2006 Capítulo 5 _ Retraso Psicomotor y Regresión

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EL DIAGNSTICO DIFERENCIAL del retraso psico-motor (retraso del desarrollo) es muy distinto al dela regresin psicomotora. El progreso lento en laobtencin de los hitos del desarrollo puede estarcausado por encefalopatas estticas (tabla 5-1) oprogresivas (tabla 5-2). En contraste, la prdida dehitos del desarrollo obtenidos previamente sueleindicar una enfermedad progresiva del sistema ner-vioso, pero se puede deber tambin a percepcinerrnea por parte de los padres, de los hitos obteni-dos o aparicin de nuevas manifestaciones clnicasde un trastorno esttico establecido, conformemadura el encfalo (tabla 5-3).

Retraso del desarrollo

El retraso en la consecucin de los hitos del desarro-llo es un problema comn evaluado por los neur-logos peditricos. Se deben responder dos preguntasimportantes: 1) se limita el retraso del desarrollo areas especficas, o tiene carcter global?; 2) se tra-ta de retraso o de retroceso del desarrollo?

La segunda pregunta muchas veces es difcil decontestar en los lactantes. Incluso en las encefalo-patas estticas pueden aparecer nuevos sntomas,como movimientos involuntarios o convulsiones,conforme el nio se hace mayor, y el retraso de laadquisicin de los hitos sin otros defectos neurol-gicos representa a veces la manifestacin inicial de untrastorno progresivo. Cuando parece claro que seestn perdiendo hitos conseguidos previamente, oque estn evolucionando los defectos neurolgicosfocales, se debe considerar la posibilidad de unaenfermedad progresiva del sistema nervioso.

La Denver Developmental Screening Test (pruebaDenver para evaluacin del desarrollo) proporcionaun mtodo eficaz y fiable para valorar el desarrolloen la consulta del mdico. Permite evaluar con rapi-dez cuatro componentes diferentes del desarrollo:personal-social, adaptativo motor fino, lenguajey motor grosero. Varias pruebas psicomtricas am-

plan los resultados, pero la Denver DevelopmentalScreening Test, en combinacin con la exploracinneurolgica, proporciona informacin suficiente parainiciar nuevos estudios diagnsticos.

Retraso del lenguaje

Los lactantes y los nios normales poseen una faci-lidad notable para la adquisicin del lenguaje duran-te la primera dcada de vida. Los nios en contactocon dos idiomas simultneamente aprenden ambos.La pronunciacin de vocales ocurre en el primer mesde vida, y a los 5 meses se han establecido la risa yel chillido. A los 6 meses comienza la articulacinde consonantes, en general la M, la P y la B. Lospadres traducen tales sonidos por mam, papy beb, aunque no sea esa la intencin del lac-tante. Esos primeros intentos de pronunciar vocalesy consonantes son automticos, y ocurren a vecesincluso en los nios sordos. Durante los mesessiguientes, el lactante imita muchos sonidos del habla,balbucea y arrulla, y finalmente aprende el uso espe-cfico de mam y pap hacia el ao de edad.Las capacidades de recepcin estn siempre ms de-sarrolladas que las de expresin, puesto que el len-guaje tiene que ser descodificado antes de codificar-lo. Hacia los 2 aos de edad los nios han aprendidoa combinar por lo menos dos palabras, comprendenms de 250 palabras y cumplen muchas instruccio-nes verbales simples.

Los trastornos del desarrollo en la corteza dellenguaje del hemisferio izquierdo ocurridos antesde los 5 aos de edad desplazan el lenguaje al hemis-ferio derecho. Ese desplazamiento no ocurre en losnios mayores.

Trastornos del espectro autista

El autismo infantil es un trastorno congnito deldesarrollo enceflico, definido por caractersticas con-ductuales. Los trminos trastornos del espectro autis-ta (TEA) y trastornos generalizados del desarrollo

Captulo 5Retraso psicomotor y regresin

clasifican la gama de consecuencias conductuales. Eltrastorno de Asperger representa el extremo de fun-cionamiento superior dentro de los trastornos delespectro autista. El grado alto de concordancia engemelos monocigticos, un aumento del riesgo del4,5% de recidiva entre los hermanos y la presenciade conductas autistas en nios con varios trastornosgenticos, apoyan una base hereditaria.

