23. Trasplantes - SEFH · plante, el proceso del rechazo, los métodos farma-cológicos y no...

M. D. AUMENTE

23. Trasplantes23. Trasplantes

El trasplante es uno de los grandes logros de lamedicina del siglo veinte, habiéndose incorporado ala rutina terapéutica en un número cada vez mayorde centros en casi todos los países desarrollados.Ello ha sido posible gracias a una selección de los re-ceptores más rigurosa, a una mejor técnica quirúrgi-ca y anestésica, a los mejores cuidados postoperato-rios y al desarrollo de la Inmunología y de laFarmacoterapia, con la aparición de nuevos y máspotentes medicamentos inmunosupresores, antibac-terianos, antivíricos y antimicóticos.

El objetivo de este capítulo es proporcionar unabase general para entender la inmunología del tras-plante, el proceso del rechazo, los métodos farma-cológicos y no farmacológicos de la inmunosupre-sión y, los principales problemas y complicacionesque surgen en los pacientes trasplantados a corto ylargo plazo. Para finalmente, destacar la importanteaportación del farmacéutico clínico en el cuidado delpaciente trasplantado.

BASES FISIOLÓGICAS: INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE. MECANISMO DE RECHAZO Y TOLERANCIA

En el organismo humano existen proteínas queson polimórficas, es decir que presentan pequeñas di-ferencias en la secuencia de aminoácidos de unos in-

dividuos a otros. Estas proteínas pueden ser recono-cidas como extrañas por el sistema inmunológico deotro individuo desencadenando una respuesta cuyoobjetivo es la eliminación de los elementos extraños.Las proteínas más polimórficas son las del sistemaHLA(1).

La función fisiológica de las proteínas del sistemaHLA está relacionada con la presentación de los an-tígenos extraños al sistema inmunológico, son comolas “bandejas” en que son presentados los antígenos alos linfocitos T en la célula presentadora de antígeno(APC). Existen muchos tipos de APC, pero los prin-cipales son los macrófagos y las células dentríticas.

Las moléculas del sistema HLA son de dos tipos:las de clase-I presentes en casi todas las células del or-ganismo (excepto en los hematíes), cuya función espresentar péptidos de antígenos intracelulares a loslinfocitos T, y las de clase-II, presentes solo en losmacrófagos, linfocitos B, células dentríticas y algunosendotelios, y cuya función es presentar los péptidosen que son fraccionadas las proteínas exógenas ex-trañas. El sistema inmunitario consigue respuestasantígeno específicas gracias a que dispone de recep-tores específicos, es decir con capacidad para distinguirunas configuraciones peptídicas de otras, son los re-ceptores de los linfocitos T (TCR) y las inmunoglo-bulinas específicas (Ig)(2).

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1.1. Reconocimiento alogénico

El trasplante de un órgano implica que el sistema in-munitario del receptor se enfrentará a células vivas conmoléculas HLA distintas de las suyas propias y por tan-to susceptibles de ser reconocidas como extrañas. El re-conocimiento alogénico se produce probablemente en losganglios linfáticos del receptor por la migración de célulasdentríticas del donante. Este reconocimiento puede re-alizarse por tres vías diferentes(3,4):

1) Las moléculas del sistema HLA del donante, debido asu función de moléculas presentadoras de péptidosextraños, pueden ser reconocidas directamente sobrelas APC del donante, mediante el llamado reconoci-miento directo, que no precisa procesamiento del an-tígeno. En estas circunstancias podría decirse que elTCR confunde a la molécula HLA extraña con unamolécula propia, presentando un péptido extraño (Fi-gura 1). Este mecanismo directo determina que el nú-mero de linfocitos T que reconocen a un aloantígenosea aproximadamente 100 veces mayor que el que re-conoce a un antígeno no alogénico(1).

2) Las moléculas HLA del donante pueden ser proce-

sadas por las APC del receptor, estas células las frac-cionan en péptidos igual que a otros antígenos bacte-rianos y los presentan como péptidos extraños en el se-no del HLA propio, es lo que se llamareconocimiento indirecto. Inicialmente se consideró alreconocimiento indirecto poco importante en el tras-plante, datos más recientes indican que es casi tan im-portante como el directo(3,5).

3) Un último mecanismo de trascendencia aún poco co-nocida es el reconocimiento por KIR. Las células NK(natural Killer) y CTL (cytotoxic T lymhocytes) po-seen unos receptores llamados KIR (killer InhibitoryReceptor) que inhiben la actividad citotóxica. Estosreceptores reconocen en la célula diana el polimorfis-mo HLA(6).

1.2. Mecanismo del rechazo

El reconocimiento alogénico induce la activación dediferentes tipos celulares, entre ellos(2):

1) Los linfocitos T colaboradores o TH1, que secretanmayoritariamente IL-2 e IFNγ. Son los primeros en ac-tivarse en la respuesta alogénica, facilitan la expansión

1564 FARMACIA HOSPITALARIA

Figura 1. Reconocimiento alogénico(1).

CD4TH2

IL-4, IL-10IL-5, IL-6

CD4TH1

?

?

B

HLA-I HLA-I

CD28

CD80HLA-II

TCR

Gen IL-2R

IFNγGen IL-2

APCdonante TCR

CD8

IL-2

IL-2

Proliferación

Ganglioreceptor

IL-2R

IL-2R

Anticuerpos

clonal y la respuesta inflamatoria.2) Los linfocitos T colaboradores o TH2, que secretan

mayoritariamente IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Son de ac-tivación más tardía. Colaboran en la producción deIg.

3) Los linfocitos T citotóxicos (CTL), generalmenteCD8 pero también CD4, con actividad citolítica me-diada por TCR, que matan a otras células por meca-nismos que implican la fragmentación del ADN.

4) Y en ocasiones, los linfocitos B aloantígenos específi-cos que producen Ig.

La respuesta desencadenada por los antígenos HLAtiene dos componentes: el celular y el humoral. La res-puesta celular ocurre casi siempre, es difícil de monitori-zar y relativamente sensible a los inmunosupresores clá-sicos. La respuesta humoral, por el contrario, sólo esevidenciable en aproximadamente en una cuarta partede los receptores, es fácilmente monitorizable in vitro,especialmente pretrasplante, y se inhibe poco por los in-munosupresores clásicos.

a) Componente celular:El órgano injertado puede verse atacado por tres tiposde mecanismos celulares(1):

1) Linfocitos T citotóxicos específicos (CTL): puedenser CD8 o CD4. Su mecanismo básico de recono-cimiento es el TCR. Inducen la fragmentación delADN y la apoptosis de la célula diana.

2) Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos(ADCC): en presencia de anticuerpos, las célulascon receptores para la Fc de las Ig, los pueden uti-lizar como elementos de reconocimiento, provo-cando la lisis de la célula diana por un mecanismo in-dependiente del complemento.

3) Actividad citotóxica natural o NK: las células NK,al detectar mediante sus receptores la ausencia dedeterminadas secuencias de aminoácidos en los an-tígenos HLA de las células del donante, podríandesencadenar su actividad citotóxica natural.

b) Componente humoral:Cuando el sistema inmunitario de un individuo entraen contacto con los antígenos HLA de otro indivi-duo, por embarazo, transfusión o trasplante, el re-ceptor desencadena en un 25% de los casos, una res-puesta con producción de anticuerpos. Es posibleque la capacidad de producir anticuerpos esté rela-cionada con las señales accesorias que acompañan a la

presentación antigénica a los linfocitos T colabora-dores o a los linfocitos B. También se ha asociado alpredominio del reconocimiento directo sobre el in-directo(7).

La existencia en el receptor de anticuerpos capaces dereaccionar contra el donante en el momento del tras-plante determina la aparición del rechazo hiperágudo,en el que se acumulan polimorfonucleares y en el queposiblemente interviene el fenómeno de citotoxicidadcelular dependiente de anticuerpos (ADCC)(7).

1.3. Mecanismo de tolerancia

Se entiende por tolerancia la aceptación de un órga-no alogénico en ausencia de terapia inmunosupresora.La respuesta linfocitaria depende no solo de la interaccióndel antígeno con el TCR, sino también de las señales ac-cesorias que recibe el linfocito T a través de la APC. Es-tas señales pueden determinar que el linfocito T proli-fere, muera por apoptosis o pase a un estado de anergiaclonal con incapacidad para responder al mismo antíge-no en el futuro.

El desarrollo de una respuesta eficaz por parte delos linfocitos T requiere que su TCR reconozca al com-plejo HLA+péptido sobre la APC. Pero la señal media-da por el TCR por sí sola no es suficiente para desenca-denar una respuesta, es preciso que el linfocito recibauna segunda señal, generalmente a través del CD28(8).Sólo la simultaneidad de ambas señales, TCR y CD28, ac-tiva en los linfocitos los genes que codifican los factoresde crecimiento de los linfocitos T, cuyo principal repre-sentante es la IL-2 (Figura 2). La señal CD28 es necesa-ria para la activación del linfocito T y su ausencia deter-mina que este se vuelva anérgico(9).

Los ligandos con capacidad de activar la vía CD28son CD80 y CD86, el CD80 está constitutivamente ex-presado en las células dentríticas. La expresión de CD80y CD86 es variable y puede incrementarse gracias a laseñal proporcionada por la interacción de CD40 yCD40L. Datos más recientes apuntan que la señalCD40-CD40L es fundamental en la generación de célulascitotóxicas (CTL)(10,11). CD4 y CD8 son correceptoresque interaccionan con zonas no polimórficas de HLA-IIy HLA-I, respectivamente. Esta interacción estabiliza launión intercelular (Figura 2). Numerosos modelos detolerancia se basan en la interferencia de las señales ac-cesorias, concretamente CD28-CD80, CD40-CD40L yCD40-HLA-II, bien sea con anticuerpos monoclona-les o moléculas híbridas que las bloquean (CTLA4-Ig).

1565TRASPLANTES

Existe un cierto acuerdo sobre el hecho de que,en ausencia de inmunosupresión, el rechazo del ór-gano trasplantado es mediado por mecanismos quesuponen la secreción de IL-2 e IFNγ, es decir, in-terleucinas características de una respuesta TH1 oinflamatoria. Sin embargo, utilizando ratonesKnock-out (incapaces de secretar determinadas in-terleucinas) se ha demostrado que en ausencia deIL-2, se produce un retraso pero no una ausencia derechazo(12) y que la tolerancia no puede producirseen completa ausencia de IL-2. Para la apoptosis se re-quiere algo de IL-2(12-14). Paradójicamente la IL-2 esconsiderada un “factor de crecimiento” del linfoci-to T, pero también un “factor de muerte”. La im-portancia de este hecho es la posibilidad de que losnuevos inmunosupresores, sirolimus y micofenola-to de mofetilo que actúan después de que se hallaproducido la activación de la célula T y secreción deIL-2, puedan tener resultados a largo plazo mejoresque la ciclosporina o el tacrolimus que actúan antesen el ciclo célular(15).

FISIOPATOLOGÍA: RECHAZO DEL INJERTO

2.1. Rechazo hiperagudo

La existencia en el receptor de anticuerpos capacesde reaccionar contra el donante en el momento del tras-plante determina la aparición del rechazo hiperagudo.Este rechazo se produce rápidamente, y origina una mi-crotrombosis masiva del injerto y un deterioro rápidode la función del órgano, lo que puede obligar a la reti-rada del injerto. Los inmunosupresores clásicos son po-co eficaces en este tipo de rechazo(16).

El rechazo mediado por anticuerpos se asocia a unrechazo de componente eminentemente vascular,con vasculitis e infiltrado perivascular, y en el que enfases avanzadas pueden verse pequeños infartos yhemorragias(7). Recientemente, la aparición de aloan-ticuerpos también se ha asociado con el rechazo cró-nico, pues al parecer los anticuerpos anti-HLA po-drían proporcionar señales que inducirían lahiperplasia de la íntima y facilitarían la obliteración

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Figura 2. Señales accesorias que cooperan con la señal proporcionada porel receptor T específico (TCR)(2).

B

IgMIgG

CaMCalcincurina

Anti-CD40L

Anti-CD40L

TCR

CD40 CD40L

Anti-CD4Anti-CD40L

HLA-II

HLA-I

CD80

CD28

TH

lckMAP-Cinasas

c-junc-fos

AP-1 IL-2NF-AT

CTLA-4Ig

APC/DC

CD40L

CD4

CD40

GeneraciónCTL?

de los vasos del injerto(17,18).Los anticuerpos preformados se pueden producir de

forma natural, como en el caso de las ABO isohemaa-glutininas, o pueden desarrollarse en el paciente porsensibilización a través de trasplantes previos, transfu-siones de sangre o embarazo(16). Una de las pocas estra-tegias eficaces para evitar el rechazo hiperagudo es mo-nitorizarlos y buscar para los receptores, órganos queno posean los alelos con los cuales reaccionan estos an-ticuerpos(19).

La monitorización de los aloanticuerpos se realiza invitro enfrentando el suero del receptor en lista de espe-ra a un conjunto (o panel) de células procedentes de in-dividuos de alelos HLA conocidos, lo que se conocecomo anticuerpos frente a panel o PRA (de Panel Re-acting Antibodies). En el momento previo al trasplantecon un donante en concreto, se confirma in vitro si losanticuerpos del receptor reaccionan con alguno de los an-tígenos HLA del donante, mediante una prueba cruza-da (o cross-Match), que consiste en enfrentar suero delreceptor con células vivas del donante en presencia deuna fuente de complemento. Si las células mueren,prueba positiva el trasplante está contraindicado paracasi todos los órganos, excepto el hígado. El riñón y elpáncreas son muy susceptibles al rechazo hiperagudo, co-razón y pulmón también, aunque la bibliografía es me-nos uniforme. Sin embargo, el hígado es poco sensibleal rechazo hiperagudo y una prueba cruzada positivano contraindica la realización del trasplante(20).

2.2. Rechazo agudo (RA)

El proceso de rechazo celular es lo que se conoce co-mo rechazo agudo. Este rechazo está mediado funda-mentalmente por la reacción de las células T del recep-tor frente a los antígenos alogénicos expresados en elórgano trasplantado. El reconocimiento de estos alo-antígenos pone en marcha la liberación de IL-1 y de IL-2, con la consiguiente activación y proliferación de célulasCD4 y CD8(21,22 .

La mayoría de los RA se producen en los primerosmeses postrasplante. En general, estos episodios de re-chazo se asocian a alteraciones funcionales del órgano encuestión, como por ejemplo aumento de las cifras decreatinina plasmática en el trasplante renal, elevación delas enzimas hepáticas en el trasplante hepático, y altera-ciones en el ECG y/o ecocardiograma en el cardiaco. Pe-ro, la biopsia del órgano trasplantado es el método másfiable y objetivo de diagnosticar el RA.

