HIPERPROLACTINEMIA

Julieta TkatchEndocrinología

Prolactina (PRL)• Proteína sintetizada principalmente en las células

lactotropas de la adenohipofisis.

• Principal mecanismo de regulación: DOPAMINA (inhibitoria tónica).(inhibitoria tónica).

• VN: ♀ < 25 ng/ml. ♂ < 18 ng/ml.

• En la niñez no hay diferencias entre sexos. En la pubertad ♀ al doble. En el embarazo aumenta 7-10 veces.

PRL

HipofisariaExtrahipofisariaCerebroOvario , testículoMiometrioDeciduaGlándulas lagrimales y sudoríparas Timo , Bazo LINFOCITOS circulantes

300 funciones Biológicas diferentes

PRL séricaLactancia

LINFOCITOS circulantesCelulas epiteliales mamarias y fibroblastos

Receptores PRL en :Mama , testículo , ovario , vesículas seminales, epidídimo , Corazón , riñón , hígado , adrenal , pulmón , Cerebro , linfocitos

diferentes

Balance hidroelectrolíticoCrecimiento y desarrolloEndocrinología y MetabCerebro y comportamientoInmunoregulaciónReproducción

Prolactina (PRL)ESTIMULANESTIMULANESTIMULANESTIMULAN

ExternosExternos::�� SUCCIÓN, LACTANCIA, EMBARAZOSUCCIÓN, LACTANCIA, EMBARAZO�� ESTRÉS, COITO, ACTIVIDAD FISICAESTRÉS, COITO, ACTIVIDAD FISICAHipotálamoHipotálamo::�� TRHTRH�� VIPVIP

GNRHGNRH

INHIBENINHIBENINHIBENINHIBEN

HipotálamoHipotálamo::�� DOPAMINA DOPAMINA (Receptores D2) !!(Receptores D2) !!�� CALCITONINACALCITONINA�� ACETILCOLINAACETILCOLINA�� GABAGABA�� SOMATOSTATINASOMATOSTATINAVIPVIP

�� GNRHGNRHÁreasÁreas extraextra--hipotalámicashipotalámicas::�� ENDORFINAS (OPIOIDES)ENDORFINAS (OPIOIDES)�� SEROTONINASEROTONINAHipófisisHipófisis::�� VIPVIP�� OCITOCINAOCITOCINA�� ANGIOTENSINA IIANGIOTENSINA II�� GALANINAGALANINA�� FGF2FGF2�� EGFEGF�� MSHMSHÓrganos Órganos . . PeriféricosPeriféricos::�� ESTRÓGENOSESTRÓGENOS

SOMATOSTATINASOMATOSTATINA

ÁreasÁreas extraextra--hipotalámicashipotalámicas::�� A ADRENÉRGICOSA ADRENÉRGICOS�� BOMBESINABOMBESINA

HipófisisHipófisis::�� ENDOTELINA ENDOTELINA –– 11�� TGF B1TGF B1�� ACETILCOLINAACETILCOLINA�� PRLPRL

Órganos PeriféricosÓrganos Periféricos::�� T3 y T4T3 y T4

HIPERPROLACTINEMIA (hPRL): Etiologia

• Fisiológicas: Coito, ejercicio, lactancia, embarazo, sueño, estrés.

• Farmacológicas:– Anestésicos, anticonvulsivantes.

Antidepresivos, anti psicóticos.– Antidepresivos, anti psicóticos.– AntiHTA.– Bloq rcp DA, Inh de la síntesis de DA.– Opiáceos.– Antihistamínicos (H2)– Estrógenos: ACO.

J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288

HIPERPROLACTINEMIA: Etiologia

• Patológicas:

Hipofisarias:o Prolactinomao Acromegaliao Idiopáticao Hipofisitis linfocitaria

Lesiones de tallo:o Granulomaso Infiltrativas.o Irradiación.o Quiste de Rathke.