El autismo se ha convertido en un diagnsticocada vez ms popular. El aumento aparente de lafrecuencia del diagnstico sugiere a algunos inves-tigadores un factor medioambiental. Sin embargo,los datos existentes no confirman el concepto deuna epidemia de autismo o de la intervencin cau-sal de algn factor medioambiental. La mayora delos estudios biolgicos sugieren factores prenatales.

CUADRO CLNICO. Los criterios diagnsticos prin-cipales son sociabilidad alterada, capacidades decomunicacin verbales y no verbales trastornadasy restriccin de las actividades y los intereses (Rapin,2002). La falta de desarrollo del lenguaje es el datoque con ms frecuencia motiva la consulta mdicade los lactantes autistas, y guarda buena relacincon la evolucin; los nios que no desarrollan ellenguaje antes de los 5 aos tienen el peor prons-

TABLA 5-3Causas de regresin aparente en la encefalopata esttica

Convulsiones de comienzo nuevoEspasticidad progresiva (generalmente durante el primer ao)Hidrocefalia progresivaPercepcin errnea por parte de los padres de los hitos

obtenidosTrastornos del movimiento de comienzo reciente (general-

mente durante el segundo ao)

TABLA 5-2Encefalopata progresiva: comienzo antes de los 2 aos

Encefalopata del sndrome de inmunodeficiencia adquiridaTrastornos del metabolismo de los aminocidos

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arceForma con respuesta a la tiaminaForma intermedia

FenilcetonuriaHomocistinuria (21q22)

Trastornos de las enzimas lisosmicasEnfermedad de clulas I (clulas de inclusin)Enfermedad de Gaucher de tipo II (lipidosisglucosilceramida)

Leucodistrofia de clulas globoides (enfermedad de Krabbe)Mucopolisacaridosis

Tipo I (sndrome de Hurler)Tipo III (enfermedad de Sanfilippo)

Trastornos con almacenamiento de ganglisidosGangliosidosis GM1Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs,

enfermedad de Sandhoff)Trastornos de la degradacin de las glucoprotenas

Enfermedad de Niemann-Pick tipo A (lipidosis de esfingomielina)Trastornos con deficiencia de sulfatasa

Deficiencia de mltiples sulfatasasLeucodistrofia metacromtica (lipidosis de sulftidos)

Sndromes de glucoprotenas con deficiencias de carbohidratosHipotiroidismo

Trastornos mitocondrialesEncefalomielopata necrosante subaguda

(enfermedad de Leigh)Enfermedad de AlexanderMiopata mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica

e ictus (vase captulo 11)Poliodistrofia infantil progresiva (enfermedad de Alpers)Tricopoliodistrofia (sndrome de Menkes)

Sndromes neurocutneosEsclerosis tuberosaNeurofibromatosisSndrome de Chdiak-Higashi

Otros trastornos de la sustancia grisDegeneracin neuronal progresiva con enfermedad hepticaDistrofia neuroaxonal infantilEnfermedad de Lesch-NyhanLipofuscinosis ceroide infantil (enfermedad

de Santavuori-Haltia)Sndrome de Rett

Otros trastornos de la sustancia blancaAdrenoleucodistrofia neonatal (vase captulo 6)Deficiencia de aspartoacilasa (enfermedad de Canavan)Enfermedad de Pelizaeus-MerzbacherGalactosemia: deficiencia de transferasa

Hidrocefalia progresiva

118 Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin

TABLA 5-1Diagnstico del retraso del desarrollo:sin regresin

Retraso predominante del hablaAutismo infantilEsclerosis hipocmpica bilateralSndrome perisilviano bilateral congnito (vase captulo 17)Trastorno de la audicin (vase captulo 17)