Las lesiones histológicas del rechazo son muy pa-recidas en los distintos tipos de trasplantes, destacandoun infiltrado intersticial por linfocitos, predominante-mente T, que provoca una lesión del parénquima co-rrespondiente. En las fases iniciales del rechazo se pue-de observar la presencia de polimorfonucleares yeosinófilos en el infiltrado intersticial, en fases más evo-lucionadas con destrucción celular se observa un infil-trado por macrófago-monocitos. En casos graves pue-den asociarse lesiones de endotelitis y/o arteritis, quepueden ir acompañadas de mayor grado de lesiones pa-renquimatosas(23).

En todos los trasplantes existe una clasificaciónanatomopatológica de la severidad del rechazo, quepermite su gradación, y también poder establecer unpronóstico y tratamiento adecuado. Las lesiones queaparecen durante el RA son potencialmente reversi-bles, pero en ocasiones se mantienen y determinanuna forma de rechazo que puede evolucionar hacialas formas de rechazo crónico. La reversibilidad del re-chazo se hace menos probable a medida que desapa-rece componente celular y predomina el de fibrosisintersticial.

La incidencia de RA es variable según el tipode trasplante, cifrándose en unos porcentajes del60-70% en trasplante cardiaco, del 10-20% en tras-plante renal, del 30-40% en hepático y del 40-75%en pulmonar. Diversas razones podrían justificaresta diferencia entre órganos: un factor decisivopodría ser la práctica de biopsias por protocolo enel trasplante cardiaco, lo que aumentaría la posibi-lidad de su diagnóstico, pero también pueden in-tervenir factores inmunológicos entre el donante yreceptor, que condicionarían una respuesta alogénicadistinta, así como factores propios del órgano encuestión, siendo más o menos inmunogénico.

En la actualidad, rara vez un episodio de RA oca-siona fallo del injerto trasplantado, ya que los trata-mientos inmunosupresores disponibles permiten re-vertir la mayoría de estos episodios. Sin embargo, el RAde aparición tardía es de peor pronóstico, posible-mente porque obedece a mecanismos inmunológicosdistintos, pero también porque su diagnóstico y tra-tamiento se suelen retrasar. Efectivamente, su identi-ficación histológica es más difícil porque no siempreestán presentes los signos clásicos de infiltrado in-tersticial con lesión parequimatosa, la respuesta al tra-tamiento no es tan alta como en el rechazo de las pri-meras semanas postrasplante (50% frente al 75%) y la

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evolución a la cronicidad es netamente superior (27%frente al 5%)(23).

Uno de los aspectos no totalmente dilucidadosrespecto al RA es su repercusión sobre la supervi-vencia a largo plazo del injerto y del paciente. En ge-neral, se considera que el RA tiene un impacto nega-tivo en los resultados del trasplante, ya que favoreceel desarrollo de rechazo crónico. Sin embargo, en eltrasplante hepático las cosas no son tan evidentes, yaque los episodios de rechazo parecen tener un im-pacto negativo únicamente en relación con la infec-ción por VHC, siendo importante evitarlos en eltrasplante hepático VHC+ pero no en los VHC-,donde el RA podría tener un papel positivo en la in-ducción de tolerancia(24).

2.3. Rechazo crónico (RC)

La definición de rechazo crónico no se ha establecidocon exactitud, y se ha acordado caracterizarlo por laaparición de una serie de cambios clínicos y funcionalesen el órgano trasplantado, acompañados de hallazgoshistopatológicos específicos en el mismo. La evoluciónclínica característica del rechazo crónico es un deteriorolento, progresivo y gradual de la función del injerto, cu-yo inicio suele ser asintomático en la mayor parte de loscasos. Actualmente, se tiende a abandonar el términorechazo crónico y, dependiendo de cada tipo de tras-plante se utiliza una terminología más genérica, comonefropatía crónica del injerto (riñón), enfermedad vasculardel injerto (corazón) o bronquiolitis obliterante (pul-món)(25).

Desde el punto de vista histológico, la característicacomún del rechazo crónico en todos los órganos es el de-sarrollo de una fibrosis obliterante en las estructurashuecas del injerto (vasos, bronquiolos, conductos bilia-res), con aparición de signos inflamatorios crónicos, fi-brosis intersticial y arteriosclerosis.

En todos los trasplantes la prevalencia de rechazocrónico a los 5 años oscila alrededor del 20-70%. Laamplitud de este intervalo depende del efecto centro y, na-turalmente del órgano en cuestión. Así en pulmón esdel 35-50%(26), en corazón del 50% (aunque el 100%muestran lesiones típicas de rechazo crónico tras biop-sia)(27), en riñón del 15-35% y en hígado del 15-50%. Engeneral, cuando el primer trasplante ha fracasado por eldesarrollo de rechazo crónico, la recidiva de esta enti-dad tras el retrasplante es mayor, en torno al 25-90%(28,29).

En la medida en que se va adquiriendo más seguri-dad en el manejo de los enfermos trasplantados, el re-chazo agudo y las infecciones, hasta ahora graves pro-blemas, reducen su frecuencia y el rechazo crónicoemerge como la causa más importante de disfunción yfracaso del injerto a largo plazo.

Existen una serie de factores de riesgo para el desa-rrollo de rechazo crónico, como son la infección por ci-tomegalovirus (CMV), la nefrotoxicidad crónica por in-munosupresores, las alteraciones del metabolismolipídico, la hipertensión arterial, las lesiones derivadasdel síndrome de isquemia-reperfusión, y la necrosis tu-bular aguda en el caso del injerto renal. Y factores in-munológicos como son, el grado de incompatibilidadHLA, el grado de inmunosupresión y los episodios pre-vios de rechazo agudo (número, intensidad, y sí son ono corticorresistentes). Dado que en la actualidad no sedispone de una terapia eficaz para el tratamiento del re-chazo crónico, la prevención y control de estos factorespodría jugar un papel fundamental para disminuir el fra-caso del órgano injertado(25,30).

PRINCIPALES PATOLOGÍAS:TIPOS ESPECÍFICOS DE TRASPLANTES

3.1. Trasplante renal (TR)

El trasplante renal (TR), es la terapéutica de elecciónpara la mayoría de los enfermos con insuficiencia renalterminal en diálisis. Consiste en implantar en un recep-tor uno, o a veces los dos riñones. El donante renal pue-de ser un cadáver o, dado que el riñón es un órgano par,también puede ser un vivo, emparentado o no empa-rentado, aunque en España la donación de vivo es prác-ticamente testimonial(31). El riñón injertado puede iniciarla diuresis en el mismo acto quirúrgico, o retrasarla du-rante un periodo de días o semanas hasta que se recuperede la necrosis tubular aguda (NTA). (la NTA es una al-teración que si se presenta produce oligoanuria, siendonecesaria la diálisis en los primeros días postrasplante, yque se resuelve espontáneamente en días o semanas).

Los resultados del trasplante renal dependen de va-rios factores entre los que destacan la compatibilidadHLA-DR, la edad del donante y del receptor, donante vi-vo o cadáver, el porcentaje de anticuerpos citotóxicos, pri-mero o segundo trasplante, el efecto centro y funda-mentalmente la inmunosupresión. Por ello, se debebuscar la mejor compatibilidad HLA-DR posible y las mí-nimas diferencias de edad y peso entre donante y re-

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ceptor. No existen muchos criterios de exclusión paraTR, y realmente sólo la arteriosclerosis generalizada, dealta incidencia en el enfermo renal crónico, y la enfer-medad tumoral maligna contraindican absolutamenteel TR(32,33).

El rechazo inmunológico es la principal complicacióntras el trasplante renal. Puede ser clasificado de cuatroformas: hiperagudo, acelerado, agudo, y crónico:

– El rechazo hiperagudo puede ocurrir durante o in-mediatamente después de la revascularización del in-jerto, generalmente en las primeras 48 horas, siendonecesaria la extirpación del injerto (incidencia: 0,1-1%); Mientras que el rechazo acelerado, de caracterís-ticas patogénicas similares al hiperagudo, aparece ge-neralmente en la primera semana postrasplante.

– El RA, se produce generalmente entre la primera y laduodécima semana postrasplante, aunque puede apa-recer después de meses e incluso años. Si aparece des-pués del tercer mes se denomina RA tardío. El diag-nóstico se puede realizar por ecografía, aunque laexploración fundamental para el diagnóstico correctoes la biopsia renal. Existen dos tipos de rechazo desdeel punto de vista histológico: tubulointersticial y vas-cular, con cuatro graduaciones cada uno: incipiente,grado I, II, y III (clasificación de BANFF). Los sínto-mas clásicos son fiebre, oliguria y dolor en el área del in-jerto A veces, únicamente existe un aumento de la cre-atinina sérica, sin otra sintomatología, y el diagnósticodiferencial debe hacerse fundamentalmente con la ne-frotoxicidad por ciclosporina. Otras, no existe funciónrenal del injerto, y el paciente está en necrosis tubularaguda (NTA), siendo el diagnóstico más complicado,ya que si la oligoanuria persiste hay que realizar unabiopsia para confirmar que se trata de un RA so-breimpuesto a la NTA y descartar la nefrotoxicidadpor ciclosporina, cuyo efecto vasoconstrictor tambiénpuede prolongar la NTA.

– El rechazo crónico es la pérdida lenta, progresiva e in-exorable de la función renal del injerto. En la actualidadrecibe el nombre de nefropatía crónica del injerto y esla principal causa de pérdida del injerto después delprimer año del trasplante. Es un problema inmuno-lógico siendo el rechazo agudo (su incidencia, tiempode aparición y recuperación) el principal factor de ries-go, aunque factores no inmunológicos y de adapta-ción (edad, sexo, peso, infección por CMV) puedenjugar un papel secundario pero importante. Clínica-mente se presenta como un deterioro de la función

renal acompañado de proteinuria e hipertensión arte-rial. El diagnóstico diferencial debe realizarse con lahipertensión arterial (estenosis de la arteria renal delinjerto), la nefrotoxicidad crónica por ciclosporina,que también produce fibrosis intersticial y con las glo-merulonefritis de novo o de recidiva(29,30). Uno de losgraves problemas que complica el manejo clínico delpaciente es la nefrotoxicidad crónica de los anticalci-neurínicos, ciclosporina y tacrolimus, que a veces esindistinguible del rechazo crónico, además de contribuira su desarrollo(34,35).

Aunque hoy se considera que con el TR, se puede al-canzar una supervivencia del injerto a un año en torno al90%, la pérdida posterior del injerto, con una tasa deaproximadamente un 5% al año, sigue constituyendoun problema de difícil solución, por lo que aún se precisaestrategias más selectivas, con menos efectos secundariosy que prevengan el rechazo crónico a largo plazo.

3.2. Trasplante cardiaco

El trasplante cardiaco (TC) es un tratamiento muycomplejo que en los últimos años de ha convertido enuna opción válida para determinados pacientes concardiopatías graves. Existen dos modos de realizar unTC: 1) TC ortotópico, en el cual el corazón del recep-tor se extrae y se reemplaza por el corazón del donan-te en su correcta posición anatómica. 2) TC heterotó-pico en el cual el corazón del donante se coloca enparalelo al corazón del receptor, anastomosándose aéste de tal manera que permite que la sangre pase a tra-vés de uno y/o ambos corazones. Este procedimientoestá prácticamente en desuso y sólo se utiliza cuandoexiste una gran desproporción entre las superficies cor-porales del donante y receptor, o en situaciones de dis-función cardiaca severa potencialmente reversibles, enque se espera que el corazón enfermo recupere su nor-mofunción(36).

La indicación de un TC es una cardiopatía graveen situación terminal, sin otra opción terapéutica posi-ble y sin contraindicaciones para el mismo. Se deberestringir el TC a los pacientes con insuficiencia car-diaca avanzada, invalidante y refractaria a todo tipo deterapia(37-39). Las causas más frecuentes de mortalidaden el primer año son el rechazo histológico y la infección,mientras que a largo plazo son la enfermedad vasculardel injerto (rechazo crónico) y las neoplasias. Desde elpunto de vista práctico se puede clasificar el rechazoen tres tipos, hiperagudo, agudo, y crónico(40):

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– El rechazo hiperagudo se manifiesta en los minutos si-guientes al desclampaje aórtico. El cuadro clínico escatastrófico apreciándose, incluso en el mismo actoquirúrgico, una tumefacción progresiva del órganocon imposibilidad total de la función contráctil.

– El RA es el habitual, no suele ser tan severo como el an-terior, y si aparece, es a partir de los primeros díaspostrasplante, ya que se necesitan varios días (con la in-munosupresión habitual) para que se produzca la res-puesta inmunitaria completa contra el injerto. Las ma-nifestaciones clínicas son variables, en los estadiosiniciales están ausentes, y luego puede aparecer febrí-cula, molestias inespecíficas, y progresivamente datosde disfunción del injerto. El enfermo puede sentirsebien hasta que el episodio de rechazo a progresado,en tal cuantía que el daño es irreversible. Por ello eléxito en el manejo del rechazo es su detección precozantes de que existan síntomas de disfunción cardiaca.La biopsia endomiocárdica (BEM) es el método diag-nóstico de elección, y estratifica la severidad del mismode acuerdo con la extensión del infiltrado linfoide yla destrucción de las fibras miocárdicas, en siete grados:0, 1A, 1B, 2, 3A, 3B, y 4. Frente a este tipo de rechazodenominado celular, existe una segunda forma llama-da RA vascular o humoral, donde el daño va dirigidopreferentemente al endotelio vascular. Comparadocon el celular, el humoral es menos frecuente, tienepeor respuesta al tratamiento inmunosupresor, seasocia con compromiso hemodinámico severo, dis-función irreversible del injerto y mayor mortalidad.

– El rechazo crónico o enfermedad vascular del in-jerto (EVI), es una forma acelerada de arteriopatíacoronaria y la causa más importante de mortalidadtardía. Las lesiones vasculares se caracterizan porun engrosamiento intimal difuso, longitudinal,concéntrico e hipercelular que implica a todos losvasos del órgano trasplantado, desde las arteriasepicárdicas, a pequeñas arteriolas y conduce de for-ma progresiva a la oclusión completa del vaso. Suprevalencia es de un 19-36% al año y del 50% a los5 años(28). En la actualidad no existe ninguna medi-da preventiva eficaz para el desarrollo de la EVI,los fármacos inmunosupresores no son efectivos.Algunos estudios han encontrado que el empleode diltiazem o la pravastatina pueden reducir laprogresión de la enfermedad(40).

La supervivencia actual del TC es del 80% al final delprimer año, del 65% a los 5 años y, del 45% a los 10años y la vida media (momento en que la supervivencia

es del 50%) es de 8 años y 7 meses. No obstante estos da-tos son globales, incluyen todos los periodos desde quese inicio el trasplante y todos los tipos de trasplante (car-diopulmonar, retrasplantes, neonatos...). Actualmente, ypara el trasplante cardiaco estándar, la supervivencia esmucho mayor(41).

