Santa Ana de Coro, Octubre de 2009

UNEFM Área De Ciencias de La Salud Cátedra de Morfofisiopatología II Prof. Dr. Celso González Medina Gastroenterólogo – Hepatólogo.

HEPATITIS VIRAL HUMANA CONTENIDO:

• Introducción • Concepto • Etiología • Epidemiología • Anatomía Patológica • Clínica • Diagnóstico • Complicaciones • Pronóstico.

INTRODUCCIÓN: Actualmente existen seis formas de hepatitis virales causadas por cinco agentes

virales diferentes. Estos virus son: Virus A (VHA), Virus B (VHB), Virus C (VHC),

Virus D (VHD) y Virus E (VHE) y Virus GB. A estos virus se les denomina virus hepatotrópos, debido a un tropismo especial que tienen por el tejido hepático.

Todos ellos puede producir hepatitis aguda, y solo tres de los mismos son capaces de

producir infección crónica. Prácticamente cuatro de los cinco virus causantes de la

hepatitis viral humana, mencionados son distintos y no muestran homología ni en su

estructura, ni en su ciclo replicativo. Las cinco enfermedades en su forma aguda son

bastante similares y no pueden diferenciarse desde el punto de vista clínico, con

pruebas de laboratorio ni con la biopsia hepática. La hepatitis viral aguda es una

infección adquirida reciente, la cual puede o no producir síntomas; generalmente el

proceso infeccioso dura menos de seis meses; el sujeto infectado frecuentemente tiene

alteraciones en las pruebas de laboratorio y entre ellas, desarrolla marcadores serológicos del virus infectante. En cambio, la hepatitis viral crónica es una

infección que persiste por más de seis meses que puede estar presente por años,

pudiendo evolucionar desde el punto de vista clínico con o sin síntomas. Los virus

capaces de desarrollar cronicidad son: VHB, VHC y VHD.

Con el desarrollo en los últimos años de pruebas serológicas para formas específicas

de hepatitis viral ha sido posible correlacionarlas con los datos clínicos, de laboratorio

y de la biopsia hepática, a fin de permitir un mejor conocimiento de las diferentes

hepatitis virales. Los avances tecnológicos logrados recientemente por la biología

-2- molecular han permitido progresar en el estudio de las secuencias genómicas de cada

uno de los virus de las hepatitis, en el conocimiento de su expresión genética y en

los mecanismos de su replicación; dando lugar al perfeccionamiento de los métodos

de la biología molecular diagnóstica, con lo cual se ha hecho posible controlar el

seguimiento, sobre todo durante y después del tratamiento de las hepatitis virales

crónicas.

CONCEPTO: Es una enfermedad infectocontagiosa caracterizada por producir un

proceso necroinflamatorio difuso del hígado, en el cual la degeneración o necrosis

del hepatocito, es la responsable de las manifestaciones clínicas más prominentes con

que cursa esta afección.

MODO DE TRANSMISIÓN: VIRUS A: Es un virus pequeño perteneciente a los Piconavirus, (27 nanómetros de

diámetro). Se transmite a través de la ruta fecal-oral y es endémico en países

subdesarrollados o pobres del mundo, como el nuestro. En la constitución proteica de

este virus encontramos al ácido ribonucléico (ARN).

VIRUS B: Se trata de un virus complejo, siendo el de mayor tamaño de todos los hepatotrópos

conocidos (42 nanómetros). Está constituido por una doble cubierta: La cubierta externa, la cual contiene al antígeno de superficie (AgsHB) y la porción central o “capside” donde se ubica el núcleo y la proteína genómica en forma de una doble

cadena arrosariada, llamada “nucleocapside”. En su constitución proteica, este virus

está formado por ácido dexociribonucléico (ADN), marcando de este modo

diferencias con los restantes virus hepatotrópos, quienes contienen ácido ribonucleico (ARN). Las estructuras virales antes descritas, tienen poder antigénico

diferente.

Se puede contraer la infección causada por este virus de las siguientes maneras:

• A través de transfusiones con sangre o de sus derivados contaminados.

• Por contacto sexual, ya que el virus o sus partículas infectantes se ha

demostrado estar presentes en el semen, en las secreciones vaginales y en la

saliva. Por lo tanto, hoy en día, ésta es considerada una enfermedad de transmisión sexual o sea una enfermedad venérea.