Retraso predominante motorAtaxia (vase captulo 10)Hemipleja (vase captulo 11)Hipotona (vase captulo 6)Parapleja (vase captulo 12)Trastornos neuromusculares (vase captulo 7)

Retraso del desarrollo globalAlteraciones cromosmicasEncefalopatas progresivas (vase tabla 5-2)Infeccin intrauterinaMalformaciones cerebralesTrastornos perinatales

Captulo 5: Retraso psicomotor y regresin 119

tico. El CI es inferior a 70 en la mayora de los nioscon autismo. Algunos nios autistas no muestranafecto a sus padres ni a otros cuidadores, mientrasque otros muestran un tipo particular de afecto.Los nios autistas no exhiben actividad de juegonormal; algunos muestran una preocupacin pato-lgica por los objetos giratorios, conductas este-reotipadas como balanceo y rotacin e insensibili-dad relativa al dolor. Es probable que la incidenciade epilepsia est aumentada en los nios autistas.

DIAGNSTICO. El autismo infantil es un diagnsti-co clnico y no se puede confirmar mediante pruebasde laboratorio. Los lactantes con sordera intensa pue-den exhibir conducta autista, y las pruebas de audi-cin establecen el diagnstico. El electroencefalo-grama (EEG) est indicado si se sospecha epilepsia.

TRATAMIENTO. El autismo no es curable, pero variosfrmacos pueden resultar tiles para controlar tras-tornos conductuales. Las tcnicas de modificacindel comportamiento mejoran algunos aspectos de laconducta intensamente anormal. Sin embargo, a pesarde los mejores programas de tratamiento, estos niosfuncionan en una gama de retraso entre moderado eintenso, aunque algunos de ellos exhiben islotes decapacidad normal o extraordinaria (idiot savant).

Esclerosis hipocmpica bilateral

La esclerosis hipocmpica bilateral y el sndrome peri-silviano bilateral congnito causan afectacin profun-da del desarrollo del lenguaje. La primera producetambin fracaso de la capacidad cognitiva que imitaal autismo infantil, mientras que el segundo provo-ca parlisis seudobulbar (vase captulo 17). En gene-ral, los lactantes con esclerosis hipocmpica bilate-ral medial captan la atencin mdica por convulsionesrefractarias. El sndrome resalta, sin embargo, laimportancia de la integridad de una circunvolucinhipocmpica medial para el desarrollo del lenguaje.

Trastorno de la audicin

La causa principal de retraso aislado del desarrollo delhabla es el defecto de audicin (vase captulo 17). Lasordera puede aparecer al mismo tiempo que el retra-so global del desarrollo, como en la embriopata dela rubola, la enfermedad con inclusiones citomeg-licas, la meningitis neonatal, la ictericia nuclear yvarios trastornos genticos. No es necesario que eldefecto de la audicin sea intenso; puede tener carc-ter insidioso y, sin embargo, retrasar el desarrollo delhabla. La prdida de percepcin de los tonos de altafrecuencia, intrnseca a la conversacin por telfono,impide la distincin clara de muchas consonantes,que los humanos aprenden a compensar por mediode la experiencia; los lactantes no cuentan con expe-riencia para rellenar los sonidos no percibidos.

La audicin de cualquier lactante con retraso ais-lado del desarrollo del habla requiere prueba audio-mtrica. Una simple prueba en la consulta, basadaen el golpeteo de objetos o el uso de una campani-lla, es inadecuada. La prdida de audicin se sos-pecha en nios con retraso global causado por tras-tornos que de ordinario se asocian a sordera, o ennios retrasados que no imitan los sonidos. Otrosindicios sobre prdida de audicin en los nios con-sisten en la gesticulacin excesiva y el fijar la mira-da en los labios de las personas que estn hablando.