3.3. Trasplante hepático (TH)

El trasplante hepático ortotópico (TH), consiste enla extirpación del hígado enfermo del paciente y su sus-titución, en la misma localización anatómica, por otrosano procedente de un donante cadáver o vivo. En los úl-timos años, el TH se ha convertido en la mejor alterna-tiva terapéutica de los enfermos con hepatopatías crónicasgraves e irreversibles(42).

Las principales indicaciones para un TH, son en-fermedades irreversibles crónicas del hígado ya seanvasculares (síndrome de Budd-chiari), hepatocelulares(hepatitis vírica, producida por un fármaco o alcohol) ocolestásicas (cirrosis biliar, colangitis esclerosante pri-maria), fallos hepáticos fulminantes (inducidos por vi-rus, fármacos, toxinas, enfermedad de Wilson), tumores(hepatocarcinoma, colangiocarcinoma, adenocarcino-ma) y por último, enfermedades genéticas metabóli-cas(43).

En el TH se pueden diferenciar tres tipos de recha-zo: el hiperagudo o humoral, el agudo o celular y el cró-nico(24,29):

– El ataque inmune por anticuerpos preformados cons-tituye el rechazo humoral. La denominación de re-chazo hiperagudo en el contexto del TH es incorrec-ta ya que no sucede de forma inmediata al implantesino que, por el contrario, suele manifestarse despuésde días o incluso después de un rechazo celular. Se ca-racteriza por deterioro brusco de la función del injer-to después de un periodo corto de buena función he-pática.

– El RA es el más frecuente, ya que lo desarrollan un40-60% de los pacientes a lo largo del primer año. Seproduce en la mayoría de los casos durante el primermes postrasplante y, de un modo más concreto, entrelos días 5º y 10º de la intervención(23). Suele ser esca-samente sintomático y sólo en los casos muy gravesconduce a la disfunción del injerto hepático. El diag-nóstico de rechazo se sospecha por cambios enzimá-ticos (elevación de transaminasas o de las enzimas decolestasis), con o sin aumento de la bilirrubina, y debeconfirmarse mediante biopsia hepática. Se ha estable-


cido una clasificación de la gravedad del rechazo entres grados, según la intensidad de la inflamación por-tal y de la necrosis centrolubulillar(44). El RA de aparicióntardía (>30 días) es de peor pronóstico, su identificaciónhistológica puede ser difícil porque no siempre estánpresentes los signos clásicos, la respuesta al trata-miento es peor y la evolución a la cronicidad mayor.

– El rechazo crónico ocurre en el 2-5% de los tras-plantes. Aparece entre la tercera semana y el sextomes postrasplante. En la biopsia hepática se ob-serva colestasis importante y desaparición de con-ductos biliares, secundaria a arteriopatia oblitera-tiva. La respuesta al tratamiento inmunosupresores pobre, y la única alternativa terapéutica es el re-trasplante. En algunos casos puede controlarsesustituyendo CsA por tacrolimus. Parece que hayuna tendencia decreciente en la incidencia de re-chazo crónico y que el injerto hepático tiene unacierta resistencia a este tipo de rechazo, contraria-mente a lo que ocurre en otro tipo de trasplantecomo son el corazón, riñón o pulmón. Un proble-ma adicional en los TH son las recidivas de la en-fermedad original, donde la inmunosupresiónpuede ser beneficiosa en enfermedades autoinmu-nes, pero perjudicial en las víricas.

En el TH la supervivencia del paciente al año es del75%, y a los 5 años del 65%. El 80-90% de las muertespostrasplante tienen lugar durante los dos primerosmeses postrasplante. Las causas de muerte más fre-cuentes son la infección, el rechazo crónico y la recu-rrencia de la enfermedad. Si el injerto falla, indepen-dientemente de la causa, la única solución es elretrasplante, la supervivencia es un 15-20% inferior alprimer trasplante.

3.4. Trasplante pulmonar (TP)

El trasplante pulmonar (TP) consiste en la sustituciónde unos pulmones que fracasan por uno (unipulmonar),dos pulmones (bipulmonar) o el conjunto de corazón ypulmones (Cardiopulmonar) (TCP). El TP está indica-do en toda enfermedad pulmonar o vascular, con una ex-pectativa de vida inferior a uno o dos años, sin trata-miento alternativo, cuando no existancontraindicaciones.

El TP unilateral es más fácil técnicamente y es el deelección en la patología intersticial, y en los pacientesmayores de 55 años con enfermedad pulmonar obs-

tructiva crónica (EPOC) que no tengan grandes bullas.El TP bilateral es imprescindible para aquellos casosdonde existen bronquiectasias que puedan actuar comoreservorio de futuras infecciones, como en la fibrosisquística. Se utiliza también en la patología obstructivaen pacientes jóvenes o con grandes bullas, y para la hi-pertensión pulmonar primaria (HPP). Mientras, el TCP,queda restringido para los enfermos con patología pul-monar y grave disfunción del ventrículo izquierdo porHPP, o síndrome de Eisenmenger que no se pueda co-rregir fácilmente(45).

El pulmón es uno de los órganos más grandes quese puede trasplantar, con una vascularización muy ex-tensa, que recibe el gasto cardiaco total con todo su sis-tema inmune circulante. Además, el pulmón tiene unaparato inmune intrínseco y el tracto respiratorio estáexpuesto continuamente a agentes infecciosos y a otrosantígenos inhalados que conducen a un aumento en la ex-presión de aloantígenos en el epitelio bronquial y acti-vación de linfocitos T. Por todo ello, la inmunosupre-sión debe ser más intensa que otros tipos de trasplante,lo que incrementa aún más el riesgo de infecciones(47).

Existen tres tipos de rechazo: rechazo agudo, coninflamación de la vía aérea, cuyo hallazgo histológico esla bronquitis o bronquiolitis linfocitaria, el rechazo cró-nico, con la lesión histológica de bronquiolitis oblite-rante (BO) y el rechazo vascular crónico, con engrosa-miento de la íntima de arterias y venas.

El periodo de máximo riesgo del RA es durante elprimer año. Presenta una alta incidencia (50-70%), y ra-ramente el descenlace es fatal. Los episodios pueden serasintomáticos o presentarse como un cuadro de infecciónde las vías respiratorias altas o una bronquitis. El únicométodo de diagnóstico con certeza es la biopsia trans-bronquial, clasificando el rechazo en 4 grados.

Pero la mayor limitación para la supervivencia delTP a medio y largo plazo es el desarrollo de rechazocrónico o síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS).Este síndrome es la principal causa de disfunción del in-jerto, a pesar del uso de regímenes de inmunosupresiónmás intensos que en otro tipo de trasplante. Aproxima-damente un 50% de los supervivientes lo desarrollan yse caracteriza por obstrucción progresiva del flujo aéreoy deterioro de la función del injerto, e histológicamentepor BO. Una vez desarrollada es normalmente refractariaal tratamiento inmunosupresor, siendo el principal fac-tor de riesgo la frecuencia y gravedad de los episodios deRA. Aunque se ha descrito su aparición a tan solo tresmeses del trasplante, la media es entre los 16 y 20 meses(48).

1571TRASPLANTES

Otra complicación del TP son las infecciones, sien-do causa importante de morbi-mortalidad temprana ytardía en el TP. Las infecciones bacterianas constituyenla mitad de las infecciones causantes de muerte, el in-jerto es la localización más frecuente. A ello contribuyela denervación pulmonar, con la abolición del reflejotusígeno, la alteración del sistema mucociliar, la inte-rrupción del drenaje linfático, además de la inmunosu-presión administrada. Por ello, en el TP es muy impor-tante utilizar una profilaxis amplia.

Actualmente, la supervivencia a los dos años del TPes aproximadamente del 70%, produciendo una mejo-ra espectacular en la calidad del vida del enfermo. Sinembargo la supervivencia a los 5 años es del 50%, másbaja que en otro tipo de trasplante(41).

3.5. Trasplante de páncreas

El objetivo de un trasplante de páncreas es resta-blecer el estado de euglucemia, en pacientes diabéticosinsulina-dependientes. Existen tres modalidades detrasplante de páncreas:

1) Trasplante de páncreas solo, en pacientes no urémi-cos o preurémicos.

2) Trasplante de páncreas tras un trasplante funcionan-te de riñón (trasplante secuencial).

3) Trasplante de páncreas de forma simultanea al renal.En la actualidad más del 90% de los trasplantes depáncreas realizados fueron simultáneos con el ri-ñón(48).

La principal indicación de un trasplante simultaneopáncreas-riñón, son enfermos con diabetes mellitus ti-po I, con enfermedad renal terminal o preterminal, yausencia de enfermedad coronaria significativa. Mientrasque la única indicación aceptada para la realización de untrasplante de páncreas sólo, son enfermos diabéticosno urémicos, en situación de especial labilidad metabó-lica, que se juzguen más serias que los efectos secunda-rios de la inmunosupresión y que puedan ser revertidaspor el trasplante.

Al páncreas se le atribuye una mayor inmuno-genicidad que a otros órganos. Por lo que el recha-zo es junto a la trombosis venosa, la causa más fre-cuente de perdida de injerto pancreático, que sedefiniría como la recurrencia de la hiperglucemiarequiriendo de nuevo insulina tras un periodo deinsulino-independencia. El seguimiento de la fun-

ción renal es un marcador precoz para posteriores re-chazos del injerto pancreático (los marcadores derechazo renal casi siempre preceden a los del pán-creas), pero esto tiene sus limitaciones ya que el in-jerto pancreático puede rechazar de forma inde-pendiente al riñón del mismo donante. El rechazoagudo ocurre en el 85% de los enfermos sometidosa doble trasplante y la mayoría son reversibles. Losestudios histológicos muestran un infiltrado linfo-citario que inicialmente envuelve a los tejido exo-crinos de la glándula. La afectación de los islotesendocrinos es más tardía, por lo que la hiperglucemiay el descenso de los niveles de insulina aparecen ensituaciones avanzadas.

La supervivencia actual de los pacientes al añoes del 91%, con una supervivencia del injerto del78%. La supervivencia es significativamente ma-yor cuando el trasplante de páncreas se realizó si-multaneo con el riñón, que cuando se implantósolo o de forma secuencial. En un seguimiento a 15años, publicado recientemente(49), la supervivenciafue de 89% para el trasplante de páncreas-riñón y84% para páncreas solo, y la del injerto del 69% y76% respectivamente.

3.6. Trasplante alogénico de médula ósea(TMO)

El trasplante alogénico de médula ósea (TMO),consiste en la perfusión intravenosa al receptor, demédula ósea aspirada del donante. Al ser el aspira-do rico en células inmunocompetentes, el mecanis-mo de rechazo es bidireccional, pues ambos siste-mas inmunes (el del receptor y el del donante,constituido por los linfocitos presentes en la sus-pensión medular transfundida) reconocen como ex-traños al oponente y se puede producir, por un la-do, el rechazo de la médula ósea y, por otro, uncuadro denominado enfermedad del injerto contra elhuésped (EICH), en el que los linfocitos del donan-te reaccionan contra los antígenos de histocompa-tibilidad del receptor.

El TMO representa un procedimiento duro ycomplejo, que tiene numerosas complicaciones. Ac-tualmente, se usa en el tratamiento de pacientes conenfermedades de médula ósea congénitas o adqui-ridas, anemias y para rescatar a pacientes con leuce-mias u otro tipo de cáncer de los efectos adversosde altas dosis de quimioterapia o radioterapia(50).


Existen principalmente tres tipos de complicacio-nes en el TMO: la EICH, el rechazo del injerto, y la re-constitución inmune después del TMO(51).

La EICH, es la complicación más temible. Seconocen dos formas clínicas, aguda y crónica. LaEICH aguda ocurre en el 30-60% de los pacientesy es causa de muerte en más de un 20% de los casos.Sus órganos diana fundamentales son piel, hígadoe intestino. La afección cutánea suele manifestarsepor un exantema maculopapular, la hepática porictericia y la intestinal por un cuadro diarreico. Se-gún el grado de afectación la EICH aguda se clasi-fica en cuatro grados I, II, III y IV. La EICH crónicase manifiesta como una afección multisistémicaque puede aparecer a continuación de una formaaguda, después de la resolución de la misma o biensurgir de novo. La presentan el 20-40% de los su-pervivientes a largo plazo. Los órganos afectadoscon mayor frecuencia son piel, boca, hígado, ojos,esófago y aparato respiratorio superior. Según elgrado de afectación se reconocen dos formas clí-nicas, la limitada y la extensa(51). Pero, la EICH tam-bién parece asociarse a cierto efecto antileucémi-co. En diversos estudios se ha demostrado queaquellos pacientes que presentan una EICH aguday/o crónica tienen menor probabilidad de recidivaleucémica(52).

El rechazo de la médula injertada es bastante infre-cuente en un TMO, porque el sistema inmune del re-ceptor se encuentra generalmente muy afectado por lasaltas dosis de quimioterapia y radioterapia a las que ha si-do sometido para erradicar la enfermedad primaria, pe-ro en el caso de que exista este rechazo se debe a las cé-lulas T del receptor.

Otra complicación importante es la reconstitu-ción inmune después del TMO. Dos o tres semanasdespués de un tratamiento de quimioterapia y/oradioterapia, todo el sistema sanguíneo está seve-ramente disminuido hasta que los nuevos elemen-tos se formen de las células Stem del donante. Loseritrocitos y las plaquetas se pueden mantener portransfusiones, pero el riesgo más severo de infec-ciones bacterianas, se produce por la pérdida degranulocitos Además la restauración de los nivelesnormales de linfocitos es muy baja, particularmen-te cuando éstos han sido eliminados y se produce unaumento del riesgo de infecciones y enfermedadesautoinmunes a largo plazo.

TERAPÉUTICA FARMACOLÓGICA Y UTILIZACIÓN CLÍNICA

4.1. Preservación de órganos

El objetivo es obtener una preservación perfectael tiempo necesario. Actualmente existen dos méto-dos de preservación de órganos:

1) El simple almacenamiento hipotérmico despuésde irrigación vascular, que es el más usado.

2) La perfusión continua hipotérmica.

La hipotermia, idealmente mantenida entre 0-5 ºC,es la clave de la preservación de órganos. Este hecho esbastante claro considerando que, después de aproxima-damente una hora de isquemia caliente la mayoría de losórganos se ven dañados de forma irreversible, mientrasestos mismos órganos enfriados a 0º C se pueden con-servar hasta 12 horas(53). La hipotermia disminuye la ve-locidad con que las enzimas intracelulares degradan loscomponentes necesarios para la viabilidad del órgano.Aun así, este efecto protector es incompleto, dado que lahipotermia no detiene completamente el metabolismo.