Sistemicas:o IRC.o Cirrosiso Irradiacion craneanao Epilepsiao Hipofisitis linfocitaria

o Macroadenoma(compresión)o Trauma o Cirugíao Macroprolactina

o Quiste de Rathke.o Trauma: cirugía supraselar, sección de tallo.o Tumores: craneofaringioma, MTS, germinoma, meningioma, masa supraselar.

o Epilepsiao SOPo Torax: trauma neurogenico, cirugia, Herpes zoster

J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288

• 56.2% Prolactinomas

• 14.5% Drug-induced hyperprolactinemia

Diagnosis and management of hyperprolactinemia: Results of a Brazilian

multicenter study with 1234 patients

Journal of Endocrinological Investigation Vol. 31, May 2008 nr. 5

L. Vilar1, M.C. Freitas1, L.A. Naves2, L.A. Casulari2, M. Azevedo2, R. Montenegro Jr3, A.I. Barros3, M. Faria4, G.C. Nascimento4, J.G. Lima5,

L.H. Nóbrega5, T.P. Cruz6, A. Mota7, A. Ramos7, A. Violante8, A. Lamounier Filho8, M.R. Gadelha8, M.A. Czepielewski9, A. Glezer10, and M.D.

Bronstein10

• 14.5% Drug-induced hyperprolactinemia

• 9.3% Macroprolactinemia

• 6.6% Non-functioning pituitary adenomas

• 6.3% Primary hypothyroidism

• 3.6% Idiopathic hyperprolactinemia

• 3.2% Acromegaly

HIPERPROLACTINEMIA:

• PRL > 500 ng/ml: Macroprolactinoma.

• PRL > 250 ng/ml: Prolactinoma.

PRL serica > 25 ng/ml.

• PRL > 250 ng/ml: Prolactinoma.

• PRL > 200 ng/ml: algunas drogas, +

Risperidona.

• PRL 25-100 ng/ml: mayoría de causas

2rias y macroPRL.

• PRL hasta 100 ng/ml: daño hipotalámico

y compresión de tallo hipofisario.

HIPERPROLACTINEMIA:Clinica

MUJER� Galactorrea� Amenorrea� Oligomenorrea

MUJER� Galactorrea� Amenorrea� Oligomenorrea

VARON� Disfunción sexual� Disminución de la libido� Oligo-astenozoosp.

VARON� Disfunción sexual� Disminución de la libido� Oligo-astenozoosp.� Oligomenorrea

� Galact-Oligoamen� FLI� Esterilidad� Disminucion de la masa

osea

� Oligomenorrea� Galact-Oligoamen� FLI� Esterilidad� Disminucion de la masa

osea

� Oligo-astenozoosp.� Esterilidad� Ginecomastia� Galactorrea� Disminucion de la masa

osea

� Oligo-astenozoosp.� Esterilidad� Ginecomastia� Galactorrea� Disminucion de la masa

osea

SNC extrahipotalámico

HipotálamoGnRH

HiperPRL

(-)

G

Esteroides sexuales

LH/FSHActividad aromatasaT0 E2

5 alfa reductasa

DHTPRL y Secreción Gonadotrófica

(-)(-)

MacroprolactinaEn pacientes con hPRL asintomática se recomienda

descartar macroprolactina (JCEM, 2011).

Variantes Moleculares:LPRL (nativa, monomerica o pequeña PM 23KDa): Mas predominante ( 85-95%) y > actividad biológica.LPRL (nativa, monomerica o pequeña PM 23KDa): Mas predominante ( 85-95%) y > actividad biológica.

BIG PRL (dimerizada de 45 a 50KDa) (10%)

Big Big PRL o Macroprolactina: unida a IgG (> 100KDa) Baja actividad biológica

40% de los pacientes con hiperPRL.0.2% de las mujeres

0.02% de los hombres

Macroprolactina

• Muchos ensayos comerciales no la detectan.

• Cromatografía: método de referencia.

• La inmunoprecipitación con PEG: separación

inespecífica de las isoformas de PRL > 100 kDA.

Se mezcla suero con PEG y post-centrifugación se mide PRL en sobrenadante: una disminución > 40 % en dosaje de PRL indica macroPRL.Olukoga AO, Kane J. Clin Endocrinol (Oxf) 1999 51:119-26

Es la metodología de screening que mejor correlaciona con la cromatografía con buena S y E. Kavanagh, L.; McKenna, T.J.; Fahie Wilson, M. y col. Clin Chem 52;(2006) 1366-1372.