• Transmisión vertical o sea materno-fetal, descrita como frecuente en los

países orientales (China, Japón, etc.). VIRUS C: La infección causada por este virus, hasta muy reciente denominada “Hepatitis

No A, No B”, debido a que antigénicamente no encajaba ni dentro de la viremia A

ni de la B.

Se trata de un virus “misterioso”, jamás visto; pero que ha sido caracterizado

mediante la detección de su ARN a través de pruebas especiales como la PCR o

sea la Reacción en Cadena de la Polimerasa. Su tamaño es intermedio entre el

virus A y el virus B.

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Este virus pertenece al género de los Flaviviridaes, e integra la familia de los Togavirus. Se transmite fundamentalmente a través de la sangre contaminada o

de sus derivados. No obstante, en un porcentaje bastante elevado de enfermos de

hepatitis C, no se consigue ningún antecedente que señale la forma en que se

contrajo la enfermedad y es a ese grupo al cual se ha denominado “esporádico o de la comunidad”. Es probable que esta infección también se contraiga a través

del contacto íntimo (besos), por que recientemente se ha reportado la presencia

de este virus en la saliva.

El principal problema de esta virosis es que la producen virus mutantes en quienes

se ha demostrado la existencia de hasta 6 genotipos, distribuidos en diferentes

regiones en el mundo y la importancia de ello es que algunos de esos genotipos

resultan muy rebeldes a los tratamientos antivirales existentes, por lo que el

pronóstico de esta infección, de por si muy sombrío, lo será peor dependiendo del

genotipo que esté presente en el virus causante. VIRUS D: A éste se le conoce también como “Agente Delta”. Pertenece al género de los

Flavivirus. Se trata de un virus “defectuoso”, muy pequeño, el cual para adquirir

capacidad replicativa y patogenisidad, requiere de la “ayuda” que le proporciona

el virus B, al cederle su cubierta externa o sea el antígeno de superficie.

Este virus comparte los mismos mecanismos de transmisión que el virus B, por

lo tanto, se trata de una infección principalmente de transmisión sexual. La coinfección con el virus B es muy frecuente, lo cual ocurre cuando un paciente

portador del virus D es infectado por el virus B. De esta manera se origina por lo

general un cuadro clínico grave, con una elevada mortalidad y la posibilidad de

originar una infección crónica con sus graves consecuencias. Esa situación tan

desafortunada fue la que nos tocó enfrentar a inicios de la década del 80, con la

fuerte y mortal epidemia que padecieron nuestros indios Yucpa de la Sierra de

Perijá y de los indios Yanomani del macizo guayanés.

VIRUS E: Este agente viral es muy parecido al virus A con el cual fue confundido por

muchos años, hasta que la inmunología se encargó de diferenciarlos

definitivamente. Pertenece a los Calicivirus y fue causante de una epidemia atroz

en la India donde ocasionó más de 30.000 muertes en la década del cincuenta. Su

modo de transmisión es a través de la ruta Fecal-Oral, de manera similar al virus

A. No evoluciona como tampoco el virus A, hacia la cronicidad. En Venezuela se

ha detectado su presencia en Barinitas, Estado Barinas. VIRUS G (VHG): Este es el más recientemente caracterizado. Fue descrito en Chicago en un médico

contaminado y su nombre deriva de las iniciales de dicho galeno. Se trata de un

Flaviviridae de distribución mundial o sea que es cosmopolita y su modo de

transmisión se hace a través de la vía parenteral o sea con sangre o sus derivados

contaminados. Estudios recientes han confirmado que este agente viral, no es patógeno para la especie humana.

-4- ANATOMÍA PATOLOGÓGICA: Como se ha dicho anteriormente, los virus causantes de la hepatitis viral humana,

son hepatotrópos. Ellos van a colonizar selectivamente a la glándula hepática,

porque en este órgano, dichos virus encuentran todas las facilidades para

replicarse activamente.

Es por ello que en esta enfermedad, el hígado se encuentra afectado de manera

universal, es decir en su totalidad. Por ello desde el punto de vista Macroscópico, encontraremos a un hígado

aumentado de volumen a expensas de ambos lóbulos o sea que hay

hepatomegalia.

Desde el punto de vista Microscópico, estarán lesionados:

a) El espacio porta, originando la hepatitis Portal. b) La lámina o trabécula limitante, la cual separa a dicho espacio porta del

parénquima hepático, creando la llamada hepatitis de interfase y finalmente

estará agredido el parénquima hepático constituyéndose la llamada:

c) La hepatitis parenquimatosa o lobular, donde la infección afecta al parénquima

hepático en forma difusa.