Retraso del desarrollo motor

Los lactantes con retraso grosero del desarrollomotor, pero con lenguaje y capacidades sociales nor-males, presentan con frecuencia hipotona y puedensufrir una enfermedad neuromuscular (vase cap-tulo 6). El retraso aislado de la funcin motora sepuede deber tambin a ataxia (vase captulo 10),hemipleja leve (vase captulo 11) y parapleja lige-ra (vase captulo 12). Muchos de estos nios sufrenuna forma leve de parlisis cerebral, suficiente pararetrasar la consecucin de los hitos motores, pero nolo bastante grave para provocar un trastorno reco-nocible en la funcin cognitiva durante la lactan-cia. Los trastornos leves de la funcin cognitiva sesuelen detectar cuando el nio ingresa en el colegio.

Retraso del desarrollo global

La mayora de los lactantes con retraso del desarro-llo global tienen una encefalopata esttica, causa-da por un proceso antenatal o perinatal. Sin embar-go, el 1% de los lactantes con retraso del desarrollosin signos de regresin sufren un error congnito delmetabolismo, y entre el 3,5% y el 10% padecen untrastorno cromosmico (Shevell y cols., 2003). Labsqueda exhaustiva de la causa subyacente en todoslos lactantes con desarrollo lento, pero sin regresin,no proporciona buena relacin coste-efectividad. Losfactores que aumentan la probabilidad de hallar unaenfermedad progresiva comprenden presencia de unfamiliar afectado, consanguinidad entre los padres,organomegalia y ausencia de reflejos tendinosos. Laimagen de resonancia magntica (RM) craneal sincontraste y el anlisis cromosmico son pruebas dedeteccin razonables en todos los lactantes con retra-so global del desarrollo. La RM detecta con fre-cuencia alguna malformacin u otros indicios deenfermedad prenatal y proporciona un diagnsticoque pone fin a la incertidumbre.

Trastornos cromosmicos

Las anomalas en la estructura o el nmero de cro-mosomas son la causa ms comn de retraso men-


tal grave, pero slo constituyen un tercio del total.Las alteraciones de los cromosomas autosmicosse asocian siempre a hipotona infantil (vase cap-tulo 6). Adems, suelen existir mltiples anomalasmenores de la cara y los miembros. Esas anoma-las son comunes en s mismas, pero asumen signi-ficado diagnstico en combinacin. La tabla 5-4resume las manifestaciones clnicas que sugierenaberraciones cromosmicas, y la tabla 5-5 enume-ra algunos sndromes cromosmicos comunes.

Sndrome del cromosoma X frgil

El sndrome del cromosoma X frgil es la causa cro-mosmica ms frecuente de retraso mental. Su pre-valencia en los varones es de aproximadamente20:100.000. El nombre deriva de un sitio frgil (cons-triccin) detectable en medio de cultivo libre de fola-to, en la localizacin Xq27. El fragmento inestablecontiene una repeticin de trinucletido en el genFMR1, que se hace ms grande en generaciones suce-sivas (amplificacin del ADN), lo que causa expre-sin fenotpica ms grave. El tamao de la repeti-cin tambin puede disminuir hasta normalizarse.

CUADRO CLNICO. Las manifestaciones fenotpicasen los varones con mutaciones completas varan enrelacin con la pubertad. Los varones prepuberalescrecen normalmente, pero tienen permetro ceflicooccipitofrontal por encima del percentil 50. Se retra-sa la consecucin de los hitos motores y del habla,y el temperamento es anormal, lo que a veces sugie-re autismo. Otras caractersticas fsicas que se hacen

ms evidentes despus de la pubertad incluyen caralarga, frente prominente, orejas grandes, mandbu-la prominente y genitales grandes.

El fenotipo de las mujeres depende de la natu-raleza de la mutacin FMR1 y de la inactivacinaleatoria del cromosoma X. Alrededor del 50% delas mujeres que heredan una mutacin X frgil com-pleta tienen retraso mental; sin embargo, se suelenafectar con menos intensidad que los varones conuna mutacin completa. Aproximadamente el 20%de los varones con cromosoma X frgil son nor-males, mientras que el 30% de las mujeres porta-doras sufren afectacin leve. Un varn asintomti-co puede transmitir el cromosoma anormal a sushijas, que tambin suelen ser asintomticas. Losdescendientes masculinos y femeninos de la hijapueden presentar sntomas.