Reactividad para la MacroPRL con los diferentes

inmunoensayos� MÉTODOS DE ALTA REACTIVIDAD

� ELECSYS ROCHE� DELFIA WALLAC� IMMUNO-1(BAYER)

AXSYM ABBOTT� AXSYM ABBOTT� IMMULITE 2000(DPC)

� MÉTODOS DE BAJA REACTIVIDAD� ACCESS BECKMAN� ACS 180 BAYER� CENTAUR BAYER

Smith et al JCEM 12/2002(12) :5410Smith et al JCEM 12/2002(12) :5410--1212

Paciente 45 años Por cefaleas RMI: compatible con

microadenomaPRL :200 ng/ml

• Sin clinica de HiperPRL .• Recibe Cabergolina hasta

1,5mg/semana. Hipotiroidismo

???

1,5mg/semana. Hipotiroidismo subclínico en tto con T4. Autoinmunidad negativa.

Se repite PRL:ICMA-ACS: 14 ng/ml.PEG: 16% de recuperacion.Cromatografia: 70% bbPRL

Disociación tamaño tumoral - PRLEFECTO “HOOK”

• ♂ Disfuncion sexual y alteracion visual.

• PRL: 50 ng/ml.

• Dg presuntivo: ANF.

Con métodos IRMA dilución 1/100 cuando los valores de Con métodos IRMA dilución 1/100 cuando los valores de PRL son bajos en relación al tamaño tumoral (JCEM 2011).

PRL= 2448 ng/ml

ANF • PRL < 100 ng/ml en 226 pacientes con ANF Macroadenomas ( Null cells o Gonadotropinomas)

• PRL > 100 ng/ml Cutoff entre Prolactinomas y ANF

Shlomo MelmedJ Clin Endocrinol Metab 93: 331–338, 2008

Campo Visual : Normal RMI : Macroadenoma

PRL < 100 + Macroadenoma = ANF

23 años amenorrea de 2º PRL 78 ng/ml

GonadotropinomaFSH ++ LH +++

hPRL inducida por farmacos

hPRL inducida por fármacos• Es la causa más frecuente de hPRL no tumoral.• 40-90% de ptes que reciben antipsicóticos típicos y

50-100% de ptes que reciben risperidona tienen hPRL.hPRL.

• PRL se eleva lentamente tras la administración del fármaco vía oral, y generalmente tarda 3 días en regresar a valores normales tras la suspensión.

• Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos, las mujeres podrían desarrollar galactorrea y amenorrea; y los hombres disminución de la libido y disfunción eréctil.

hPRL inducida por fármacos

• Niveles de PRL entre 25-100 ng/ml.

• Metoclopramida, Risperidona y fenotiazinas pueden exceder los 200 ng/ml.

• Verapamilo causa hiperPRL en 8,5%.• Verapamilo causa hiperPRL en 8,5%.

• Opioides y cocaina causan hiper PRL leve a través del receptor µ.

• 12-30% de mujeres con ACO con dosis más altas de estrógenos tienen un pequeño incremento de PRL.

Paciente 23 años sin antecedentes previos.En tratamiento con Risperidona hace 6 meses.

Amenorrea-galactorrea PRL : 211ng/mlRMI . Imagen compatible con adenoma? Tabique?

SuspendeRisperidona

PRL Normal

ANTIPSICOTICOS PRL ANTIDEPRESIVOS PRL

TIPICOS TRICICLICOS

Fenotiazinas +++ Amitriptilina +

Butirofenonas +++ Clomipramina +++

Tioxantenos +++ IMAO

ATIPICOS Pargilina +++

hPRL inducida por fármacos

ATIPICOS Pargilina +++

Risperidona +++ Clorgilina +++

Clozapina 0 IRSS

Quetiapina + Fluoxetina 1 caso reportado

Ziprasidona 0 Paroxetina +/-

Aripiprazol 0 Citalopram +/-

Olanzapina +

• Causa más frec de HPRL farmacológica. Cada AP la provoca en diferentes grados

• Efecto terapéutico: a través de los RD2 y RD4 de las áreas meso límbica y mesocortical respectivamente.

• Mecanismo HPRL: bloqueando los receptores D2 del sist. hipotalámico

hPRL inducida por fármacos: Antipsicóticos (AP)

• Mecanismo HPRL: bloqueando los receptores D2 del sist. hipotalámico infundibular

• Prevalencia: – 42-93% de mujeres en tratamiento con AP (> en edad fértil)– 18-72% de hombres

• Previa al uso de psicofármacos se debería incluir dosajes de TSH , T4L y PRL .