Se ha observado que, perfundiendo los órganoscon una solución apropiada se prolonga aún más lostiempos de preservación. Es importante señalar que ca-da órgano y tejido tiene características metabólicas úni-cas y que los métodos de preservación desarrollados pa-ra un órgano pueden no ser aplicables a los demás. Así laglucosa, sustancia utilizada para evitar el edema celular enel trasplante renal, no es muy efectiva ni en el páncreas nien el hígado ya que penetra fácilmente en la célula. Porello, existen algunas diferencias entre las soluciones depreservación de los distintos órganos(53).

Preservación renal: existen dos métodos aplicablesclínicamente:

1) El simple almacenamiento hipotérmico, que incluyela irrigación vascular con una solución apropiada.

2) La perfusión hipotérmica.

Existe mucha controversia respecto al método ide-al, aunque las ventajas del primero son su simplicidad ybajo costo siendo el más utilizado(54).

Para el almacenamiento hipotérmico se han utiliza-do distintas soluciones. En 1969, Collins et al.(55) descri-bieron una solución hipertónica, con glucosa comoagente impermeante que utilizaron con éxito. En 1976

4

1573TRASPLANTES

la Organización Europea de Trasplantes, acordó estan-darizar la Solución de Collins omitiendo el MgSO4 e in-crementando la concentración de glucosa, denominan-dola Euro-Collins(EC), utilizándola con excelentesresultados y tiempos de preservación de hasta 50 ho-ras(56). Y finalmente, en 1986 el grupo de Belzer de laUniversidad de Wisconsin, introdujo una nueva solu-ción de preservación, la solución de Belzer(UW), queoriginariamente se había desarrollado para la preserva-ción del páncreas y que después se aplicó al riñón(57) (Ta-bla 1). Parece ser que, la solución de UW da mejor so-brevida al injerto renal que la de Euro-Collins, aunqueesta diferencia no es significativa.

Preservación hepática: el método más utilizado esel almacenamiento hipotérmico (la perfusión hipotér-mica se usa solo en el área experimental), la temperatu-ra óptima es de 4º C y la solución más empleada la de UW(el tiempo de isquemia fría con al solución de Euro-Co-llins es de 6-8 horas, mientras que con la solución deUW es de 12-24 horas). La composición única de la so-lución de UW, se basa en 1) la presencia de agentes im-permeantes (lactobionato y rafinosa), para minimizar eledema celular inducido por la hipotermia; 2) Buffersapropiados (KH2PO4), para evitar la acidosis intracelu-lar; 3) Los coloides (HES), para prevenir la expansióndel espacio intersticial; 4) Inhibidores o destructores delos radicales libres (glutation y alopurinol), para prote-ger del daño producido por estos radicales inestables;5) Precursores del ATP (adenosina y adenina), para pro-veer a la célula con energía y permitir una función ade-cuada de la bomba de Na+-K+, aunque la eficacia de al-gunos de estos componentes es controvertida(57-59). Elglutation (GSH), se oxida durante el almacenamientohipotermico, por lo que añadir GSH a la solución deUW, parece ser importante si el hígado va ser almace-nado más de 24h. Incluso se ha sugerido que, la presen-cia de GSH fresco reduce la incidencia de rechazo agu-do en hígados humanos(60).

Preservación pancreática: se emplea la solución deUW. El páncreas a menudo se extrae con el hígado yambos órganos se irrigan con la solución de UW (sim-ple almacenamiento hipotérmico). Es importante nomezclar con otras soluciones, como Ringer o Euro-Co-llins. Los tiempos de isquemia fría con la solución deUW pueden ser de hasta 30 horas, pero se han obtenidomejores resultados cuando el órgano se ha revasculari-zado a las 20 horas(61).

Preservación cardiaca: en la práctica clínica el mé-todo más usado es el almacenamiento hipotérmico conla solución de cardioplejía(62). Aunque existen diversassoluciones cardiopléjicas para producir la parada mio-cárdica, la más habitual es la solución de cardioplejía decomposición extracelular tipo St Thomas II (plegysol®),similar a la de utilización en cirugía cardiaca convencio-nal. En pacientes pediátricos se suele emplear la solu-ción electrolítica de tipo intracelular, desarrollada por elDr. Benson Roe (San Francisco), sin calcio(63). Con es-tas soluciones el tiempo seguro de isquemia fría puede serde 4 y 6 horas como máximo.

Preservación del pulmón: las soluciones mas utili-zadas en la preservación del pulmón son la solucion deEuro-Collins, la Euro-Collins modificada y la solución deUW. La estructura delicada del pulmón lo hace más sus-ceptible al trauma quirúrgico y al daño isquemico y ade-más el pulmón trasplantado debe funcionar inmediata-mente después del trasplante. En nuestro hospital seutiliza la solución de Euro-Collins modificada cuya pre-paración y validación se realiza en el Servicio de Farma-cia (Tabla 1). Esta solución de pulmoplejía sigue un mo-delo intracelular con bajo contenido en sodio, altaconcentración de potasio, y altos aportes de fosfatos(64,65).

La preparación se realiza en cabina de flujo laminarsiguiendo una técnica aséptica. Se introduce en una bol-sa de 3 l de EVA, 6 frascos de 500 ml de sol. de collins®

a 4 ºC, 60ml de glucosa al 50%, medidos con una bure-ta estéril, y finalmente se añade 20ml de sulmetin‚ IVpor el punto de inyección de la bolsa a través de un filtrode 0,22 µ. Se agita, se expulsa el aire y después se eti-queta la bolsa. Hasta conocer más datos de estabilidad sele da una caducidad de 24h.

4.2. Tratamiento inmunosupresor

El trasplante de órganos se ha convertido en unaalternativa terapéutica para aquellos pacientes conenfermedades crónicas y agudas en fase terminal. Aello contribuye directamente el desarrollo de nuevosfármacos inmunosupresores y nuevas pautas y pro-tocolos de inmunosupresión. El objetivo es conse-guir la aceptación del órgano trasplantado con la mí-nima alteración posible de la inmunidad del enfermo.Si alcanzamos esto, no tiene sentido una mayor in-munosupresión, que sólo conseguiría provocar in-fecciones o desarrollar procesos linfoproliferativos.

En nuestro sistema inmune el linfocito T es quien


desarrolla el papel principal de inicio y coordinación dela respuesta inmunitaria responsable del rechazo, por loque todos los fármacos inmunosupresores disponiblesinterfieren en un momento u otro con la activación deestas células y la producción de citocinas, la expansiónclonal, o ambas a la vez.

Así tenemos en primer lugar, una célula (APC)que reconoce al injerto como extraño y lo presenta co-mo antígeno a un linfocito T. Se produce la primeraseñal que se transmite a través de la membrana celu-lar gracias a tres cadenas polipeptídicas presentes en

todos los linfocitos maduros, llamadas el complejoCD3, produciéndose la secreción de IL-1 por losmacrófagos. El linfocito pasa así, de un estado de re-poso (G0) a uno de activación (G1), y como resulta-do se desatan una serie de reacciones de fosforila-ción que produce la liberación de calcio del retículoendoplasmático, y la activación de la calcineurina. Lacalcineurina es una enzima con actividad fosfatasaque se encarga de fosforilar el factor nuclear de lascélulas T activadas (NFAT), esencial para la trans-cripción del gen que codifica la sintesis de IL-2. La

1575TRASPLANTES

Tabla 1. Composición de las soluciones de preservación de órganos.

SOL.EUROCOLLINS (EC) SOL. EUROCOLLINS modificada(TX riñón) (TX pulmón)

Glucosa csp 360 mOsM 34,09 g/lFosfatomonopotásico 2,05 g/l 1.996 g/lFosfato dipotásico trihidratado 9,7 g/l 9.448 g/lCloruro potásico 1,12 g/l 1,09 g/lBicarbonato sódico 0,84 g/l 0,818 g/lSulfato magnésico heptahidratado – 0,974 g/lAgua para inyección csp 1.000 ml csp 1.000 ml

Ph = 7,3 Ph = 7,16Osmolaridad = 360mOsM Osmolaridad = 360 mOsM

SOL. BELZER (UW)(TX hígado, páncreas, riñón)

Pentafracción 50g/lAc lactobiónico (lactona) 35,83 g/lFosfato monopotásico 3,4 g/lSulfato magnésico heptahidrato 1,23 g/lRafinosa pentahidrato 17,83 g/lAdenosina 0,136 g/lAlopurinol 0,136 g/lGlutation total 0,922 g/lHidróxido potásico 5,61 g/lHidroxido sódico/CLH hasta ph=7,4Penicilina G 200.000 UIInsulina estandar 40 UIDexametasona 16 mgAgua para inyección csp 1.000 ml

Ph = 7,4Osmolaridad = 320 mOsM

IL-2 se secreta y el IL-2R se expresa en la superficiecelular. Posteriormente la IL-2 secretada se une alIL-2R, y provoca una señal que causa la transicióndel estado (G1) a la fase (S), se produce la síntesis deADN y la división celular. El resultado final es proli-feración del clon activado de linfocitos T (Figura3)(15,66).

La aparición en el mercado de nuevos medicamen-tos inmunosupresores ha modificado el tratamiento in-munosupresor clásico. Conocer el mecanismo de ac-ción de cada uno de ellos es fundamental para elegir laestrategia de tratamiento más adecuada en cada mo-mento (Tabla 2), dado que el grado de inmunosupre-sión requerido en cada paciente varía considerable-mente en función del órgano trasplantado y el tiempodesde el trasplante. Pero además, la combinación de in-munosupresores que actúan en fases secuenciales delciclo celular, puede permitir con dosis más bajas obteneruna eficacia comparable y reducir el riesgo de toxici-dad(15,67).

4.2.1. AAnticuerpos aantilinfocitarios

4.2.1.1. Anticuerpos policlonales

Las globulinas antilinfocíticas (ALG) y antitimocí-ticas (ATG) equinas (Atgam® y linfoglobulina®) y deconejo (Timoglobulina®) son anticuerpos policloclo-nales obtenidos tras un proceso de purificación delsuero de animales hiperinmunizados con timocitos o lin-focitos humanos. No se conoce todos los tipos de an-ticuerpos presentes en estos sueros, y esta variabilidad,aunque siempre dentro de unos límites testados yaceptados, puede explicar la heterogeneidad de la res-puesta terapéutica. Un inconveniente, es la diferenciaexistente en la potencia y toxicidad de un lote a otro.No actúan selectivamente, ya que durante el trata-miento se ofertan una gran cantidad y variedad de an-ticuerpos que se fijan a diversos determinantes antigé-nicos de los linfocitos T del paciente provocando lalisis linfocitaria. La mayoría de los efectos adversos se de-ben a las proteínas heterólogas que se infunden, des-


Figura 3. Nivel de actuación de algunos fármacos inmunosupresores.

Esteroides

Esteroides

Tacrolimus

Sirolimus

MMFAza

CsA

Célula presentadora del AntígenoSeñal de la Célula T

Receptor de la Célula T

Ca2+

Síntesis de novode purinas

Célula T

Calcineurina

NFAT

Gen promotor de la IL-2Receptor de IL-2

IL-2

M

G1S

G2Ciclo celular

P

+–

NFAT

IL-1

DaclizumabBasiliximab–

P

tacando la fiebre, los escalosfríos, artralgias y en oca-siones reacciones anafilácticas. Un 5-10% de los pa-cientes desarrollan leucopenia y trombocitopenia(68).

Cuando se comparan los diferentes sueros entre silos resultados son dispares, en parte debido a la hete-rogeneidad de los productos existentes, pero tambiénpor las diferentes pautas concomitantes de inmunosu-presión utilizadas. En un reciente estudio prospectivo,aleatorizado y doble ciego, asociados aCsA+AZA+prednisona, la Timoglobulina‚ resultómás eficaz y segura que el Atgam®, presentando me-nor incidencia y severidad de RA (4% vs 25%), sin in-crementar la tasa de procesos linfoproliferativos ni in-fecciones(69), hecho también probado por otrosestudios(70-72).

Los sueros antilinfocitarios tienen una indicaciónreconocida para la prevención del RA en la terapia de in-ducción, asociados normalmente a esteroides y CsA,así como AZA o MMF en algunos casos. Se utilizandurante los primeros días postrasplante, no sobrepa-sando generalmente los 14 días, con la finalidad deproteger al injerto durante esta fase crítica, mientras seconsiguen niveles terapéuticos de CsA, sobre todo enpacientes de alto riesgo. También se utilizan en el tra-tamiento del RA.

4.2.1.2. Anticuerpos monoclonales murinos (Muromonab-CD3 (OKT3)

Fue el primer anticuerpo CD3 aprobado parauso en trasplantes. Se indicó inicialmente para laprevención del RA en la terapia de inducción, eltratamiento de primera línea del RA y para el tra-tamiento de rescate del RA corticorresistente. Setrata de una Ig2α dirigida contra la cadena ε delCD3 del TCR, que bloquea el reconocimiento an-tigénico conduciendo a una rápida desaparición delos linfocitos T CD3+ de la circulación. Se sinteti-za mediante técnicas de hibridación y clonación,obteniendo al final del proceso una solución pu-rificada de inmunoglobulinas homogéneas, conuna reactividad contra linfocitos T medible, total-mente constante y reproducible entre lotes.

Una de las reacciones adversas más frecuentes,que suele ocurrir tras las primeras administracio-nes, es el síndrome de liberación de citocinas, quecursa con fiebre, náuseas, hipotensión y disnea.Más grave aunque menos frecuente, son el edemapulmonar y las reacciones de anafilaxia, tambiénproduce un aumento de la incidencia de reaccio-nes oportunistas y procesos linfoproliferativos alos 12 meses de tratamiento. La inmunogenicidad de

1577TRASPLANTES

Tabla 2. Clasificación de los inmunosupresores por su mecanismo de acción.

1. Inhibición de las señales de activación:

a) Molécula diana en la membrana

– Anticuerpos policlonales: ALG/ATG (anti múltiples antígenos)– Anticuerpos monoclonales:

– anti CD3: OKT3– anti IL-2R (o anti CD25): Basiliximab y Daclizumab

b) Molécula diana en citoplasma/nucleo:

– Inhibición de IL-1,IL-2,IL-6, IL-8, IF-gy TNF-a, por bloqueo de los genes productores: corticoides– Inhibición de la IL-2 (o inhibidores de la calcineurina): Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TAC).– Inhibición de la proliferación de linfocitos T por la IL-2 (o inhib. de la TOR): Sirolimus y Everolimus

2. Inhibición de las reservas de nucleótidos:

– Inhibición de la síntesis de purinas: Azatioprina (AZA), Micofenolato de mofetilo (MMF) y Mizoribina.– Inhibición de la síntesis de pirimidinas: Brequinar.

la proteína de ratón genera un alto titulo de anti-cuerpos antimurinos (HAMA) lo que pueden limi-tar su utilización posterior en el mismo enfermo(72).