DIAGNSTICO. Las pruebas basadas en el ADN hansustituido al anlisis de cromosomas utilizando tc-nicas de cultivo modificadas para inducir sitios fr-giles (Saul y Tarleton, 2004). La prueba de genti-ca molecular es la forma habitual de diagnosticarlo.

TRATAMIENTO. El tratamiento se basa en frma-cos para controlar los problemas de conducta eintervencin docente.

Malformaciones cerebrales

Alrededor del 3% de los nios tienen al menos unamalformacin importante, pero slo se identificanfactores etiolgicos responsables en el 20% de loscasos. Muchas enfermedades intrauterinas inducen

TABLA 5-4Indicaciones clnicas del anlisis cromosmico

Cabeza y cuelloBoca pequea o de pez (difcil de abrir)Cuello membranosoDefecto del cuero cabelludo occipitalHipertelorismo o hipotelorismoInclinacin hacia arriba de los ojosInclinacin mongoloide (en individuos no asiticos)Mandbula pequeaMicroftalma Orejas pequeas o de asiento bajoPuente nasal alto

MiembrosDedos superpuestosDermatoglifo anormalHipoplasia radialPie en balancnPolidactilia Pulgar de asiento bajo

Sistema genitourinarioGenitales ambiguosRin poliqustico

TABLA 5-5Sndromes autosmicos seleccionados*

Defecto Manifestaciones

Monosoma 5p Llanto caracterstico en maullido de gatoCara de lunaHipertelorismoMicrocefalia

Monosoma Microcefalia12p parcial Frente estrecha

Nariz puntiagudaMicrognatia

Trisoma 10p DolicocefaliaPico de tortugaAnomalas osteoarticulares

Trisoma 18 Orejas puntiagudasMicrognatiaProtuberancia occipitalPelvis estrechaPies en balancn

Trisoma 21 HipotonaFacies plana redonda (mongoloide)Manchas de BrushfieldNuca plana

*El retraso del crecimiento y mental son manifestaciones de todos lostrastornos cromosmicos autosmicos.

cambios destructores que provocan malformacindel encfalo en desarrollo. La exposicin de unembrin a factores infecciosos o txicos durante lasprimeras semanas despus de la concepcin puededesorganizar la delicada secuencia del desarrollo neu-ral, en un momento durante el cual el encfalo esincapaz de generar una respuesta celular. El alcohol,el plomo, los medicamentos y las sustancias objeto deabuso pueden participar en la produccin de mal-formaciones cerebrales. Aunque es difcil estableceruna relacin de causa-efecto en un determinado indi-viduo, el consumo de cocana materno es responsa-ble probablemente de la insuficiencia vascular y elinfarto en muchos rganos, entre ellos el encfalo.

Se debe sospechar una malformacin cerebralen cualquier nio retrasado con dismorfias, malfor-maciones de otros rganos o anomalas en el tamaoy la forma de la cabeza (vase captulo 18). La tomo-grafa computarizada (TC) sin contraste es til parademostrar las malformaciones importantes, pero laRM constituye el mejor mtodo para revelar losdefectos de la migracin, y probablemente ofrezcauna relacin coste-efectividad superior para el diag-nstico de las malformaciones.

Infecciones intrauterinas

Las infecciones intrauterinas ms comunes son lascausadas por el virus de la inmunodeficiencia huma-na (VIH) y por los citomegalovirus (CMV). El sn-drome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en losadultos es responsable de la reaparicin de la sfi-lis congnita, pero no se ha asociado con un aumen-to simultneo en la incidencia de toxoplasmosisintrauterina. La infeccin por VIH puede ocurriren el tero, pero la mayora de los contagios se pro-ducen durante el perodo perinatal. Los lactantesinfectados permanecen asintomticos en el pero-do neonatal, y ms tarde desarrollan enfermedadprogresiva del encfalo (vase ms adelante, la sec-cin dedicada a las encefalopatas progresivas). Laembriopata rubelica casi ha desaparecido graciasa la inmunizacin masiva, pero reaparece cuandodisminuyen las tasas de vacunacin.