Hiperprolactinemiay tratamiento antipsicótico. Manifestaciones clínicas y manejo. PsiqBiol. 2013; 20(3):27-34

• Recomiendan:– Medición de PRL previo comienzo de AP.– Suspensión de AP por 3 días / sustitucion por otro AP en

pacientes sintomáticos.– Si la droga no puede ser discontinuada o sustituida y no hay

PRL previa a su comienzo se debe realizar una RMI selar.

hPRL inducida por fármacos: Antipsicóticos (AP)

PRL previa a su comienzo se debe realizar una RMI selar.– TRH en pacientes con hipogonadismo de larga evolución (sint.

de hipogonadismo o disminución de la masa ósea).– Primer paso en el tratamiento de la hPRL es suspender la

medicación si es posible, de lo contrario sustituirla por otra de similar acción. Si esto no es posible, considerar la cautelosa administración de AGONISTAS DOPAMINERGICOS bajo la supervisión del medico psiquiatra.

J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288

PROLACTINOMA• Adenoma hipofisario productor de PRL.

• Mayoría son benignos (99%), pequeños (microPRL) y esporádicos.• El tamaño se relaciona con el valor de PRL. • Prolactinomas malignos: MTS a distancia.

• Mayoría en mujeres, máxima incidencia en edad fértil (2-80 años).

• 40-60% de los tumores hipofisarios (14% ANF, 13% GH, 5.9% ACTH).

• Incidentalomas hipofisarios 10-20% en autopsias y 4-20% en estudios de imágenes, 50 % prolactinomas.

Ezzat S Cancer. 2004 Aug 1;101(3):613-9

J Clin Endocrinol Metab 93: 331–338, 2008

J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288

• Según el tamaño:- Microadenoma: < 10 mm- Macroadenoma: > 10 mm

(Riesgo de progresiónde micro a macro 7%)

PROLACTINOMA: Clasificación

de micro a macro 7%)

• Según la localización:- Intraselar- Supraselar- Seno cavernoso- Seno esfenoidal

HIPOFISSIS

NORMAL

Mujer 27 anos , amenorrea –galactorrea PRL 150

Mujer 27 años Amenorrea-galactorrea PRL 95 ng/ml

Mujer 35 años , amenorrea secundaria , galactorrea , PRL 700 ng/ml

Mujer 20 años amenorrea secundaria, galactorrea PRL 3500 ng/ml

Mujer de 37 años amenorrea-galactorrea de 3 años de evoluciónDisminución de la visión de 4 meses de evolución

PRL 4000 ng/ml

Varón 49 , pérdida visión OI de 2 años evolución, sin otros síntomas

PRL : 30.000

Varón de 14 años: retraso puberal y cefaleas PRL: 43.000 ng/ml

PROLACTINOMA: Clinica

• hPRL: altera la secreción pulsátil de GnRH e inhibe lasecreción de LH y FSH en consecuencia producehipogonadismo e infertilidad.

• Manifestaciones clínicas asociadas a laMasa tumoral (Macroadenomas):

• Manifestaciones clínicas asociadas a laMasa tumoral (Macroadenomas):

– Cefalea.– Alteración del Campo Visual (Hemianopsia bitemporal o defectos

temporales superiores). Visión borrosa o disminución de la agudezavisual - Parálisis de pares craneales oftalmoplejía.

– Síntomas de hipopituitarismo.– Apoplejía hipofisaria, hidrocefalia y convulsiones.

PRL basal (v.n. : 5-20 ng/ml )

Otros ejes Hipofisarios: TSH – T4L, TPO

PROLACTINOMA:Diagnostico

– TSH – T4L, TPO – LH , FSH , E2 , Testo ( varon )– Cortisol , GH, IGF1

PRL> 250 ng/ml: ProlactinomaPRL> 500 ng/ml: Macroadenoma

J Clin Endocrinol Metab, Feb 2011, 96(2): 273-288

Diagnóstico por Imágenes

�Rx simple silla

Diagnóstico Neuro-oftalmológico

PROLACTINOMA:Diagnostico

�Rx simple silla turca

�TAC�RMI

• Microadenoma• Macroadenoma

� Campo Visual con cúpula de Goldman

� Campo Visual Computarizado

Macroadenoma

33 anos , amenorrea 2 PRL : 246 ng/mlCVC : hemianopsia temporal OD

Tto; CAB 1m/sem Recupera ciclos , PRL < 3NO reduce tumor

CX TSE AP : Negativo PRL-GH-ACTH

Positivo LH y FSH : Gonadotropinoma

PROLACTINOMA:Tratamiento

Los agonistas Dopaminérgicos son la primera línea de tratamiento tanto en primera línea de tratamiento tanto en

micro como macroadenomas

D2 D2 agonists

Cabergoline and Bromocriptine

D2

� Tratamiento Médico Agonistas Dopaminérgicos

� Bromocriptina� Cabergolina� Otros : Quinagolide , Pergolide , Lisuride� Otros : Quinagolide , Pergolide , Lisuride