No se han detectado diferencias significativas en losvarios ensayos clínicos que comparan la eficacia de laTimoglobulina frente a OKT3, tanto en la induccióncomo el tratamiento del RA, sin embargo el OKT3 hadado mayor tasa de infecciones(73-75). Todo ello ha pro-piciado que su uso en la actualidad sea muy escaso, sien-do reservado básicamente para el tratamiento del re-chazo agudo severo instaurado refractario a corticoideso cuando estos están contraindicados(76).

4.2.1.3. AAnticuerpos mmonoclonales humanizados yy qquiméricos

Mediante técnicas de ingeniería genética se han di-señado dos tipos de anticuerpos mixtos, murinos-hu-manos, que se caracterizan por su menor inmunogeni-cidad gracias a su reducida porción xenogénica.Basiliximab (Simulect®) es un anticuerpo quimérico cu-ya región constante es humana y la región variable mu-rina, mientras que el Daclizumab (Zenapax®) es un an-ticuerpo humanizado, dado que únicamente lasregiones determinantes de complementariedad de la re-gión variable son de origen murino (Figura 4). Son másespecíficos que OKT3 puesto que actúan sobre la su-bunidad α (TaC/CD25) del receptor para la IL-2 (IL-2R),presente únicamente en los linfocitos T activados. Estebloqueo evitará la proliferación y diferenciación de los lin-focitos T una vez expuestos al antígeno, paso crucial enel desarrollo del rechazo(77).

Varios ensayos clínicos han probado la eficacia delos inhibidores de la IL-2R (o anticuerpos anti-CD25),añadidos a un régimen inmunosupresor estándar en la in-ducción. Basiliximab y Daclizumab han reducido la ta-sa de rechazo frente a placebo a los 6 y 12 meses, aunquesin modificar la supervivencia del injerto ni del pacienteal año. Ambos han sido bien tolerados, y tampoco se hadetectado un incremento en la tasa de infecciones ni deprocesos linfoproliferativos(78-79). Debido a su baja in-munogenicidad, rara vez producen anticuerpos antixe-nogénicos. Pero, quizás lo más sorprendente es que se ha-ya conseguido una mejora de los resultados sinincrementar los efectos adversos, lo cual ya es un hechoimprecedente con los fármacos inmunosupresores. An-te la falta de estudios comparativos entre Basiliximab yDaclizumab actualmente se considera que tienen unaeficacia similar. Se han indicado para la prevención del RAen trasplante renal de novo junto a un régimen inmu-nosupresor de CsA y esteroides. Actualmente hay va-rios ensayos en curso, que valoran la posibilidad de uti-lizarlos para retrasar o eliminar los inhibidores de lacalcineurina en la inducción y también pueden ser unarma excelente para evitar o retirar los corticoides.

4.2.1.4. Otros anticuerpos monoclonales

Se han desarrollado un número considerable de an-ticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores demembrana específicos de las células directamente im-plicadas en la reacción inmunológica, con la finalidadde conseguir una inmunosupresión más selectiva. Losmás relevantes son:


Figura 4. Anticuerpos monoclonales humanizados y quiméricos.

De ratón Humano

Quimérico

Partesde

disulfuro

Regiónvariable

Región hipervariable

Regiónconstante

Humanizado

– Humanizados anti-CD3: están en varios estados dedesarrollo preclínico, algunos de ellos ya en fase 1, co-mo el HuM291, el HuOKT3gamma1, y el aglycosylgamma 1 CD3 mAB. Estos anticuerpos son más es-pecíficos que los murinos, seguros y menos inmuno-génicos, y tienen vidas medias más largas(80).

– Fármacos inductores de tolerancia: como la Inmuno-toxina Anti-CD3 (α-CD3-IT) que ha conseguidobuenos resultados en la inducción de tolerancia enmonos y cerdos y el Campath-1H, anticuerpo dirigidodirectamente contra el antígeno de superficie CD52, cu-yos resultados preliminares en humanos son esperan-zadores (aunque no consiguió la tolerancia completa,permitió que los requerimientos de inmunosupresiónen los participantes del estudio permanecieran al mí-nimo durante 2 semanas, gracias a mantener una bajarespuesta inmunitaria(81)). Y otros, como los anticuerposmonoclonales contra co-receptores (anti-CD4) o co-estimuladores (anti-CD28, anti-CD80), y el CTLA4Ig,molécula híbrida que se une a CD80 impidiendo suunión al CD28, imprescindible para la activación del lin-focito T (Figura 2).

4.2.2. CCorticosteroides

Los corticosteroides han sido y son en la actualidadun componente esencial en todos los protocolos de in-munosupresión. Inhiben la producción de IL-1 por losmacrófagos y, en consecuencia inhiben también la ela-boración de IL-2 por los linfocitos T activados. Ademásde este efecto inmunosupresor presentan un potenteefecto antiinflamatorio, Se utilizan de tres maneras di-ferentes: a) intraoperatoriamente, a altas dosis, aunquesu utilidad es discutible; b) como tratamiento del recha-zo, a dosis que oscilan entre 250-1.000 mg diarios du-rante 3-5 días; c) en asociación a otros fármacos, duran-te las fases de inducción y mantenimiento.

Se metabolizan en el hígado, mediante glucuroniza-ción, excretándose los metabolitos inactivos por orina.Debido al gran número de efectos secundarios, tantoagudos: euforia, depresión, intensificación de hiperten-sión arterial previa etc., como crónicos: síndrome decushing, acné, hirsutismo, osteoporosis, cataratas etc.;se está investigando su posible retirada después del tras-plante, sobre todo con la introducción de nuevos los in-munosupresores más potentes. Sin embargo este as-pecto es todavía controvertido ya que la mayor parte delos estudios apuntan a que su supresión incrementa elriesgo de sufrir un episodio de rechazo agudo(83).

4.2.3. IInhibidores dde lla ccalcineurina

4.2.3.1. Ciclosporina (CsA)

La introducción de la CsA en la década de los 80supuso un gran avance en la supervivencia de la mayo-ría de los trasplantes, tanto por disminuir la tasa de re-chazos, como la de infecciones. La actividad de la CsAdepende de su unión a una inmunofilina, la ciclofilina. Elcomplejo fármaco-inmunofilina inhibe la actividad fos-fatasa de la calcioneurina y produce la supresión de latranscripción génica de varias linfocinas, entre ellas laIL-2, que desempeña un papel esencial en el crecimien-to y proliferación de células T citotóxicas. En resumen,es un fármaco específico de los linfocitos T, que blo-quea la división calcio-dependiente de las células T en-tre la fase de reposo (G0) y la fase de activación (G1)del ciclo celular(15,84).

La CsA es un fármaco muy lipofílico, que presentaun perfil farmacocinético complejo caracterizado poruna absorción variable e incompleta, amplia distribu-ción, transformación en el hígado por la vía de las iso-enzimas 3A4 del citocromo P450 (CYP3A), lo que da lu-gar a múltiples interacciones (Tabla 3), y lentoaclaramiento (CL) (vida media entre 12 y 17 horas)(85).Para evitar los inconvenientes de la CsA convencional,se ha desarrollado la CsA en microemulsión (CsA Ne-oral), una nueva formulación galénica con una absor-ción intestinal más regular que no depende tanto de la bi-lis, y con un perfil farmacocinético más predecible. Lasmayores diferencias se observan en trasplante hepáticodonde la CsA Neoral permite su absorción en pacientescon drenaje externo de bilis, y en situaciones de colestásis.La CsA Neoral, aunque da lugar a concentraciones má-ximas (Cmax) y áreas bajo la curva (AUC) más eleva-das que la formulación convencional (37% vs 23%),produce concentraciones mínimas (Cmin) compara-bles, por ello la conversión de dosis de una formulacióna otra se realizó 1:1. El mejor perfil farmacocinético dela nueva formulación se ha traducido en la optimiza-ción del régimen posológico y en la reducción de la in-cidencia de RA comparado con la formulación inicial(del 25% al 56% inferior)(86,87).

Los efectos secundarios más importantes son la ne-frotoxicidad y neurototoxicidad, ambos estrechamen-te relacionados con su mecanismo de acción, de modoque no es posible diferenciar entre acción y toxicidad(dosis y nivel dependientes). La nefrotoxicidad puedeser aguda y crónica. La primera es reversible, pero la se-

1579TRASPLANTES


Tabla 3. Interacciones más destacalbes de los fármacos inmunosupresores:ciclosporina1, tacrolimus2, sirolimus3.

AUMENTAN LA CONC: DISMINUYEN LA CONC:– Inhiben el citocromo P450 – Estimulan el citocromo P450– Aumentan la absorción – Diminuyen la absorción

Cardiovasculares:Diltiazem1, 2, 3 Ticlopidina1

Nicardipino1, 2, 3

Verapamilo1, 2, 3

Amiodarona1

Losartan1

Antiinfecciosos:Eitromicina1, 2, 3 Nafcilina1

Claritromicina1, 3 Clotrimoxazol IV1

Troleandomicina1, 3 Isoniacida1

Ticarcilina1 Rifampicina1, 2, 3

Doxiciclina1 Rifabutina3

Ketoconazol1, 2, 3

Itraconazol1, 2, 3

Fluconazol1, 2, 3

Miconazol1Clotrimazol2, 3

Nelfinavir2

Cloranfenicol2Ritonavir3

Indinavir3

Anticonvulsivantes:Fenitoína1, 2, 3

Fenobarbital1, 2, 3

Carbamazepina1, 2, 3

Primidona1

Ác. valproico3

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:Atorvastatina1

Cerivastatina1

Lovastatina1

Simvastatina1

Otros:Anticonceptivos orales1 Glucocorticoides1, 2

Cimetidina1, 2, 3 Probucol1Metoclopramida1 Octeotrido1

Cisapride1, 3

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Danazol1, 2, 3

Colchicina1

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Bromocriptina3

1 = Interacción CsA; 2 = Interacción TAC; 3 = Interacción sirolimus.

gunda no, y se produce a largo plazo tras 6-12 meses detratamiento. La nefrotoxicidad es su principal limitación,se ha relacionado claramente con la nefropatía crónica delinjerto en trasplante renal, pero también se produce enriñones nativos en el caso de otros trasplantes, en cora-zón, pulmón, hígado etc.; Otros efectos adversos son lahipertensión, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa,hiperplasia gingival, hirsutismo y hepatotoxicidad. Mu-chos de los efectos adversos de la CsA, son comunes alos de los corticoides y contribuyen al desarrollo y pro-gresión de enfermedad cardiovascular en enfermostrasplantados.

La mayor parte de los protocolos de inmunosupre-sión hasta la segunda mitad de la década de los 90, in-cluyen la CsA combinada con corticoides y AZA (tri-ple terapia). Sin embargo, con la introducción de nuevosfármacos tales como el MMF y el sirolimus, se ha in-crementado el interés por minimizar los efectos a largoplazo de los inhibidores de la calcineurina, sobre todola nefropatía crónica del injerto y la hipertensión arte-rial sistémica, proponiendo diferentes estrategias parareducir o conseguir la retirada total de los mismos(88).

4.3.2.2. Tacrolimus (TAC)

Es un antibiótico macrólido introducido en clí-nica como alternativa a la CsA. Su mecanismo de ac-ción es similar al de la CsA, inhiben la actividad cal-cineurina y, especialmente su actividad fosfatasa, soloque se une a una inmunofilina diferente la FK-bin-ding protein (FK-PB)(15,66,84). Su farmacocinética estambién muy variable, presentando una absorciónerrática (F = 25%, rango 4-89%), elevada unión aproteínas plasmáticas (98%) y gran volumen de dis-tribución (5-60l/kg). Se metaboliza en el hígado, víaCYP3A, lo que como la CsA da lugar a multiplesinteracciones (Tabla 3). Se han identificado 8 meta-bolitos, pero a diferencia de la CsA, presentan unaescasa concentración en la circulación sistémica,aunque en caso de colestasis o disfunción hepáticaestos metabolitos pueden acumularse. Su vida mediaes de 8,7 a 16,6 horas(89).

En cuanto a los efecto adversos, presenta unaelevada nefrotoxicidad similar a la CsA, y una mayorincidencia de diabetes mellitus y de efectos neurotó-xicos. Pero la incidencia de hipertensión e hiperlipi-demia es menor presentando mejor perfil sobre elriesgo cardiovascular. Una ventaja adicional es quepresenta menor incidencia de hirsutismo e hiperpla-

sia gingival lo que ha favorecido su utilización en ni-ños.

En cuanto a la eficacia comparada con CsA, en lamayoría de los estudios no se han hallado diferenciassignificativas(90,91), aunque otros han hallado superio-ridad del TAC(92-96). De todos modos, aunque los re-sultados a largo plazo no muestran diferencias entreCsA y TAC, a corto plazo parece que el TAC pre-senta menos incidencia de RA y riesgo cardiovascu-lar, lo que ha motivado que muchas unidades de tras-plantes se inclinen por su utilización. Falta plantearsela posibilidad de que cada fármaco tenga indicacionesespecíficas en subpoblaciones de pacientes. Porejemplo, que la CsA sea superior al TAC en pacientesdiabéticos, o que el TAC sea más aceptable en pa-cientes con hipertensión arterial importante. Ade-más de cómo inmunosupresor primario, el TACtambién es útil en el tratamiento de RA en pacientestratados con CsA y en el control del rechazo resis-tente a esteroides y OKT3, así como en las etapasiniciales del rechazo crónico.

4.2.4. AAgentes aantiproliferativos

4.2.4.1. Azatioprina (AZA)

Es un análogo de la 6-mercaptopurina. Se in-trodujo como inmunosupresor en 1963. Asociadaa CsA y esteroides es eficaz en la prevención del re-chazo pero no tiene efecto sobre el rechazo esta-blecido. La AZA inhibe la producción y metabolis-mo de las purinas y altera la síntesis y función delADN, en consecuencia inhibe la proliferación delos linfocitos T y B, pero no es medicamento queactúe específicamente sobre los linfocitos, sino queinhibe la síntesis de todas las células en crecimientorápido. La dosis se ajusta dependiendo del recuentode leucocitos y plaquetas, y se disminuye en insufi-ciencia renal. Los efectos adversos más relevantesson la mielosupresión y la hepatotoxicidad(15,66).

4.2.4.2. Micofenolato de mofetilo (MMF)

El MMF, es un éster del acido micofenólico (MPA),su forma activa. Se introdujo en clínica como alternati-va a la AZA. El MPA actúa inhibiendo de forma selec-tiva reversible y no competitiva la inosina monofosfatodeshidrogenasa (IMPDH), enzima que interviene en lasíntesis de novo de la guanina, y concretamente en la

1581TRASPLANTES

conversión de IMP a GMP. Como consecuencia seproduce una depleción de los depósitos intracelularesde GMP, inhibición de la síntesis de ADN y, por tanto in-hibición de la proliferación de linfocitos T y B(15,66).

