que son más convenientes y estéticamente aceptables, combinan UVB y emolientes. El emoliente o el vehículo disminuye la reflectancia de la escama psoriásica, aumentando la trasmisión de la luz. De acuerdo con un reporte de Lowe y colaboradores, los resultados con emolientes son equivalentes al uso de alquitrán cuando se usan en esquemas que utilizan UVB en dosis suficientes para causar eritema (eritemogénicas). Sin embargo, el alquitrán puede tener un efecto aditivo cuando se combina con un esquema menos agresivo de UVB suberitemogénica.55 Sin embargo, el alquitrán puede tener un efecto aditivo cuando se combina con UVB suberitemogénica,

En un estudio comparativo se administró fototerapia con UVB tres veces a la semana, junto con la aplicación diaria de alquitrán en aceite o un emoliente dos veces al día. Este método logró la eliminación de las lesiones psoriásicas en el 78 % de los pacientes [ver figuras 10a y 10b]. No se observaron diferencias entre el lado del cuerpo tratado con alquitrán en aceite y el tratado con el emoliente.56 Aunque el estudio de Lowe había mostrado un efecto aditivo para el alquitrán combinado con irradiación UVB, cuando los pacientes se evaluaron al final de 3 a 4 semanas (antes de que sus lesiones se hubieran eliminado),57 el estudio posterior demostró que no existen ventajas entre los pacientes cuando se evaluaron en el momento de la erradicación de las lesiones. La remisión duró más en pacientes que recibieron fototerapia de mantenimiento con UVB dos veces a la semana durante 1 o 2 meses y luego una vez a la semana durante 4 meses, en comparación con los pacientes que suspendieron la fototerapia con UVB después de la eliminación inicial de las lesiones.

Figura 10a

Psoriasis antes de fototerapia

Figura 10b

Psoriasis después de fototerapia

UVB de banda angosta



Recientemente se ha desarrollado la UVB de banda angosta, que incluye longitudes de onda de alrededor de 311 nm (en lugar de 295 a 320 nm en la UVB de banda ancha) y que es más eficaz que la UVB de banda ancha.58 Como con otras formas de fototerapia, la UVB de banda angosta actúa en forma local, por lo que las áreas cubiertas, como el cuero cabelludo, no responden.59

FOTOQUIMIOTERAPIA

La terapia con PUVA está indicada para pacientes con psoriasis extensa e incapacitante que no responden en forma adecuada al manejo convencional o a la fototerapia con UVB de banda angosta. El tratamiento con PUVA consiste en la administración del fármaco fotosensibilizante metoxsaleno (8-metoxipsoraleno), en dosis oral, por medio de un baño que contiene metoxipsoraleno o aplicando metoxipsoraleno tópico antes de que el paciente se exponga a luz ultravioleta de alta intensidad y gran longitud de onda en una cámara de irradiación. La dosis inicial de UVA (en joules/cm2 ) se basa en el tipo de piel del paciente de acuerdo a protocolos establecidos.60

Aunque su efecto terapéutico es local, el PUVA constituye un tratamiento sistémico en el cual el metoxaleno fotoactivado se une al ADN de la epidermis formando aductos monofuncionales y bifuncionales. La interferencia resultante con la mitosis epidérmica es uno de los mecanismos de acción postulados para el tratamiento con PUVA en la psoriasis, aunque la función inmunológica en la piel tiene también un papel importante.

En varios estudios clínicos multicéntricos se ha establecido la eficacia del tratamiento con PUVA.61 Un ciclo de tratamiento con PUVA, administrado dos a tres veces a la semana, permite una eliminación significativa de las lesiones psoriásicas en aproximadamente el 90 % de los pacientes con un promedio de 25 tratamientos totales. Después del ciclo inicial se instituye un esquema de mantenimiento, y eventualmente el tratamiento con PUVA se suspende. En la mayoría de los pacientes la psoriasis recurre meses a años después de la suspensión de PUVA, lo que indica que este tratamiento es paliativo más que curativo.