Como resultado de la intensa agresión que experimenta el tejido hepático ante la

invasión viral y la resistencia que le opone el sistema inmunológico del

hospedero, en su empeño por rechazar al virus invasor, se originan los hallazgos

patológicos microscópicos siguientes:

En el espacio porta: Edema acentuado, intensa reacción inflamatoria con

aumento inusitado de linfocitos, plasmocitos, polimorfo nucleares, monocitos,

macrófagos, células de Kupffer y proliferación ductular.

En la hepatitis de interfase: Hay ruptura de la lámina o trabécula limitante, lo

cual facilita la avanzada del proceso inflamatorio antes descrito en el

parénquima hepático, dando origen a la llamada “peace meal necrosis”. En cuanto a la hepatitis parenquimatosa o lobular, se observa frecuentemente en

el tejido hepático a manera de parches aislados, focos de tejido necrótico invadido por tejido inflamatorio, dando origen a la llamada “necrosis parcelaria” o “necrosis focal” tan característica de la hepatitis viral aguda y es lo que algunos

autores han venido llamando “degeneración tigroide”, por su parecido con la piel

de tigre, al observarlo al microscopio de luz. Los hepatocitos o células

parenquimatosas hepáticas se degeneran aumentado de volumen, su citoplasma se

aclara, se vacuoliza, su núcleo es desplazado perdiendo su polaridad, y se

degenera: O se hace muy pignótico o desaparece, o se multiplica. Estos cambios

originan las llamadas “células en balón”. La agrupación de varias de estas células

degeneradas forman las llamadas “células en roseta”. Puede observarse además: Pigmentos de bilirrubina, de hemosiderina y de lipofucsina entre otros. Aunque no son característicos de hepatitis viral aguda, puede observarse además

en el parénquima hepático los llamados “cuerpos hialinos de Mallory” y los llamados “cuerpos acidófilos o de Councillman”.

-5- FISIOPATOGENIA: Es de notar que el virus B, no es citopático directo, como si lo es el virus C; o sea

que el virus B por si solo no destruye al hepatocito. Contrariamente, se sirve del

hepatocito, utiliza sus organelas, desprende partículas de su ADN, las cuales se

integran al ADN del hepatocito y de esta manera, se reconstituye dentro del

hepatocito, de forma tal que al reproducirse ese hepatocito infectado dará origen a

hepatocitos también infectados con igual capacidad infectiva, dispuestos a

colonizar otras células hepáticas. Esa integración del genoma viral B en el ADN

del hepatocito, originando un micro cromosoma muy estable circular covalente

cerrado llamado: (cccADN), hará prácticamente imposible eliminar a los virus B

del hígado infectado, con los tratamientos anti virales actuales.

La necrosis hepática ocasionada por la presencia del virus B, ocurre porque los

hepatocitos infectados, a través de los antígenos de histocompatibilidad HLA,

emiten señales de peligro al sistema inmunológico indicándole que han sido” invadidos”. Esto origina de inmediato una respuesta del sistema inmunológico,

activando tanto la inmunidad humoral (anticuerpos), como la celular (linfocitos

CD4, linfocitos Killer o asesinos, etc.) destinada a destruir al virus invasor alojado

en el hepatocito, el cual también es destruido. Por lo tanto, el resultado de esa

respuesta inmunológica del hospedero, es la destrucción de todos y cada uno de

los hepatocitos infectados. Cuando esto ha sucedido, es decir, cuando han sido

“barridos” todos los hepatocitos infectados, sobrevendrá la curación de la

enfermedad. Cuando la infección se hace crónica, es decir cuando dura más de 6

meses, sin resolverse, los hepatocitos neoformados nacerán infetados. Es por ello

que resulta casi imposible erradicar al virus B en las hepatopatías crónicas. CLINICA: Ya hemos mencionado que el comportamiento clínico en fase aguda de la

enfermedad es muy similar para todos estos virus, estableciéndose solo

diferencias sutiles en cuanto a la sintomatología que acusan los afectados.

La infección cursa con los siguientes períodos:

• Período de Exposición: O sea cuando el paciente entra en contacto con el

virus, éste lo invade e inicia su colonización.