Sfilis congnita

Los casos declarados de sfilis congnita han aumen-tado desde 1988, en parte debido a un incrementoreal del nmero de casos, y tambin debido a quese ha ampliado la definicin de caso. De acuerdo conla definicin actual, todos los fetos nacidos muer-tos y los lactantes vivos, hijos de una mujer con his-toria de sfilis no tratada o tratada incorrectamen-te, tienen sfilis congnita.

CUADRO CLNICO. El feto se infecta por va trans-placentaria. Las dos terceras partes de los recin

nacidos infectados permanecen asintomticos, y slose identifican mediante pruebas de cribado. Lasmanifestaciones ms comunes en los recin nacidosy los lactantes con sntomas consisten en hepatoes-plenomegalia, periostitis u osteocondritis, neumona(alba), rinorrea persistente (romadizo) y un exante-ma maculopapular, que puede afectar a las palmasde las manos y las plantas de los pies. En ausen-cia de tratamiento aparecen los estigmas clsicos dedientes de Hutchinson, nariz en silla de montar, que-ratitis intersticial, tibias en sable, retraso mental,sordera e hidrocefalia. Los trastornos neurolgicossuelen aparecer despus de los 2 aos de edad, ycomprenden sordera del octavo par y retraso men-tal. La combinacin de sordera neural, queratitisintersticial e incisivos superiores con forma de cla-vija se conoce como trada de Hutchinson.

DIAGNSTICO. Se debe hacer una prueba serol-gica para excluir la sfilis en las madres de todoslos lactantes, antes de darles de alta en el nido. Laspruebas de anticuerpos no treponmicos (VenerealDisease Research Laboratory y prueba rpida entarjeta de reaginas plasmticas) son pruebas de cri-bado, y la prueba de anticuerpos treponmicos fluo-rescentes, tras absorcin con antgeno distinto deTreponema pallidum, se usa para confirmacin. Entodo lactante con sfilis congnita se debe sospe-char infeccin simultnea por VIH.

TRATAMIENTO. Se aconseja la consulta con un espe-cialista en enfermedades infecciosas para todos losnios sospechosos de sfilis congnita. El tratamientotpico consiste en penicilina G acuosa intravenosa adosis de 50.000 U/kg/dosis cada 12 horas durantelos 7 primeros das de vida, y despus cada 8 horas,hasta un total de 10 das. Como alternativa se puedeusar penicilina G procana intramuscular, a dosisde 50.000 U/kg/da durante 10 das.

Enfermedad con inclusiones citomeglicas

Los CMV forman parte del grupo de los herpesvirus,y producen una infeccin crnica caracterizada porperodos largos de latencia, puntuados por interva-los de reactivacin. La infeccin por CMV es la infec-cin vrica congnita ms comn (1% al 2% de todoslos recin nacidos vivos), y se debe a infeccin mater-na primaria o a reactivacin del virus en la madre.Los adultos pueden transmitir tambin CMV porcontacto sexual, que causa una infeccin cervicalinaparente. El embarazo puede hacer que se reacti-ve la infeccin materna. Menos del 0,05% de losrecin nacidos con viruria tienen sntomas de enfer-medad con inclusiones citomeglicas.

CUADRO CLNICO. Menos del 10% de los recin naci-dos infectados presentan sntomas. Las manifesta-ciones clnicas tpicas comprenden exantema cutneo,hepatoesplenomegalia, ictericia, coriorretinitis y micro-


cefalia con calcificacin cerebral. Los defectos de lamigracin (lisencefalia, polimicrogiria y agenesia cere-belosa) son la principal consecuencia de la infeccinfetal durante el primer trimestre. Algunos lactantespresentan microcefalia secundaria a infeccin intrau-terina sin indicios de infeccin sistmica al nacer.