Efectos adversos

Los efectos colaterales agudos debidos a fototoxicidad, tales como eritema y desarrollo de ampollas, están relacionados con la dosis y, por lo tanto, pueden ser controlados. El prurito, por lo general asociado con sequedad de la piel, es muy frecuente y puede ser tratado con buenos resultados con el empleo de emolientes y antihistamínicos orales. Puede presentarse náusea después de la ingestión de metoxsaleno. Un motivo de preocupación es el riesgo de producir efectos colaterales a largo plazo, en especial carcinogénesis. Aunque la FDA ha autorizado el uso de PUVA para tratar la psoriasis, los pacientes deben ser vigilados con cuidado por los efectos adversos a largo plazo.



Un estudio multicéntrico realizado en los Estados Unidos con más de 1,300 pacientes tratados con PUVA, que fueron evaluados después de 1 a 3 años de seguimiento, reveló un aumento significativo en el número de epiteliomas de células basales y carcinomas de células epidermoides en los pacientes con antecedente de exposición a radiaciones ionizantes o de cáncer de piel.62 Los resultados mostraron una proporción mayor de la esperada de carcinomas de células epidermoides en relación a los epiteliomas de células basales y un exceso de carcinomas de células epidermoides en áreas del cuerpo no expuestas a la luz solar. Un estudio de seguimiento durante 5.7 años del grupo original demostró un incremento, dependiente de la dosis, del riesgo de carcinoma de células escamosas.63 El riesgo de desarrollar carcinoma de células basales aumentó sólo ligeramente en estos sujetos. Los pacientes que habían recibido grandes dosis acumulativas de PUVA experimentaron un aumento casi 13 veces mayor en el riesgo de presentar carcinoma de células epidermoides, comparado con los que recibieron tratamiento a dosis bajas.

Un estudio se seguimiento de los sobrevivientes de esta cohorte por lo menos 15 años después del tratamiento original evaluó de nuevo el riesgo de cáncer de piel. Fue motivo de preocupación un incremento pequeño pero estadísticamente significativo en la incidencia de melanoma maligno.64 Debido a que este incremento no fue aparente sino después de un periodo de por lo menos 15 años, existe gran preocupación de que en los pacientes que comenzaron el tratamiento con PUVA hace muchos años ocurra una epidemia de melanomas. Por fortuna, esto no ha sucedido hasta la fecha.

Estudios en animales sugieren que el PUVA podría tener efectos oculares adversos. Se ha identificado metoxsaleno en los cristalinos de ratas después de la ingestión de dicho fármaco. Se ha encontrado que la presencia de metoxsaleno en los cristalinos de ratas expuestas a UVA aumenta los cambios inducidos por radiación ultravioleta, tales como las cataratas.65 El riesgo de toxicidad ocular y posible daño en la retina es motivo de especial preocupación en personas jóvenes cuyos cristalinos trasmiten más la radiación ultravioleta que los cristalinos de personas mayores, los cuales son más opacos, así como en los individuos con afaquia, que no tienen cristalino.66 El empleo de gafas opacas de protección durante el tratamiento con PUVA es muy importante. Deben usarse gafas de sol que bloqueen la radiación ultravioleta en los días de tratamiento desde el momento en que se administra el metoxsaleno. Algunos investigadores sugieren también proteger los ojos el día posterior a la aplicación del tratamiento. Hasta el momento los estudios de pacientes tratados con PUVA no han revelado un aumento en la incidencia de cataratas.

TRATAMIENTO SISTEMICO

Metotrexato

El uso del antimetabolito metotrexato por tiempo corto puede ser muy eficaz para el tratamiento de la psoriasis. Está indicado en pacientes que no responden en forma adecuada a la fototerapia y para pacientes con artritis psoriásica.



El metotrexato se considera eficaz para la psoriasis por su efecto antimitótico sobre los queratinocitos en proliferación. Sin embargo, los estudios de cultivos de tejido han sugerido que las células linfoides activadas en los ganglios linfáticos, sangre y piel son un probable blanco del metotrexato; los macrófagos y células T proliferantes son 100 veces más sensibles al metotrexato que las células epiteliales en proliferación.67 Estos datos pueden ser importantes para el mecanismo de acción del metotrexato en otros trastornos de fondo inmunológico, incluyendo la artritis psoriásica, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn.