Después de su administración oral, se absorbe deforma rápida y completa, hidrolizándose a MPA. Se unenotablemente a proteínas plasmáticas (97-98%), princi-palmente a la albumina. En el hígado el MPA es glucu-ronizado formando MPAG, metabolito mayoritario einactivo. La eliminación es un 93% por vía renal en for-ma de MPAG y un 6% en heces. La presencia de un se-gundo pico de absorción 6-12 horas del primero pareceindicar la existencia de recirculación enterohepática(97).La insuficiencia renal, que disminuye la eliminación deMPAG, la hipoalbuminemia y la hiperbilirrubinemia seasocian a incrementos de la fracción libre (forma acti-va) y más peligro de toxicidad(98-100).

Entre los efectos adversos destaca la diarrea dosisli-mitante y la mielosupresión (fundamentalmente anemiay leucopenia). Los episodios de dolor abdominal, náuseas,vómitos y diarreas obligan a veces a suspender tempo-ralmente el tratamiento.

La sustitución de AZA por MMF ha demostradoser muy eficaz en la reducción del RA (40,8% con AZAvs 19,8% con MMF 2g/d y 16,5% con MMF 3g/d),aunque no se encontraron diferencias en la superviven-cia del injerto al año y a los 3 años de evolución(101-103).Posteriormente, un análisis multivariable(104), sobre losdatos registrados de 13.000 pacientes, observó que los pa-cientes tratados con MMF presentaban no sólo menorincidencia de RA, sino también menor riesgo de pérdi-da del injerto (el 83% del riesgo con AZA). Ojo et al.(105),también observaron que, la utilización de MMF tieneun efecto beneficioso en la prevención de la nefropatíacrónica del injerto, que en parte es independiente de la re-ducción de la tasa de RA. La utilización de AZA, comoterapia de primera línea, es en la actualidad anecdótica.

Recientemente ha aparecido una formulación enté-rica de MMF (EC-MPS), diseñada para reducir los efec-tos adversos sobre el intestino mientras se libera el MPAy permitir una absorción más controlada. Como resultadolos niveles terapéuticos de MPA se alcanzan más rápi-damente y se mantienen durante periodos más largos.Dos importantes ensayos clínicos (ERL B301 y el ERLB302) comparan la eficacia y tolerabilidad del EC-MPSvs MMF. En ambos estudios el EC-MPS consigue unaexposición sistémica al MPA más alta, aunque no poresto mayor eficacia. Como los efectos adversos tambiénson similares, por el momento no hay motivo suficien-

te para cambiar a los pacientes estables a esta nueva for-mulación(106).

4.2.4.3. Sirolimus (Rapamicina) (SRL)

El sirolimus es el inmunosupresor de incorpora-ción más reciente. Fue aprobado por la FDA en 1999 yen España en el 2001, con la única indicación de profi-laxis del rechazo en trasplante renal de adultos. Su me-canismo de acción es diferente al resto de los inmuno-supresores. Actúa interfiriendo la transducción de laseñal intracelular provocada por la unión de la IL-2 a sureceptor IL-2R. En el citoplasma, el sirolimus se une auna inmunofilina de la misma familia que el TAC (FK-PB), pero inhibe una vía de señalización independientedel calcio, la inhibición de dos enzimas específicas:TOR1 y TOR2 (targets of rapamycin) que impiden latransición del ciclo celular de la fase G1 a S, inhibiendola proliferación de linfocitos T. El mayor interés de estefármaco es que también inhibe la proliferación de cé-lulas no hematopoyéticas, incluyendo células musculareslisas vasculares (lo que podría ser una potencial ventajapara la prevención del rechazo crónico), y que tambiénparece tener propiedades anticancerígenas(107).

El sirolimus es una sustancia muy liposoluble. Pre-senta una biodisponibilidad baja y variable (media14%), una elevada unión a hematíes (95%), y un altovolumen de distribución. Se metaboliza en el hígadomediante el citocromo P450, por lo que probablemen-te interaccione con los mismos medicamentos que laCsA y el TAC (Tabla 3). Pero lo más característico esque presenta una vida media muy larga de 35-95 horas(media 62 horas), que permite su administración unavez al día(108).

Los principales efectos adversos del sirolimus sontrombocitopenia, leucopenia, anemia, hiperlipidemia,linfocele, artralgia e hipokalemia. La trombocitopenia yleucopenia ocurren al inicio del tratamiento, mientrasque la elevación de los niveles de colesterol y trigliceridosse produce a partir de los tres meses(94). Pero lo más in-teresante es que no parece tener nefrotoxicidad por símismo, aunque se ha sugerido que el sirolimus puedepotenciar la nefrotoxicidad de la CsA. La tendencia ac-túal es a reducir la dosis de CsA si los pacientes son tra-tados con sirolimus(110).

La experiencia clínica es escasa. Se cree que tieneun efecto sinérgico con la CsA, y aditivo con el TAC(aunque se ha postulado, que en ciertas condiciones pu-dieran ser antagónicos por competir por el mismo re-


ceptor). La mayoría de los ensayos multicéntricos, locombinan con corticoides y CsA. Así, el RapamuneU.S. Study Group(109), en 719 pacientes, demuestra que elsirolimus reduce significativamente la incidencia y se-veridad del RA comparado con AZA (14,6% vs31,1%), con unos índices de supervivencia del injerto ydel paciente, y de incidencia de infección y neoplasias, si-milares a los 12 meses de seguimiento. Resultados pa-recidos se extraen del Rapamune Global StudyGroup(111) (incidencia de RA 19.2% con sirolimus vs41,5% con placebo). Posteriormente, se han estudiadootras posibles combinaciones de inmunosupresores,como sirolimus + MMF y sirolimus + AZA, en ausen-cia de CsA. La retirada de CsA no modificó la supervi-vencia del injerto y del paciente, pero si se asoció a unamejoría significativa de la función renal e hipertensión,lo que parece indicar que la CsA puede ser retirada conseguridad cuando el sirolimus se usa como inmunosu-presor primario(112-114).

En resumen, el sirolimus es un nuevo inmunosu-presor para el trasplante renal. Aunque originariamentees un fármaco para ser usado en combinación conCsA, nuevos regímenes se están evaluando situando alsirolimus como inmunosupresor primario en ausencia deCsA, o bien junto con un inhibidor de la calcineurina(CsA o TAC) para retirar los corticoides.

Recientemente, ha aparecido un análogo de la ra-pamicina, el Everolimus o SDZ-RAD (certican), conigual mecanismo de acción, pero con una vida mediamás corta (16-19 horas vs 62 horas), que le permite al-canzar antes el estado de equilibrio, y similar perfil deefectos adversos(107). Hasta el momento no existen es-tudios que comparen su eficacia con el sirolimus, aunquesi con otros fármacos. Tiene una eficacia equivalente alMMF en la prevención del RA, pero aumenta el riesgode nefrotoxicidad e hiperlipemia causada por CsA,comparado con MMF(115).

4.2.5. OOtros iinmunosupresores

4.2.5.1. Mizoribina

Está comercializada únicamente en Japón. Su me-canismo de acción es el bloqueo de la síntesis de novo delas purinas, por inhibición de la Inosin-monofosfatodeshidrofenasa(IMPDH). En combinación con CsA yesteroides es más eficaz que la AZA en la prevencióndel rechazo en trasplante renal y con menos efectosmielo y hepatotóxicos. Sin embargo, un estudio poste-

rior demostró que los pacientes con mizoribina pre-sentan más rechazos corticorresistente y más precoz-mente(82). Con la comercialización de nuevos inhibidoresde la síntesis de purinas, como el MMF, es poco proba-ble que el uso de este fármaco se generalize.

4.2.5.2. Brequinar sódico

Este fármaco inhibe de forma no competitivauna enzima mitocondrial que interviene en la sín-tesis de novo de las pirimidinas. Sus efectos adversosmás frecuentes son mielosupresión y toxicidad gas-trointestinal. En estudios experimentales, muestrasinérgismo con CsA y sirolimus, y efecto aditivocon MMF. Sin embargo su futuro es incierto, yaque los ensayos clínicos fase II han revelado un ín-dice terapéutico muy estrecho(82).

4.2.5.3. Deoxispergualina (Gusperimus)

Presenta un fuerte sinergismo con CsA y TAC, pe-ro el mecanismo intracelular exacto por el cual inhibela respuesta inmune se desconoce. Los efectos adver-sos más frecuentes son mielotoxicidad y trastornos gas-trointestinales. Parece ser efectiva en modelos de xeno-trasplante. Aunque la experiencia clínica es escasa,combinada con metilprednisolona, revierte el rechazoagudo renal en el 80-90% de los casos, y el rechazo re-fractario en trasplante renal y hepático. Solo está dis-ponible por vía IV, por lo que su futura aplicaciónpodría ser en terapias cortas de inducción y en el tra-tamiento del RA(82).

Protocolos de inmunosupresion. Estado actualActualmente todos los protocolos de inmunosu-

presión en trasplante consisten en una terapia de inicial,terapia de inducción y una terapia de mantenimientopara prevenir el RA (Profilaxis del rechazo), y una tera-pia más corta y agresiva para tratar los episodios de re-chazo agudo establecidos (tratamiento del rechazo).

Profilaxis del rechazo1. Terapia de inducción: consiste en niveles altos de in-

munosupresión, iniciados en el periodo inmediata-mente posterior al trasplante, cuando el riesgo de re-chazo es mayor. La mayoría se basan en los mismosfármacos que usamos en la etapa de mantenimientopero a dosis más altas (Tabla 4). Pero a veces, biensea por retrasar la introducción de la CsA y TAC (ne-

1583TRASPLANTES


Tabla

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frotóxicos) o por tratarse de pacientes de alto riesgo(retrasplante, embarazos previos, múltiples transfu-siones, donante añoso, tiempos de isquemia fría pro-longados) la terapia de inducción incluye la adminis-tración de anticuerpos monoclonales o policlonales. Lasituación actual es que la utilización de anticuerposantilinfocitarios (ATG o OKT3) está generalizada entrasplante cardiaco, se reserva para situaciones espe-cíficas en trasplante renal y es excepcional en tras-plante hepático. Basiliximab y daclizumab se empie-zan a incluir en algunas terapias de inducción puesmejoran los resultados y son muy bien tolerados(23).

2. Terapia de mantenimiento: una vez superadas las pri-meras semanas disminuye la inmunorreactividad, pu-diendose disminuir las dosis de inmunosupresión alo mínimo necesario. Estos regímenes se basan en lacombinación de varios fármacos para poder minimi-zar los efectos adversos. El protocolo clásico es cor-ticoides + inhibidor de la calcineurina (CsA o TAC) +agente antiproliferativo (AZA o MMF o sirolimus,este último solo indicado en trasplante renal).

Los regímenes de inmunosupresión varían de uncentro a otro y difieren también de acuerdo con el órganotrasplantado. Basándonos en los informes más recientesdel United Network for Organ Sharing (UNOS) quedescriben la inmunosupresión inicial en pacientes tras-plantados: el TAC es el fármaco preferido en trasplantede hígado, páncreas y páncreas-riñón, mientras que CsAy TAC participan de forma equitativa como terapia ini-cial en trasplante renal (TAC 49% vs CsA 44%). Entrasplante cardiaco, la CsA es el fármaco predominante,mientras que el número de centros con trasplante depulmón que utilizan una inmunosupresión inicial basa-da en el TAC se ha incrementado recientemente a un44%. El MMF ha reemplazado a la AZA en la mayoríade los programas de trasplantes, lo cual permite disminuirmás la dosis de CsA. La utilización de MMF está practi-camente generalizada en trasplante renal y cardiaco, re-servándose en trasplante hepático para situaciones denefrotóxicidad. Nuevas combinaciones (por ejemploTAC+MMF, TAC+sirolimus, y MMF+ sirolimus) es-tán en investigación para buscar regímenes que seanmas efectivos que los de uso actual.

Tratamiento del rechazoUna vez confirmado el rechazo por biopsia, la tera-

pia estándar se basa en la administración IV de dosis al-

tas de metilprednisolona, entre 0,5-1g, durante 3 días.En caso de rechazos resistentes a esteroides, se ajustan lasdosis de CsA o TAC en el rango alto. Hace algunosaños cuando sólo se disponía de CsA, se indicaba trata-miento con OKT3 o ATG/ALG. No obtante la ten-dencia actual es, evitar las inmunoglobulinas antilinfo-citarias y pasar precozmente a TAC si el paciente estabarecibiendo CsA, o adicionar MMF cuando estaba reci-biendo TAC, y únicamente en caso de rechazo incon-trolado con estas mediadas se utiliza el OKT3. Se haobservado que la adición de MMF a los corticoides en elmomento del rechazo reduce el número de pacientesque se muestra resistente a esteroides(23).

4.3. Complicaciones del trasplante a corto plazo

4.3.1. IInfecciones vvíricas. PProfilaxis y ttratamiento

Las infecciones víricas son la causa más fre-cuente de infección en los pacientes trasplantados,siendo la infección por citomegalovirus (CMV) lamás común. Un 60% de los enfermos trasplanta-dos sufren infección por CMV y entre 8 y 46%desarrollan la enfermedad. Además de su morbili-dad per se, la infección por CMV produce un es-tado de inmunosupresión transitoria que favorece lapredisposición a infecciones oportunistas y el de-sarrollo de neoplasias, y se asocia con el rechazodel injerto tanto agudo como crónico.

La alta incidencia de esta infección y sus reper-cusiones hacen obligado el intentar evitarla. Segúnun reciente meta-análisis(116), la profilaxis del CMVse asocia a menor incidencia de enfermedad porCMV, en trasplantes de órganos sólidos; sin em-bargo, ningún régimen ha demostrado totalmente sueficacia, sobre todo en pacientes de alto riesgo (do-nante seropositivo/receptor seronegativo). ElGanciclovir IV administrado durante 4 semanaspuede ser beneficioso en trasplante hepático y car-diaco en grupos de no alto riesgo, y probablemen-te también en trasplante renal de alto riesgo (sero-negativos)(117-119). Una alternativa para mejorar lautilidad profiláctica del fármaco es administrarlode forma prevemtiva, es decir, sólo en pacientesque den positivo en los test PCR (PolimeraseChange reaction) para ADN o ARN, los test deantigenemia y los cultivos virales. No está claro que

1585TRASPLANTES

los efectos a largo plazo de la terapia preemptivasean equivalentes a los de la profilaxis generalizada,ya que ésta se ha introducido más recientemen-te(120,121). La formulación oral de Ganciclovir se estáevaluando en trasplantes, pero la experiencia entrasplante hepático es alentadora. El Aciclovir solopuede usarse como primer agente en trasplante re-nal en grupos de no alto riesgo, y el Valaciclovir, esun profármaco del aciclovir, con mejor biodispo-nibilidad pero con similar espectro. El uso de In-munoglobulinas IV, sobre todo la gammaglobuli-na hiperinmune respecto a la inespecífica, hamostrado su efecto beneficioso en la profilaxis delCMV en trasplante de órganos sólidos y TMO, se-gún un reciente meta-análisis. Pero su coste eleva-do y el hecho de no comparase con los antiviraleshace que su uso no se haya recomendado univer-salmente.