� Cirugía� Radioterapia� Expectante

Agonistas DopaminérgicosAgonistas Dopaminérgicos

Dosis Características

Bromocriptina 2,5 -7,5 mg/ día Unico utilizado en embarazo.Elevada tasa de abandono

Cabergolina 0,5-3 mg/1-2 veces Primera elección Cabergolina 0,5-3 mg/1-2 veces por semana

Primera elección Menos efectos adversos y mejor complianceSeguro en hiperPRL e infertilidad

Pergolide 0,005-0,2 mg/día FDA: solo aprobado en Parkinson

Quinagolide 0,075 -0,4 mg/día Unico no ergotamínico/Efectos adversos/Solo en Europa

Eficacia de los Agonistas Dopaminergicos sobre el tamaño tumoral

Agonistas Dopaminérgicos n >50% 25-50% <25% S/C

BEC 112 40,2 29 12 1980% de los pacientes poseen BEC 112 40,2 29 12 19

Pergolide 17 58 12 6 23,5

Quinagolide 104 48 20 17 14

CAB 190 45 34 6 15

Molitch ME, Endocrinology and Metab.Clinics 1999;28.1Molitch ME, Endocrinology and Metab.Clinics 1999;28.1--2525..

80% de los pacientes poseen algún grado de reducción

tumoral durante el tratamiento

Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: AnEndocrine Society Clinical JCE&M. 2011 96: 273-288

Shlomo Melmed et al

• Recomiendan AD para pacientes con hiperPRL sintomático con Micro-Macroadenomas (HQ)

• Se recomienda CAB por su mayor efectividad en reducir • Se recomienda CAB por su mayor efectividad en reducir PRL y tamaño tumoral (HQ)

• Monitoreo de PRL al mes y de RMI al año de iniciado tratamiento , salvo PRL no descienda y empeore clinica ( 3 meses)

• Sugieren NO tratar Micro –asintomáticos (VLQ)• Sugieren tratar con AD o ACO en micro con amenorrea

(VLQ)

La única limitación es la muy baja tasa de la muy baja tasa de

“CURACION”

Mujer de 37 años PRL 4000 ng/ml

1 año de tratamiento con BEC

PRL:18ng/ml (Bec 2,5)1 mes sin BEC : PRL :89 ng/ml

MRI luego de 9 años con BEC

Varón de 14 años: retraso puberal y cefaleas PRL: 43.000 ng/ml

Silla turca vacía luego de 18 meses con CAB 1,75 mg/sem y PRL mormal

HyperPRL Macro/microadenoma

Agonistas DA

1-3 años tratamiento

RMI Normal

Resto tumoral en la RMI

Continuar

Reducir dosis y frecuencia de AD

RMI NormalContinuar tratamientoSuspender AD

PRL

PRL PRL Normal

AsintomáticoSíntomas

AD Control

Monitoreo Con RMI

Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Guideline

Clinical JCE&M. 2011 96: 273-288Shlomo Melmed et al

• Sugieren que los AD pueden ser suspendidos en pacientes tratados por al menos 2 años , que lograron niveles normales de PRL y Sin imagen en la RMIniveles normales de PRL y Sin imagen en la RMI(VLQ)

• Monitoreo de PRL cada 3 meses el primer año y luego anual ; RMI solo si se eleva PRL

• Mujer menopáusica con MICRO podría suspender el tto ; con monitoreos de imagen

Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308---319

Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308---319

CONCLUSIONES• Frente al diagnostico bioquimico de hPRL < 100-150

ng/ml primero descartar hipotiroidismo, IRC, drogas antagonistas DA.

• hPRL asintomatica primero descartar macroprolactina.

• Previo comienzo de drogas que aumenten la PRL, solicitar dosaje (sobre todo antipsicoticos).

• Pacientes con hPRL sintomatica descartado todo lo previo solicitar RMI.

• Tratamiento de eleccion en Prolactinomas: AD.

Gracias!!!!!!!Gracias!!!!!!!