Dosis El metotrexato se administra en una sola dosis oral de hasta 30 mg o en 3 dosis divididas con intervalos de 12 horas durante un periodo de 24 horas (v.gr., a las 8:00 AM, a las 8:00 PM y de nuevo a las 8:00 AM).

Hepatotoxicidad y biopsia hepática Se ha sugerido el uso de la biopsia de hígado para vigilar a los pacientes que reciben metotrexato; sin embargo, esta recomendación es motivo de controversia y los expertos indican que no se realizan de rutina biopsias hepáticas en los pacientes con artritis reumatoide que reciben tratamiento con metotrexato.68 A pesar de ello, una revisión de la literatura muestra en forma clara que los pacientes con psoriasis tratados con metotrexato tienen más riesgo de fibrosis hepática, quizá por su padecimiento de base o por tratamientos concomitantes. Actualmente se recomienda una biopsia hepática cuando la dosis acumulada del medicamento sea de 1 a 1.5 g de metotrexato, en ausencia de historia de hepatopatía o alcoholismo. La biopsia debe realizarse antes en los pacientes con historia de hepatitis C, alcoholismo u otras enfermedades hepáticas. Los factores de riesgo para hepatotoxicidad incluyen ingesta excesiva de alcohol, historia de diabetes o hepatitis y resultados anormales en la función hepática.

Los cambios hepáticos patológicos causados por el tratamiento con metotrexato se han clasificado de la siguiente manera: grado I, histología hepática normal o infiltración grasa leve; grado II, infiltración grasa moderada a severa con inflamación y necrosis portal; grado IIIA, fibrosis leve; grado IIIB, fibrosis moderada a severa, y grado IV, cirrosis. El metotrexato debe suspenderse si se demuestran cambios patológicos grado IIIB o IV. La importancia de adherirse en forma estricta a los lineamientos para la administración de metotrexato se enfatiza por la aparición de cirrosis inducida por este fármaco, que requirió trasplante hepático en 3 pacientes con psoriasis de larga duración y que no fueron sometidos a biopsias hepáticas seriadas.69

Otros efectos adversos Además de la hepatotoxicidad, otros efectos adversos del tratamiento con metotrexato incluyen depresión de la médula ósea, náusea, diarrea y estomatitis. El metotrexato es teratogénico y puede ocasionar oligospermia reversible. Puede ocurrir neumonitis en una fase temprana del tratamiento si el medicamento se administra en dosis oncológicas. Antes y durante el tratamiento deben realizarse pruebas de función hepática, renal y citología hemática.



Ciertos medicamentos aumentan la toxicidad del metotrexato al disminuir la secreción tubular renal, incluyendo salicilatos, sulfonamidas, probenecid y penicilinas. Otros aumentan la toxicidad al desplazar el metotrexato de los sitios por medio de los cuales se une a proteínas plasmáticas, como los salicilatos, probenecid, barbitúricos y fenitoína. Muchos de los medicamentos antinflamatorios no esteroides y el trimetoprim-sulfametoxazol aumentan la toxicidad del metotrexato.68 La notificación de pancitopenia después del tratamiento con dosis bajas de metotrexato subraya los peligros del medicamento en pacientes con insuficiencia renal o que reciben fármacos que aumentan la toxicidad de este medicamento.70

Debe ponerse mucha atención a las contraindicaciones del medicamento, así como a las indicaciones para suspender el tratamiento. Es necesaria una supervisión constante de los pacientes que toman metotrexato y el tratamiento debe suspenderse de inmediato si se desarrolla toxicidad.