El tratamiento de la infección por CMV se rea-liza con Ganciclovir IV. Pero usado como fárma-co único, no es eficaz en el tratamiento de la neu-monitis intesticial o de la infección del tractodigestivo en pacientes trasplantados de órganossólidos y TMO. Por ello, se suele combinar con In-munoglobulinas IV. El Foscarnet se reserva paralos casos de intolerancia al ganciclovir o de resis-tencia, debido a su nefrotoxicidad, y el Cidofovir, encaso del resistencia al foscarnet, al ser aún más ne-frotóxico(122).

Respecto a otras infecciones víricas, el Aciclovires el tratamiento de elección en infecciones porherpes simple, y en caso de resistencia, el foscar-net es la alternativa. El uso de nuevos agentes comoel Fanciclovir está en evaluación. No existe trata-miento efectivo para la infección por VHB. La in-munización pasiva con Gammaglobulina hiperin-mune frente a VHB parece reducir la tasa derecurrencia cuando se usa durante más de 6 mesespostrasplante. Los resultados con Interferón sondesalentadores. La vacuna frente al VHB debe ad-ministrarse a pacientes sin exposición previa al vi-rus. En cuanto al VHC, no hay tratamiento reco-mendable. El uso de Interferón α normaliza elpatrón bioquímico pero no modifica la progresiónhistológica. La terapia combinada interferón α +Ribavirina erradica el VHC en cerca de un 20% delos supervivientes a largo plazo de un trasplantehepático, sin embargo esta estrategia tiene riesgode serias complicaciones(123,124).

4.3.2. IInfecciones nno vvíricas. Profilaxis yy ttratamiento

Dentro de las complicaciones infecciosas las pro-ducidas por hongos, aunque menos frecuentes que lascausadas por virus o bacterias, son las que presentanmayor mortalidad, siendo la causa principal de muerte porinfección en el enfermo trasplantado. Los hongos delos géneros Candida y Aspergillus sps. son responsablesdel 80-94% de las infecciones fúngicas. Las infeccionespor Aspergillus sp. predominan en los receptores detrasplante cardiaco. Esta proporción se invierte en elresto de los trasplantes, disminuyendo progresivamenteen trasplante de pulmón, hígado hasta los trasplantes depáncreas y riñón donde las infecciones por Candida sp.son responsables del 90-95% de las infecciones fúngicas.

En general, la frecuencia y mortalidad de las infec-ciones fúngicas, hace que la mayor parte de los centrosutilicen alguna profilaxis, con la probable excepción deltrasplante renal. Las excelentes propiedades farmacoci-néticas y la escasez de efectos secundarios ha populari-zado el uso de Fluconazol en las primeras semanas pos-trasplante, sobre todo en trasplante hepático ypancreático. Pero son poco los estudios que han eva-luado la eficacia real de esta profilaxis. Algunos grupos,han comunicado su experiencia favorable con Itraco-nazol en la prevención de la aspergilosis en trasplantepulmonar y cardiaco. La Nistatina, el Clotrimazol, y laAnfotericina B oral, han demostrado ser útiles en laerradicación de cándida del tubo digestivo y la anfoteri-cina B en aerosol en la prevención de las aspergilosis entrasplantes de pulmón(125).

Es importante señalar que el factor que más influyeen el pronóstico de esta infección es la precocidad en lainstauración del tratamiento. Durante mucho tiempo elúnico fármaco disponible ha sido la Anfotericina B IV.Su ventaja es, su amplio espectro que incluye, Candida,Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, etc. Su mayorinconveniente, su elevada toxicidad renal y hematológi-ca que limita su utilización en muchos pacientes tras-plantados. Para disminuir su toxicidad aparecieron lasformulaciones lipídicas. Dos son las comercializadas enEspaña: la anfotericina encapsulada en liposomas (Am-bisome®) y la anfotericina disuelta en un complejo lipídicoen forma de cintas (Abelcet®). No existen hasta hoy es-tudios comparativos entre ellas, pero la experiencia enenfermos trasplantados es mayor con Ambisome®(126).El Fluconazol, es una alternativa razonable a la anfote-ricina B en el tratamiento de infecciones por Candida y


Cryptococcus Sps., en pacientes trasplantados siempreque la situación de estos no sea de extrema gravedad.Su mayor ventaja es, su tolerancia y la posible adminis-tración oral e IV, y su mayor problema, la posibilidad deselección de levaduras resistentes, incluyendo cepas deCandida albicans. El Itraconazol, tiene la ventaja sobreFluconazol de su mayor espectro de actividad que in-cluye Aspergillus, pero sólo existe vía oral y su expe-riencia en trasplantes es escasa. Algunos grupos lo utili-zan de forma secuencial tras la administración deanfotericina B en pacientes estables con aspergilosis lo-calizada. El uso de 5-fluorocitosina está reservado al tra-tamiento combinado con anfotericina B de la meningi-tis criptocócica en pacientes inmunodeprimidos, dadala escasa penetración de la anfotericina B en el sistemanervioso central y que la 5-fluorocitosina en monotera-pia genera rápidamente resistencia. No existen datos so-bre la eficacia de otros antifúngicos en pacientes tras-plantados pero nuevos antifungicos, como los triazolesparenterales con actividad frente a Aspergillus, Vorico-nazol, Ravuconazol, Posaconazol, y la nueva clase deagentes antifúngicos echinocandins: Caspofungina yAnidalafungina, puedan ofrecer alternativas terapéuti-cas(127).

Entre las infecciones protozoarias las más impor-tantes son los procesos desencadenados por Toxoplas-ma gondii y Pneumocystis carinii (en la actualidad seconsidera que es un hongo). La profilaxis de la toxo-plasmosis se hace con Pirimetamina durante un míni-mo de 2 meses, y el tratamiento con Pirimetamina y Sul-fadiacina. En el caso de la neumonía por Pneumocystiscarinii, tanto la profilaxis como el tratamiento se realizacon Cotrimoxazol, ya que es menos tóxico que la Pen-tamidina, que se utilizó en un principio.

4.4. Complicaciones del trasplante a largo plazo: tratamiento

Las dos principales complicaciones que presentael enfermo trasplantado a medio y largo plazo, sonla hiperlipemia, que favorece tanto la enfermedadcardiovascular como el rechazo crónico, y la nefro-tóxicidad.

La hiperlipemia postrasplante afecta a la mayoría delos pacientes trasplantados de riñón y corazón y granproporción de los de hígado. La causa más importantees el tratamiento inmunosupresor. Las opciones tera-péuticas son dos: reducir el uso de inmunosupresoresprolipemiantes (como CsA, corticoides y sirolimus) y

utilizar fármacos hipolipemiantes, donde los inhibidoresde la HMG-CoA reductasa son los más indicados. Re-cientes publicaciones sugieren que el uso de estatinasen el postrasplante inmediato reduce la incidencia derechazo agudo y crónico(40,128). El mayor incoveniente esel desarrollo de miositis o rabdomiolisis, que parece sermayor cuando se emplean las estatinas más lipofílicas(atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, y simvastatina),frente a las más hidrofóbicas (pravastatina y fluvastatina)que son el tratamiento de elección. Además a diferenciade las estatinas lipofílicas, la pravastatina y fluvastatina nose metabolizan por el citocromo P450 y tienen menosinteracciones con CsA y TAC(129).

La nefrotoxicidad crónica es un proceso patológicograve, progresivo e irreversible que afecta a todos los ti-pos de trasplantes, y cuya causa fundamental es el uso deinhibidores de la calcineurina y otros fármacos nefro-tóxicos. El manejo clínico se basa en la reducción de losniveles de inhibidores de la calcineurina, con pautas al-ternativas de inmunosupresión y en el control de la hi-pertensión arterial. En el tratamiento de esta última sonmuy importantes los calcioantagonistas y los inhibido-res de la angiotensina II por su acción protectora car-diorrenal.

ATENCIÓN FARMACÉUTICA Y COOPERACIÓN CLÍNICA

5.1. Monitorización farmacocinética:nuevas estrategias

5.1.1. CCiclosporina ((CsA)

La monitorización de la CsA para optimizar la do-sis, ha sido un tema que ha despertado gran interés ycontroversia. En el último consenso internacional so-bre monitorización de CsA, celebrado en Lake Louise en1995(130) se tomaron los siguientes acuerdos: a) determi-nar la concentración mínima (Cmin), realizando la ex-tracción dentro de la hora anterior de la dosis matinal; b)realizar la determinación en sangre total, utilizandoEDTA como anticoagulante; c) utilizar un método decuantificación específico.

Pero, la Cmin no es un buen indicador de la expo-sición total al fármaco, como lo demuestra su baja co-rrelación con el AUC (rango de r2 = 0,1-0,4) y los últimosestudios multicentricos coinciden en señalar el AUCcomo un factor determinante en la evolución del injer-to(131,132). En efecto, valores bajos de AUC se han identi-

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1587TRASPLANTES

ficado como el predictor más sensible de la apariciónde rechazo águdo y pérdida del injerto a un año(133).Además la variabilidad intrapaciente de AUC parececontribuir en un 27% al riesgo total de rechazo cróni-co(134,135). Por todo ello, la adaptación de la pauta de mo-nitorización de la CsA a los conocimientos actuales esuna necesidad que hay que plantearse(136,137).

La monitorización por el AUC, plantea dos pro-blemas. El primero es su difícil aplicación en la prácticadiaria, ya que requiere un elevado número de extraccio-nes y tiene un coste analítico elevado. Esto se ha inten-tado solucionar con el desarrollo de estrategias limitadasde muestreo, que con sólo 2 ó 3 datos de concentraciónestiman el AUC(131,132,137-139), muy aplicadas en pediatría(140-

143). Y el segundo problema es la falta de definición delos márgenes terapéuticos de AUC por tipo de tras-plante y etapa postrasplante.

En trasplante renal(144), los primeros datos pro-vienen de un estudio retrospectivo realizado en156 pacientes donde se observó que los pacientesque habian alcanzado un AUC0-12 en el rango:9.500-11.500 ng.h/ml o un AUC0-4 en el ran-go:4.400-5.500 ng.h/ml la primera semana pos-trasplante, tenían menor incidencia de RA (13% y7%, respectivamente), sin más riesgo de nefroto-xicidad, mientras que la Cmin no era diferente en los

pacientes con o sin RA. De modo que, el AUC0-4parecía ser incluso mejor predictor de los eventosclínicos que el AUC0-12

(141,145). Esto se confirmó enun estudio prospectivo posterior en 98 pacientes,donde los que se monitorizaban por el AUC0-4

(rango:4.400-5.500 ng.h/ml) frente a Cmin, teníanmenor incidencia de RA (7% vs 37%) y mejor fun-ción renal (6% vs 33%)(146). Posteriormente, se ob-servó que la concentración a las 2 h (C2) era el me-jor predictor del AUC0-4 (r2 = 0,7-0,86),simplificando aún más la estrategia de monitoriza-ción. Parece ser que los pacientes que alcanzan unC2>1500 ng/m el día 7 postrasplante tienen me-nos incidencia de RA (0% vs 58%; P<0,0001)(147,148).

En trasplante hepático, los primeros datos provienendel grupo canadiense(149), que observaron que los pa-cientes que alcanzaban una C2 de aproximadamente1.000 ng/ml en los primeros 5 meses postrasplante te-nían menor incidencia de RA. Un estudio prospectivoposterior con 306 pacientes, demostró que monitorizarpor el C2 en lugar de por la Cmin, reducía la incidenciade rechazo un 25%(150,151). Hay pocos datos sobre elAUC, ya que los estudios en trasplante hepático se rea-lizaron directamente con el C2.

Se proponen así nuevos rangos terapéuticos de C2en trasplante de riñón e hígado(141) (Tabla 5):


Tabla 5. Guía de rangos terapéuticos de C2.

Tipo de trasplante Tiempo desde el trasplante Rango terapéutico(ng/ml)

Hígado 0-3 meses 1.0003-6 meses 800>6 meses 600

Riñón 1º mes 1.7002º mes 1.5003er mes 1.300

4-6 meses 1.1007-12 meses 900>12 meses 800

Estas concentraciones (con un rango ± 20%) deben alcanzarse a los 3-5 días postrasplanteNo es necesario realizar conversión de los valores de C2 entre los siguientes métodos analíticos: mFPIA (TDx), mRIA, EMIT,mFPIA (Axsym) y CEDIA.Un tiempo de muestreo con una desviación de ±15 minutos es aceptable.

La monitorización por el C2 se justifica, desde elpunto de vista farmacocinético, porque es la concentra-ción individual que mejor define la absorción de CsA(zona de máxima variabilidad farmacocinética) y, desdeel punto de vista farmacodinámico, porque coincidecon el mayor grado de inhibición de la calcineurina ypor tanto mayor efecto inmunosupresor(144, 151,152).

En trasplante cardiaco(153-156), también se demuestra lasuperioridad del AUC, pero hay poca información sobrerangos. Un estudio realizado en 114 pacientes estables(>1 año postrasplante), demostró que la monitorizaciónpor el C2 (rango: 300-600 ng/ml, ensayo EMIT), redu-ce la incidencia y severidad de RA y la incidencia de dis-función renal. En la actualidad hay un estudio multi-céntrico en marcha para definir los rangos terapéuticosde C2 tanto en el postrasplante inmediato, como en la fa-se de mantenimiento posterior.

Algunos autores han señalado, la necesidad de mo-nitorizar en paralelo el AUC y la Cmin, sobre todo enla población pediátrica, para evitar que pacientes quetengan un rápido CL, puedan tener niveles de Cminmuy por debajo del umbral de inmunosupresión(157).

En conclusión, un solo punto de muestreo a las doshoras post-dosis, parece representar la mejor estrategiade monitorización de CsA, en pacientes trasplantadosde hígado, riñón, y corazón. Aunque los rangos pro-puestos deben ser adecuadamente validados para suaceptación definitiva y definidos en otras poblacionesde trasplantes y en otras situaciones. Por el momento laCmin se mantiene como estándar en el manejo del pa-ciente trasplantado.

5.1.2. TTacrolimus ((TAC)

Al igual que la CsA, la monitorización de las con-centraciones sanguíneas resulta imprescindible para laelección de una terapia inmunosupresora más eficaz ymenos tóxica. Los motivos son la elevada variabilidad far-macocinética, que se hace muy notable en el procesode absorción, y su estrecho índice terapéutico. Los pri-meros acuerdos sobre la monitorización del TAC se es-tablecieron en la reunión de Lake Louse en 1995(158). Lascondiciones más idóneas son: 1) Realizar la determina-ción en sangre total, utilizando EDTA como anticoa-gulante. 2) Determinar la concentración mínima(Cmin), pre-dosis matinal. 3) Utilizar un método espe-cífico. El método de referencia es la cromatografía lí-quida (HPLC), aunque en la práctica se suelen usar losensayo MEIA y ELISA no específicos. Recientemente

se ha comercializado un nuevo método para la deter-minación de TAC por enzimoinmunoensayo: MIT(Dade Behring).