• Período de Incubación: Durante esta fase, el virus se replica activamente

dentro del hospedero (en su tejido hepático) y una vez alcanzada una viremia

suficiente para expresarse clínicamente, sobrevendrá el período siguiente. Este

período de incubación, varía entre los diferentes tipos de virus. Para el virus

A, es de 15 a 45 días. Para el virus B es de 45 a 180 días. Para el virus C, su

período de incubación, se ubica entre los dos virus anteriores.

• Período Clínico o de Enfermedad Aguda: En el cual se desarrolla todo un

cortejo sintomático propio de una enfermedad viral aguda, dado por: Malestar

general en un 95% de los casos, Anorexia: 90%, Náuseas: 80%, Dolor

abdominal en el cuadrante superior derecho: 60%, Fiebre: 15%, Prurito: 10%.

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Es de notar, que la mayoría de los casos de hepatitis aguda, cursan sin ictericia, más del 70% o sea que la mayoría de las hepatitis virales son anictéricas; lo cual

implica una enorme dificultad para establecer un diagnóstico acertado en fase

temprana de la enfermedad y que sea ésta la razón por la cual exista un elevado

número de hepatopatías crónicas, sin que los pacientes hayan experimentado en

su vida, ningún episodio de ictericia y que también resulten negativos para

antecedentes de ingesta de alcohol o de drogas hepatotóxicas.

• Período de Convalecencia: Este ocurre una vez que el hospedero ha logrado

rechazar o neutralizar la infección viral a través de una respuesta satisfactoria de su sistema inmunológico. Comienza de esa manera la recuperación del

paciente, progresivamente van desapareciendo los síntomas antes descritos y el

apetito se restablece; es decir el enfermo ha superado satisfactoriamente la

infección viral. DIAGNÓSTICO: Como puede inferirse de lo expresado hasta ahora, para

establecer el diagnóstico de esta infección, hay que hacerlo con base a:

La historia clínica y los antecedentes del paciente, los cuales son muy

importantes; mediante los exámenes o pruebas de laboratorio que son

determinantes y cuando es necesario, se recurrirá al diagnóstico histológico

hepático. De inmediato se expondrán los hallazgos más resaltantes para cada

virus, reportado mediante los exámenes de laboratorio.

LABORATORIO: En etapa temprana de la enfermedad es de gran utilidad solicitar un examen de orina para determinar en él, presencia de pigmentos biliares, los cuales de

resultar positivos nos inclinarán con bastante certeza a hacer el diagnóstico de

hepatitis viral aguda.

Debe solicitarse una determinación en sangre de las aminotransferasas: Alanino

de aminotransferasas (ALT) y del aspartato de aminotransferasas (AST) y de la

gammaglutamil transpeptidasa o transferasas, enzimas estas que denotan, cuando

están aumentadas por encima de sus valores normales, destrucción activa del

parénquima hepático. Además, es de mucha utilidad determinar la bilirrubina

total y fraccionada, y cuando es posible, investigar presencia de hierro sérico y de

vitamina B12.

Pero el diagnóstico etiológico de los diversos tipos de hepatitis viral, hoy en día

de efectúa mediante el uso de las llamadas pruebas inmunológicas.

• VIRUS A: En fase aguda: Determinar presencia de Anticuerpos IgM antivirus

A y en fase tardía: Determinar Anticuerpos IgG antivirus A.

• VIRUS B: En fase aguda determinar presencia de antígeno de superficie para hepatitis B (AgsHB) el cual es un marcador fiel de infección. Investigar

presencia de antígeno “e”, el cual es sumamente difícil de demostrar, por que

éste desaparece muy precozmente de la sangre.

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Determinar el ADN viral y la actividad de la polimerasa del ADN.

Demostrar presencia del anticuerpo anti “core” IgM . En fase tardía o sea varios meses después de establecida la infección, hay

que tratar de demostrar los siguientes marcadores virales: Anticuerpos anti “core”

total (IgM e IgG), este siempre estará presente, aunque el cuadro clínico

evolucione hacia la cronicidad. Anticuerpos anti antígeno de superficie (Anti-

AgsHB) y anticuerpos anti antígeno “e”( Anti-AgeHB).

Cuando están presentes los anticuerpos antes mencionados, habrá ocurrido la seroconversión y se puede considerar al paciente como curado.