Acitretín

Indicaciones y dosis El acitretín, un retinoide oral, está autorizado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en placas. Es muy eficaz en el tratamiento de la psoriasis pustular y puede ser muy útil como monoterapia para la psoriasis eritrodérmica. Sin embargo, para en la psoriasis en placas y en gota es más útil al combinarlo con otros tratamientos, en especial fototerapia con UVB y PUVA.71,72 El acitretín se inicia 1 a 2 semanas antes del tratamiento con UVB o PUVA. Con el tratamiento combinado los síntomas se resuelven con mucha más rapidez. Son eficaces dosis de solo 10 a 25 mg al día, lo que minimiza los efectos adversos retinoides.71,72 Cuando se emplea como monoterapia el acitretín se prescribe en dosis de 25 mg al día, que puede aumentarse a 50 mg al día o mayor.

Efectos adversos Los efectos adversos se relacionan con la dosis y son comunes cuando ésta es mayor de 25 mg al día. Los efectos adversos mucocutáneos más frecuentes son pérdida de peso, queilitis, descamación de palmas y plantas, fotosensibilidad y granulomas piógenos periungueales. Es común la hiperlipidemia, pero se controla con facilidad con agentes hipolipemiantes. Pueden ocurrir elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas, por lo que éstas deben vigilarse. Las biopsias hepáticas seriadas no han demostrado fibrosis hepática en los pacientes tratados con retinoides orales.73

El acitretín se asocia con riesgo significativo teratogenicidad. Ocurren defectos al nacimiento característicos de los retinoides en una alta proporción de los fetos expuestos in útero a incluso cantidades pequeñas del fármaco. El acitretín se elimina del organismo con mucha más rapidez que su profármaco el etetrinato. Sin embargo, en presencia de alcohol el acitretín se convierte de nuevo a etretinato,74 lo que ha aumentado la preocupación de que las mujeres en edad reproductiva que reciben acitretín y que después se embaracen puedan tener riesgo de exponer al feto a los efectos teratogénicos del acitretín. Por lo tanto, la FDA de los EUA obliga a que no se administre este medicamento a mujeres



que planeen embarazarse en los siguientes 3 años.

Los efectos adversos a largo plazo de los retinoides orales incluyen calcificación de los ligamentos y tendones y osteoporosis.75,76 En un estudio prospectivo a 5 años de 956 pacientes con psoriasis se examinó la seguridad a largo plazo del etretinato, el profármaco del acitretín. Los investigadores concluyeron que con la selección adecuada y la vigilancia de los pacientes no existió un riesgo mayor de efectos adversos relacionados con enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes, cataratas y enfermedad inflamatoria del intestino. Aunque los síntomas articulares mejoran en algunos pacientes, más pacientes tuvieron problemas articulares asociados con el etretinato. El etretinato causó también cambios temporales en las enzimas hepáticas en algunos pacientes y, en raros casos, hepatitis aguda. Sin embargo, el riesgo a largo plazo de enfermedad hepática y cirrosis con etretinato fue menor que el asociado con tratamiento equivalente de metotrexato.77

Ciclosporina

La ciclosporina es una fórmula en microemulsión que fue autorizada por la FDA de los EUA para el tratamiento de la psoriasis después de gran experiencia en todo el mundo. En dosis de 2.5 a 5 mg/kg/día la ciclosporina es muy eficaz para la psoriasis. Sin embargo, incluso en esas dosis se asocia con efectos adversos significativos, que han limitado su uso a los pacientes muy afectados o refractarios.

Indicaciones y dosis La ciclosporina está indicada para pacientes en los que fracasa la fototerapia o el metotrexato. La microemulsión se absorbe mejor que las fórmulas previas de ciclosporina. Está disponible en cápsulas de gel de 25 y 100 mg y se prescribe por lo general en dosis divididas para tomarse dos veces al día. En dosis de 5 mg/kg suele observarse respuesta en 4 semanas y algunos pacientes responden hasta en 1 semana. Debe mencionarse que en los Estados Unidos las recomendaciones del fabricante recomiendan una dosis superior límite de 4 mg/kg/día, aunque la experiencia mundial al respecto de la seguridad y eficacia de este medicamento ha establecido un límite máximo de 5 mg/kg/día.78 En los Estados Unidos la duración máxima de tratamiento con ciclosporina autorizada por la FDA es de 1 año.