La determinación de la Cmin supone la formamás sencilla y habitual de monitorización. A dife-rencia de la CsA, existe una buena correlación en-tre Cmin y AUC (r = 0,92-0,99)(144,159). Pero el pro-blema está en que la correlación de la Cmin con loseventos clínicos no está tan bien establecida. Entrasplante hepático, se ha observado que la moni-torización por la Cmin es muy útil para minimizarla nefro y neurotoxicidad, pero tiene una utilidadlimitada para evitar el RA(160,161). En trasplante renal,la correlación de la Cmin con la eficacia es un pocomejor(163), aunque es mayor también con la toxici-dad. Se propone como rango terapéutico de Cmin:10-20 ng/ml al principio, y 5-15 ng/ml a partir delaño.

Aunque todavía no existe suficiente experiencia clí-nica, es posible a que de una forma similar a lo observadocon CsA, la determinación de C2 o un AUC abreviadapueda ser de utilidad para optimizar la monitorización deltacrolimus. Así nos encontramos también algunas es-trategias limitadas de muestreo(163-165). Y, en cuanto a losmárgenes terapéuticos de AUC, se ha sugerido que pa-ra evitar una incidencia alta de efectos adversos y ase-gurar una adecuada inmunosupresión, puede ser acon-sejable un AUC0-12 de 100 ng.h/ml, rango que algunosgrupos están utilizando en pediatría, para minimizar la in-munosupresión y evitar los síndromes linfoproliferati-vos(166).

Sin embargo, este valor puede ser insuficiente en si-tuaciones que requieran mayor inmunosupresión. Enun reciente estudio realizado por nuestro grupo(167), en pa-cientes trasplantados de corazón (n = 14, <6 mesespostrasplante), se observó que el valor medio de AUCcuando la Cmin estaba en rango terapéutico: 10-20ng/ml era de 251, 15±52, 99 ng.h/ml. Aunque hay po-ca información al respecto, este valor coincide con los va-lores medios publicados en trasplante cardiaco (257, 41ng.h/ml)(168), hepático (211 ng.h/ml)(165) y renal (254ng.h/ml)(169), y podría ser tomado como un valor orien-tativo pendiente de validar. Se observó también, comoel AUC0-12 se correlacionaba mejor con la pre-dosis ves-pertina (r2 =0,95), que con la matutina (r2 = 0,77), aun-que la mejor correlación fue con el AUC0-4, extrapoladahasta 12 horas (r2 = 0,98).

En conclusión, la buena correlación entre Cmin yAUC no justifica el cambio de estrategia de monitori-

1589TRASPLANTES

zación, que se sigue realizando por la Cmin en la ma-yoría de los centros, pero el AUC0-12, o de forma mássencilla el AUC0-4 extrapolada, puede ser una alternativaeficaz en pacientes con Cmin terapéuticos e inadecuadarespuesta al tratamiento.

5.1.3. MMicofenolato dde mmofetilo ((MMF)

A diferencia de la CsA y el TAC, el MMF se co-mercializó sin aconsejar su monitorización. Por ello lamayoría de datos de correlación nivel/eficacia-toxici-dad se han obtenido retrospectivamente de ensayos clí-nicos que no contemplaban la determinación de nivelesplasmáticos. Pero se ha observado que la administra-ción de dosis fijas de MMF da lugar a concentracionesde MPA muy variables(82). Esto unido a que interaccionacon los fármacos con los que se coadministra (CsA, ta-crolimus y sirolimus), hace que la mayoría de los cen-tros opten por su monitorización rutinaria.

Diversos estudios farmacocinéticos han demostra-do que los pacientes tratados con MMF y tacrolimuspresentan niveles de MPA más altos que los tratadoscon la misma dosis de MMF y CsA, aunque en principiose postulo que el tacrolimus alteraba la cinética de MPA,estudios recientes sugieren que es la CsA la que inter-aciona con el fármaco(180). Se ha demostrado que la ad-ministración de CsA, inhibe la circulación enterohepá-tica del MPA, con la consiguiente reducción de laexposición a este fármaco y la necesidad de aumentar ladosis de MMF(181). Holt y col(182), observaron como los ni-veles en plasma y el AUC de MPA eran mayores en pa-cientes que recibían sirolimus+MMF que en los tratadoscon CsA+MMF. Se sugerido una reducción de la dosisde MMF a 1-1,5 g/día en pacientes con sirolimus o conTAC, para alcanzar concentraciones similares a 2 g deMMF y CsA.

Para la cuantificación de MPA se utiliza plasma ob-tenido por centrifugación de muestras de sangre veno-sa recogidas con EDTA como anticoagulante. La de-terminación puede efectuarse por cromatografía líquida(HPLC) o por enzimoinmunoensayo (EMIT)(170). Lacorrelación entre ambos ensayos (EMIT = 0,45+1, 05HPLC, r = 0,972, n = 155) demuestra que los valores deEMIT son un 20% más altos debido a que presenta re-actividad cruzada con el metabolito activo acil glucuró-nido, y por ello se ha sugerido que los resultados obte-nidos por EMIT pueden reflejar mejor el grado deinmunosupresión que aquellos que determinan especí-ficamente MPA(171).

En cuanto a la mejor estrategia de monitorización,quedan aún muchas cuestiones por resolver. La mayo-ría de los estudios sugieren que la monitorización delperfil farmacocinético, sobre todo de la fase de absorción,es superior a la concentración pre-dosis. Proponiendonumerosas estrategias limitadas de muestreo(172-174). Elmargen terapéutico depende del tipo de trasplante yetapa aunque no hay muchos datos. En trasplante car-diaco Meiser et al(175), observaron que la incidencia deRA es menor en los pacientes en los que la dosis seajusta por la Cmin = 2,5-4,5 µg.h/ml (EMIT), que losque recibieron dosis fijas de MMF sin monitorización(10% vs 66,7%). La AUC>40 µg.h/ml también se hancorrelacionado con menor incidencia de rechazo car-diaco(176). En trasplante renal, Shaw et al(177), proponenuna AUC = 30-60 µg.h/ml y Cmin = 1-3.5 µg/ml(HPLC). Mientras que en trasplante renal pedriátricoestos márgenes son parecidos: AUC = 30-60 µg.h/ml yCmin>1 µg/ml (HPLC)(178).

Finalmente hay que destacar el trabajo de Mourad etal(179), que relacionan la concentración 0,5 h post-dosis(C30) con los efectos adversos, destacando que estospueden ser evitados por dividir la dosis diaria en mástomas y suavizar los picos de concentración, hecho ob-servado en la practica diaria en casos de intolerancia alMMF.

En conclusión, todos estos datos apuntan a que lamonitorización de las concentraciones plasmáticas pue-de ser útil para optimizar la pauta terapéutica. La apari-ción de resultados de estudios con niveles controlados,permitirá conocer cuál es la mejor estrategia de moni-torización para este fármaco.

5.1.4. SSirolimus ((Rapamicina) ((RSL)

La monitorización de las concentraciones del siro-limus son necesaria para optimizar su tratamiento. Estose justifica porque el sirolimus presenta una amplia va-riabilidad en la exposición (40%) y poca correlación en-tre la dosis y Cmin o AUC (r = 0,11 y 0,56 respectiva-mente)(183). La correlación entre Cmin y AUC es mejor (r= 0,83-0,94)(184,185), por lo que los ajustes de dosis se ba-san en las concentración pre-dosis (Cmin). Inicialmen-te la determinación de sirolimus se realizó por croma-tografía líquida (HPLC), posteriormente se desarrollo uninmunoensayo que se utilizó en los primeros ensayosclínicos, siendo posteriormente retirado, por razonesno asociadas a sus características técnicas. Esto ha difi-cultado mucho su monitorización rutinaria pues el


HPLC es una técnica compleja no al alcanze de todos loslaboratorios clínicos.

Debido a su vida media larga (62 horas), no es ne-cesario la monitorización diaria. Se aconseja realizar la pri-mera determinación después de 4 días de terapia, y pos-teriormente una vez a la semana durante el primer mes,y una vez mensual los siguientes meses. Ante cualquiercambio en la dosis de sirolimus o de CsA las determi-naciones no se deben realizar hasta 5-7 días para esperara alcanzar el estado de equilibrio estacionario. La Cminapropiada para evitar los episodios de rechazo está enfunción de la exposición concomitante a CsA. Se ha su-gerido una Cmin = 4-8 ng/ml (HPLC) en combina-ción con CsA, y tras la supresión de la misma Cmin = 12-20 ng/ml el primer año postrasplante y de 8-12 ng/mlposteriormente. La monitorización se recomienda es-pecialmente en pacientes con insuficiencia hepática, enpacientes en tratamiento con inductores o inhidores dela CYP3A4 o si la dosis de CsA se reduce o se suspen-de.

En conclusión, el sirolimus es un nuevo fármacoque ha creado muchas expectativas. Aunque las dudasacerca de la accesibilidad a su monitorización aún no sehan resuelto, es un fármaco que sin duda requiere con-trol de su concentración en sangre.

5.2. Información al paciente trasplantado:interacciones y cumplimiento

La educación al paciente trasplantado sobre su me-dicación es fundamental, ya que el fracaso del cumpli-miento del tratamiento farmacológico causa inmediata-mente el rechazo del órgano trasplantado. Pero ademásdel tratamiento inmunosupresor, en el paciente tras-plantado pueden darse otras patologías asociadas, co-mo la hipertensión, la diabetes, o hiperlipemia, que tam-bién requerirán medicación. También y comoconsecuencia del tratamiento inmunosupresor, el ries-go de infección es mayor, siendo habitual la administra-ción de antiinfecciosos de manera profiláctica o especí-fica. De este modo, el paciente trasplantado es unenfermo polimedicado con un elevado riesgo de inter-acciones medicamentosas.

La mayoría de los inmunosupresores se metaboli-zan a nivel hepático por el CYP3A. Cualquier fármacoque active, inhiba o sea sustrato de esta enzima es sus-ceptible de causar interacción (Tabla 3). Existe además,la posibilidad de interacción farmacodinámica, porejemplo la potenciación de la nefrotoxicidad de la CsA o

el TAC por otros fármacos nefrótoxicos, como eritro-micina, AINE, aminoglucósidos, anfotericina B, aciclo-vir etc. Es importante que el farmacéutico clínico co-nozca todas estas interacciones y se anticipe a laprobable interacción.

También es muy importante informar sobre la for-ma de administrar la medicación, ya que esto repercutedirectamente en la eficacia del tratamiento. La mayoría delos inmunosupresores interaccionan con los alimentos(CsA, TAC, Sirolimus y MMF), recomendándose su ad-ministración una hora antes o dos horas después de la in-gesta de alimentos. Una manera de favorecer el cumpli-miento es ajustar la posología en función de su estilo devida. Cuanto más complejo sea el tratamiento más difí-cil será que lo cumpla. Por esto, se debe hacer hincapié enque se tomen estos medicamentos siempre de la mis-ma manera, y acompañados del mismo aditivo (Se debeevitar el zumo de pomelo). Pero además algunos de es-tos fármacos presentan ritmo circadiano de metaboli-zación. Por ejemplo, la metabolización de la CsA es, engeneral, menor por la noche, por lo que si el pacienteestá tratado con diferente dosis cada 12 horas es acon-sejable administrar la dosis más elevada por la mañana.Mientras que con el TAC ocurre al contrario, y se acon-seja administrar la dosis más alta por la noche, porque elvalor obtenido de AUC es menor por la noche.

La toma de un gran número de fármacos influye enel grado de cumplimiento del paciente y el farmacéuticopuede tener un papel fundamental dentro del equipomédico, ayudando a la educación del paciente trasplan-tado, informándole de la medicación que desde el mo-mento del trasplante es necesario que tome, los benefi-cios que le aportará, los efectos adversos propios de lamedicación o derivados de su interrupción o de añadirotros fármacos. Para favorecer el cumplimiento el pa-ciente ha de ser consciente del beneficio que obtiene. Seha observado que el grado de cumplimiento tambiéndisminuye con los años, por lo que se debe hacer un se-guimiento y una labor informativa continua, mante-niendo una relación fluida entre el paciente y el equipomédico.

PERSPECTIVAS FUTURAS Y CONCLUSIÓN

Minimizar la inmunosupresión es uno de los ob-jetivos de los trasplantes en año 2001, lo que ha im-pulsado la investigación de los últimos años a buscar

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nuevas pautas de inmunosupresión para aumentar laeficacia y/o seguridad de los tratamientos. Las ten-dencias futuras van hacia la eliminación o reducciónde los inhibidores de la calcineurina (CsA o TAC),eliminación total de los corticoides y la inducción detolerancia.

Para poder eliminar los inhibidores de la calcineuri-na se requiere la acción compensatoria de otro inmu-nosupresor. Los primeros estudios apuntan a que elMMF + corticoides no es un régimen lo suficiente-mente potente para prevenir el rechazo(186) y que el siro-limus podría facilitar esta eliminación. De modo que enalgunos centros ya se ha comenzado a evaluar el sirolimus+ MMF como un régimen inmunosupresor no nefro-tóxico, mientras en otros se comienza a utilizar las nue-vas pautas de inducción con los antagonistas IL-2R,Daclizumab y Basiliximab.

Otro reto importante, aún sin conseguir, es la in-ducción de tolerancia, Si fuera posible inducir tolerancia(no respuesta específica hacia el donante), la terapia in-munológica podría ser minimizada y con ella sus efectosadversos, principalmente infecciones y procesos malig-nos. Pero aunque se está ensayando mucho con mode-los experimentales, aún estamos lejos de conseguirlo. Aeste respecto pronto nos encontraremos con nuevosfármacos, como el FYT 720 (inmunomodulador) oli-gonucleósidos antisentido y agentes capaces de inhibir lavía de la coestimulación del aloreconocimiento. El co-nocimiento de los medicamentos obtenidos por bio-tecnología, sus especiales características y manipulación,es otra exigencia para el farmacéutico de hospital.

La integración del farmacéutico dentro de los equi-pos de trasplantes es una necesidad creciente. Su parti-cipación es fundamental en los ensayos clínicos, en lavaloración, control y seguimiento de los nuevos proto-colos; en el área de la monitorización de fármacos, don-de los nuevos fármacos, a veces con efecto sinérgico yotras aditivo, obliga a una mayor individualización delos rangos terapéuticos en función de la terapia asociada;en la educación al paciente trasplantado; y en la selec-ción de medicamentos, donde debe ser capaz de eva-luar la calidad de la evidencia científica de todas estasnovedades. Todo ello, nos exige una actualización con-tinúa de nuestros conocimientos sobre los trasplantes.

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