En cambio, cuando después de 6 meses de contraída la infección, persisten en la

sangre del paciente: Antígeno de superficie, antígeno “e”, las aminotransferasas permanecen elevadas, y se comprueba actividad de la polimerasa del ADN; se

concluye que la infección se ha hecho crónica, habrá una replicación viral activa

y existe grave peligro de contagiosidad. Pero al desaparecer estos marcadores

virales y aparecer los respectivos anticuerpos, habrá sucedido la tan anhelada

seroconversión y el paciente estará curado.

• VIRUS C: Nunca ha sido visto este virus, el cual de serlo sería el propio

antígeno. Entonces de lo que se trata es de determinar la presencia del

anticuerpo antivirus C, lo cual habla de la positividad de la infección y del

peligro de contagiosidad. Mucho más importante es determinar el ARN

(ácido ribonucleico) viral mediante la prueba de la reacción en cadena de la

polimerasa o PCR. Esta prueba denota la actividad replicativa viral y

permitirá conocer el número de copias, tan útiles para establecer el

tratamiento de esta infección. La PCR constituye una prueba de amplificación

la cual detecta partículas de ARN viral, aunque éstas sean muy escasas en el

suero del paciente infectado y es que esta infección se caracteriza por producir

viremias muy bajas, imperceptibles por las pruebas inmunológicas corrientes.

De allí su gran utilidad en el presente, más aún con el advenimiento reciente

de la PCR ramificada. La PCR puede ser cualitativa que es la más difundida o

cuantitativa, la cual es mucho más fiel, pero al mismo tiempo, solo se

determina en algunos centros muy especializados.

• VIRUS D: Este agente viral tiene su antígeno el cual está representado por el

propio virus y su anticuerpo antivirus D ( Antic.-VHD). La infección causada

por este virus está asociada como se ha señalado antes, con la infección con el

virus B. Por lo que a menudo desarrolla: Coinfección lo cual ocurre cuando el

paciente cursa con el virus D y es infectado por un portador del virus B.

Súper-infección, ocurre cuando un portador crónico del virus B, resulta su vez

infectado por un paciente que cursa con el virus D.

• VIRUS E: En este virus el antígeno está representado por el propio virus E y

su respectivo anticuerpo es el Anti virus E.( Antic.-VHE).

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COMPLICACIONES: Como es conocido, la infección por los virus causantes de la hepatitis viral

humana antes descritos, es autolimitada con recuperación ad integrum del

parénquima hepático. No obstante, en algunos casos puede surgir una forma de

complicación del cuadro clínico clásico como por ejemplo:

• LA HEPATITIS FULMINANTE. Esta complicación puede aparecer

ocasionada por cualquiera de los virus mencionados, siendo muy grave y más

frecuentemente cuando los agentes causales de la hepatitis son los virus E y D.

Afortunadamente, esta manera de evolucionar de la hepatitis aguda, es reportada

en cifras que no alcanzan al 2% en los peores casos. Cuando ocurre el cuadro

clínico, se instala una falla hepática aguda y severa, la cual acarrea una altísima

mortalidad, aún en los centros más especializados de atención

hepática (UCIH).

• LA HEPATITIS COLESTÁTICA, en la cual a pesar de que existe una

mejoría franca del estado general del paciente, corroborado además por la

normalización de las pruebas funcionales hepáticas, excepto la bilirrubina, el

paciente permanece ictérico por mucho tiempo; lo cual angustia al paciente, a

sus familiares y hasta al equipo médico tratante. Finalmente, desaparece la

ictericia y se restablece la normalidad. Ocurre cuando hay obstrucción

canalicular por trombos biliares.

• LA HEPATITIS CRÓNICA, que como hemos dicho, es causada por 4 de los

seis virus descritos. De todos ellos, es el virus C el que más evoluciona hacia

la cronicidad, lo cual se ve hasta en un 60% de los casos. El virus B ocupa el

segundo lugar en este tipo de evolución.

• CIRROSIS HEPÁTICA y CARCINOMA HEPATOCELULAR: La hepatitis

crónica es una enfermedad evolutiva la cual progresa indetenible hacia

cirrosis hepática y ésta a través de cualquiera de sus complicaciones más

frecuentes puede acabar con la vida del paciente. Si antes no ocurre lo

anterior, aparecerá el CÁNCER PRIMARIO DEL HIGADO o CARCINOMA HEATOCELULAR O HEPATOCARCINOMA, temida forma de evolucionar la

cirrosis hepática y será este tumor maligno quien decrete el final del

enfermo.

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