Efectos adversos La ciclosporina se asocia con diversos efectos adversos que son fáciles de manejar, otros son de mayor preocupación. Pueden ocurrir hipertricosis, temblor, parestesias, cefalea, hiperplasia gingival, dolor articular y fatiga. Son comunes el aumento en los niveles de lípidos séricos y las elevaciones leves en las enzimas hepáticas. La hipomagnesemia puede requerir suplementos con magnesio. Los efectos adversos comunes más serios son la hipertensión y la nefrotoxicidad. La hipertensión puede manejarse reduciendo la dosis o iniciando tratamiento con bloqueadores de los canales del calcio como besilato de amlodipino. Existen ciertas evidencias de que en los pacientes normotensos que reciben ciclosporina el tratamiento con amlodipino puede prevenir parte de la nefrotoxicidad que se ha



asociado con este potentes tratamiento para la psoriasis.79

La fibrosis intersticial renal y la atrofia tubular renal son comunes en los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con ciclosporina.80,81 Por lo tanto, debe medirse la creatinina sérica en forma periódica. Si esta aumenta más de un 30 % sobre la basal (o más de 25 % según las indicaciones del fabricante en EUA) la dosis debe reducirse.78

En los pacientes trasplantados que reciben ciclosporina y otros fármacos inmunosupresores para prevenir el rechazo ha existido un aumento en las enfermedades linfoproliferativas y el cáncer de piel.82,83 Se espera que las dosis menores y el uso intermitente de ciclosporina en los pacientes con psoriasis no se asocien con aumento en las neoplasias, aunque debe tenerse cuidado al respecto. En un estudio, pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados por un periodo de tiempo corto (promedio 1.6 años) con ciclosporina fueron comparados con un grupo paralelo de pacientes que no recibió este fármaco y no se observó aumento en los trastornos proliferativos.84 Sin embargo, debe tenerse precaución con este nuevo y potente tratamiento para la psoriasis.

Tacrolimus

Indicaciones Aunque el tacrolimus no está autorizado pr la FDA para usarse en psoriasis, es un potente agente inmunusopresor que puede sustituir a la ciclosporina en pacientes que no toleran la hipertricosis asociada con este agente. El tacrolimus (FK506), ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la psoriasis. En un estudio doble ciego, 50 pacientes con psoriasis recalcitrante severa fueron tratados con tacrolimus oral o placebo.85 En el grupo con tacrolimus las dosis iniciales fueron de 0.5 mg/kg/día y pudieron aumentarse a 0.10 mg/kg en las semanas 3 y 6 si se consideraba que eran insuficientes. Después de 9 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron tacrolimus presentaron una reducción del 84 % en la calificación del Indice de Severidad y Area de la Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés, n. del t.).

Como con la ciclosporina, existe preocupación por la hipertensión, nefrotoxicidad y efectos inmunosupresores asociados al tacrolimus. Este fármaco no causa hipertricosis o hiperplasia gingival. El tacrolimus no se ha estudiado en forma tan extensa como la ciclosporina para el manejo de la psoriasis y se requieren más investigaciones sobre este agente antipsoriásico que parece muy eficaz.

Hidroxiurea

Para los pacientes con enfermedad hepática puede considerarse la quimioterapia con hidroxiurea, que rara vez causa hepatotoxicidad.86 La respuesta es más lenta y menos completa que con el metotrexato y puede desarrollarse resistencia al tratamiento con una mayor frecuencia. La hidroxiurea se administra en dosis oral de 1 a 2 g/día. Es



necesaria la vigilancia cuidadosa del recuento de células sanguíneas durante el tratamiento.

Sulfasalazina

La sulfasalazina no está autorizada por la FDA para el tratamiento de la psoriasis pero es muy eficaz en pacientes seleccionados. Se administra en dosis de 3 a 4 g al día. En un estudio, alrededor del 25 % de los pacientes suspendió el tratamiento por efectos adversos (erupciones cutáneas, náusea). En la práctica clínica los resultados han sido menos promisorios que en los estudios.87

TRATAMIENTO COMBINADO

Las combinaciones de diversos tratamientos contra psoriasis han demostrado ser superiores en eficacia a la monoterapia. El acitretín se usa de rutina con UVB y PUVA, una combinación que permite emplear dosis menores y minimiza la toxicidad tanto de los retinoides como de la fototerapia.71,72 El metotrexato y el acitretín se han usado con éxito a pesar de la preocupación de que ambos fármacos son hepatotóxicos.88 Es esencial la vigilancia cuidadosa de los niveles de enzimas hepáticas. El metotrexato y la ciclosporina también pueden usarse juntos. La administración concomitante de estos dos agentes en dosis pequeñas puede ser más eficaz y menos tóxica que el uso de dosis más altas de cada uno en forma aislada.89 El metotrexato también se ha empleado con mucho éxito en combinación con UVB90 y PUVA,91 aunque se teme que el metotrexato pueda potencializar el efecto carcinogénico del PUVA.92 Debido a que la ciclosporina se ha asociado con cánceres de piel, no se recomienda de rutina en combinación con PUVA. Puede emplearse en combinación con retinoides y micofenolato mofetilo.

Otros tratamientos sistémicos

El micofenolato de mofetilo, un fármaco que autorizó la FDA para la prevención del rechazo de trasplantes, es muy eficaz en algunos pacientes con psoriasis.93 El micofenolato de mofetilo es el profármaco del ácido micofenólico, un medicamento que se probó para la psoriasis en los años 70.94 Aunque se encontró que el ácido micofenólico era muy eficaz en el tratamiento de la psoriasis, los fabricantes no obtuvieron la autorización de la FDA de los EUA para esta indicación por sus efectos colaterales, que incluyen toxicidad gastrointestinal y un efecto inmunosupresor que causó la aparición de infecciones por herpes zoster en más del 10 % de los pacientes tratados.

La 6-tioguanina es otro agente que está disponible para el tratamiento de las neoplasias y que es muy eficaz en la psoriasis. Por desgracia se ha asociado con supresión de la médula ósea en alrededor del 50 % de los pacientes.95 La administración de 6-tioguanina dos a tres veces por semana en lugar de diario puede disminuir la toxicidad a la médula ósea.96



Terapias biológicas

La capacidad para crear moléculas que se dirigen a pasos específicos en la patogenia de la psoriasis ha permitido el desarrollo de agentes biológicos que pueden tratar esta enfermedad sin la nefrotoxicidad asociada a la ciclosporina y sin la toxicidad a médula ósea e hígado asociada con metotrexate. Los agentes biológicos son inmunosupresores y aún se desconoce su toxicidad a largo plazo. Como con otros agentes inmunosupresores, existe preocupación sobre la posibilidad de predisposición a infecciones o neoplasias. Varios agentes biológicos han sido autorizados por la FDA para usarse en la psoriasis, en especial alefacept, efalizumab y etanercept. Otros han sido autorizados en otras enfermedades pero se realizan estudios clínicos en psoriasis, como adalimumab e infliximab. Aún otros más, como onercept, un bloqueador del FNT-α, y el anti-IL-12, se encuentran en etapas iniciales de desarrollo.

Alefacept El alefacept es una proteína de fusión que consiste en la porción Fc de la IgG1 humana y la molécula de adhesión LFA-3. La porción LFA-3 de la molécula se une a su receptor natural, el CD2, sobre la superficie de la célula T en reposo, bloqueando así la activación de la célula T. La porción Fc de la molécula se fija a los receptores Fc en las células asesinas naturales y los macrófagos, causando apoptosis en la célula T a la que se unió.97

El alefacept fue autorizado inicialmente por la FDA para administrarse por vía intravenosa e intramuscular, pero actualmente solo está disponible en su forma intramuscular. El alefacept se administra cada semana por 12 semanas en una dosis de 15 mg. En un estudio, a las 14 semanas después de iniciar el tratamiento, el 21 % de los pacientes alcanzaron un PASI 75 (reducción del 75 % en la enfermedad desde la basal) y el 42 % de los pacientes lograron un PASI 50 (reducción del 50 % desde la basal). La mejoría típicamente progresa después de terminar el tratamiento, con una reducción de la enfermedad máxima 8 semanas después del segundo curso de tratamiento; en un estudio, el 33 % de los pacientes lograron PASI 75 y el 57 % PASI 50 para ese momento.98 El beneficio más claro del tratamiento con alefacept es la duración prolongada de la remisión en un subgrupo de pacientes. En los pacientes que alcanzaron PASI 75, el tiempo promedio de recurrencia de la psoriasis (definida por mantenimiento de un PASI 50) fue de 7 meses después de un esquema de 12 semanas de tratamiento y de más de 1 año después de dos esquemas de tratamiento.99

Las desventajas del tratamiento con alefacept incluyen el alto costo del fármaco y la necesidad de determinar la cuenta de células T CD4+ cada semana porque el fármaco tiende a reducir el número de estas células. El inicio de la acción del alefacept es lento, muchos pacientes logran la respuesta máxima semanas después de terminar el curso de 12 semanas. Aún más, solo cierta proporción de pacientes logra una respuesta satisfactoria.

Efalizumab El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la porción CD11a del LFA-1. El efalizumab bloquea la interacción entre LFA-1 e ICAM-1, interacción que es responsable de la activación de las células T y su traslado hacia la piel inflamada. Después de un condicionamiento durante la primera semana de 0.7 mg/kg, los



pacientes se autoadministran inyecciones subcutáneas en dosis de 1 mg/kg por semana. En estudios doble ciego y controlados con placebo, el 22 % del 39 % de los pacientes tratados con efalizumab semanal por 12 semanas lograron un PASI 75,100-102 y casi el 60 % de los pacientes lograron un PASI 50. Con tratamiento más prolongados, una mayor proporción de pacientes logra grados mayores de mejoría. Como otros agentes biológicos, el efalizumab no causa la nefrotoxicidad asociada con la ciclosporina o la toxicidad medular o hepática del metotrexato. Sin embargo, el fármaco es costoso y pueden desarrollarse síntomas de tipo catarla después de la primera o segunda inyección. Una preocupación seria es el desarrollo de psoriasis de rebote (definida como el empeoramiento de la psoriasis en comparación con la basal), que ocurre en hasta el 15 % de los pacientes. Para evitar este rebote el efalizumab no debe suspenderse en forma abrupta, sino cambiar en forma lenta a tratamientos alternativos.

Etanercept El etanercept es una proteína de fusión recombinante que incluye al receptor del FNT p75 que se une al FNT-α, bloqueando su interacción con los receptores de la superficie celular. El etanercept fue autorizado originalmente por la FDA para que el paciente se administrara en casa dosis de 25 mg subcutáneos dos veces por semana para el tratamiento de la artritis psoriásica. Posteriormente fue autorizado para el tratamiento de la psoriasis en dosis de 50 mg dos veces por semana por 3 meses y después una vez por semana. En un estudio doble ciego y controlado con placebo, se comparó placebo con tres esquemas de diferente dosis, el análisis después de 12 semanas de tratamiento mostró que se alcanzó un PASI 75 en el 14 % de los pacientes que recibieron 25 mg una vez por semana, en el 34 % de los que recibieron 25 mg dos veces por semana y en el 49 % de los que recibieron 50 mg dos veces por semana. Las tasas de respuesta fueron incluso mayores a las 24 semanas de tratamiento.103

Las desventajas del etanercept incluyen su costo y la necesidad de autoinyectarse el medicamento por tiempo prolongado. Las reacciones en el sitio de inyección, aunque comunes, suelen ser leves y rara vez requieren otro tratamiento que cambiar el sitio de aplicación. Existe evidencia de que los bloqueadores del FNT-a pueden causar exacerbación de la esclerosis múltiple, de modo que el medicamento debe evitarse en pacientes con historia personal o familiar de enfermedad desmielinizante. Existe cierta controversia sobre si los bloqueadores del FNT-a exacerban la insuficiencia cardiaca crónica y de que puedan contribuir, por su efecto inmunosupresor, a un mayor desarrollo de enfermedades linfoproliferativas.104 Se desarrollan anticuerpos antinucleares en los pacientes tratados con etanercept, pero su significado fisiológico es dudoso.

Infliximab El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el FNT-a. A corto plazo (12 semanas) es el tratamiento más eficaz para la psoriasis, pero no tiene aún la autorización de la FDA para esta indicación. Se administra en infusión lenta en forma basal, a las 2 semanas, a la semana 6 y posteriormente cada 8 semanas. En un estudio doble ciego y controlado con placebo que evalúo a pacientes a la semana 10, después de solo 3 infusiones el 82 % de los pacientes logró un PASI 75.105 Aún más, el 55 % de los pacientes mantuvo un PASI 50 o mayor durante el



seguimiento a 6 meses.

Como otros bloqueadores del FNT-α, el infliximab se asocia con empeoramiento de la falla cardiaca crónica, la esclerosis múltiple y las enfermedades linfoproliferativas. Además, se desarrollan reacciones a la infusión en una proporción significativa de los pacientes, que parecen relacionarse con el desarrollo de anticuerpos antiquiméricos humanos. Aunque las reacciones son leves en la mayoría de los pacientes, pueden ser graves, causando dolor torácico e hipotensión. Es benéfico tratar previamente a los pacientes con antibióticos. El FNT-α tiene un papel importante en el control de las infecciones por micobacterias y se ha observado un aumento en la reactivación de tuberculosis latente en los pacientes tratados con infliximab. En consecuencia, los pacientes deben someterse a una prueba de tuberculosis antes de iniciar con este medicamento.106

Adalimumab El adalimumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano contra el FNT-a. Ha sido autorizado por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide y se ha probado con éxito para la psoriasis.107 Como en el caso de otros biológicos, el adalimumab no es tóxico para los riñones, el hígado o la médula ósea; sin embargo, al igual que ellos, es bastante costoso. Existen las mismas preocupaciones sobre la falla cardiaca, la esclerosis múltiple y las enfermedades linfoproliferativas que existen con el etanercept y el infliximab. En un estudio de tres grupos controlado con placebo, se alcanzó un PASI 75 en el 53 % de los pacientes que recibieron adalimumab cada tercer semana y en el 80 % de los que la recibieron cada semana. Un número aún mayor de pacientes logró un PASI 50. El adalimumab se administra en inyección subcutánea de 40 mg.

Pronóstico

La psoriasis suele ser una enfermedad de larga duración aunque su severidad varía, con exacerbaciones periódicas y remisiones relativas en algunos pacientes. Aunque la psoriasis pusturlar y eritrodérmicas pueden ser graves, incluso la psoriasis estable en placas puede tener un impacto negativo sobre la salud general, quizá por condiciones comórbidas como artritis psoriásica u obesidad, o por complicaciones del tratamiento.

La exacerbación severa de la psoriasis pone a prueba el talento del médico más capaz. Por fortuna, la gran cantidad de opciones terapéuticas permite al clínico tratar con éxito prácticamente a todos los pacientes. El objetivo del manejo será minimizar la toxicidad y lograr una mejoría satisfactoria en los síntomas, signos y en la calidad de vida de los pacientes.

La Dra. Elizabeth Abel ha sido investigador, consultor o conferencista para Abbot Laboratories, Allergan Inc., Biogen, Inc., Centocor, Inc., Connetics Corp., Genentech, Inc., y 3M.

El Dr. Mark Lebwohl ha sido investigador y consultor o conferencista para Abbot Laboratories, Allergan Inc., Amgen, Inc.,



Biogen, Inc., Centocor, Inc., Connetics Corp., Fujisawa Healthcare, Inc., Gaderma Laboratories, Genentech, Inc., Novartis AG., y Warner Chilcott.

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3. Psoriasis

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