DIAGNSTICO. En los casos con sntomas se puedencultivar virus en muestras de exudado farngeo o deorina, y existe IgM especfica para CMV en suero,aunque esta ltima tiene poca sensibilidad duranteel perodo neonatal. Las tcnicas ms nuevas, con elmtodo de cultivo en cartucho-vial o la reaccin encadena con polimerasa (PCR) para ADN de CMV,establecen el diagnstico virolgico. El aislamiento deCMV en la orina o el lquido cefalorraqudeo (LCR)durante las 3 primeras semanas despus del partoindica infeccin activa en los recin nacidos. Esosrecin nacidos deben ser aislados de las mujeres enedad frtil. Entre los lactantes con retraso del desa-rrollo y microcefalia el diagnstico de enfermedadcon inclusiones citomeglicas se establece mediantedemostracin serolgica de infeccin previa y unpatrn compatible de calcificacin intracraneal.

TRATAMIENTO. Gran parte del dao enceflico porinfeccin congnita por CMV ocurre in utero y noes influido por el tratamiento posnatal. El ganci-clovir, 4 a 6 mg/kg cada 12 horas durante 6 semanasha tenido xito para prevenir la sordera neurosenso-rial; pero, son comunes las reacciones adversas(como, la neutropenia). El tratamiento requiere con-sulta con especialistas en enfermedades infecciosas.

Embriopata rubelica

CUADRO CLNICO. La embriopata rubelica es unaenfermedad multisistmica caracterizada por retra-so del crecimiento intrauterino, cataratas, coriorre-tinitis, cardiopata congnita, sordera neurosenso-rial, hepatoesplenomegalia, ictericia, anemia,trombocitopenia y exantema. Entre los nios con sn-drome de rubola congnita, el 80% presentan afec-tacin del sistema nervioso. Las anomalas neurol-gicas incluyen fontanela abombada, letargia, hipotonay convulsiones. Las crisis convulsivas pueden comen-zar entre el nacimiento y los 3 meses de edad.

DIAGNSTICO. La embriopata rubelica no es unacausa de retraso psicomotor, salvo que el recin naci-do tenga otros sntomas de infeccin por rubola.

TRATAMIENTO. No se dispone de tratamiento parala infeccin activa.

Toxoplasmosis

Se estima que el protozoo Toxoplasma gondii infec-ta a 1:1000 recin nacidos en Estados Unidos. Lossntomas de toxoplasmosis suelen pasar desaperci-bidos en la madre. La transmisin transplacentaria

de la toxoplasmosis es posible cuando la infeccinmaterna primaria ocurre durante el embarazo, o enmadres inmunocomprometidas con infeccin cr-nica o recurrente. La probabilidad de transmisinplacentaria es ms alta durante el ltimo trimestre,pero los fetos infectados en ese perodo experimen-tan un riesgo menor de desarrollar sntomas msadelante. La frecuencia de transmisin es ms bajadurante el primer trimestre, pero los fetos infectadosen esa poca experimentan las secuelas ms graves.

CUADRO CLNICO. La cuarta parte de los recinnacidos infectados sufren afectacin multisistmi-ca (fiebre, exantema, hepatoesplenomegalia, icte-ricia y trombocitopenia) al nacer. La disfuncinneurolgica se manifiesta por convulsiones, altera-cin del estado de conciencia y aumento de la pre-sin intracraneal. La trada de hidrocefalia, coriorre-tinitis y calcificacin intracraneal es caractersticade la toxoplasmosis congnita en los nios mayo-res. Alrededor del 8% de los lactantes infectadoscon sntomas al nacer muestran secuelas neurol-gicas, en especial retraso psicomotor.

DIAGNSTICO. La prueba de tincin de Sabin-Feldman ha sido el patrn para el diagnstico, perootra prueba serolgica til para diagnosticar latoxoplasmosis congnita en los recin nacidos esun anlisis de inmunosorbencia con enzima ligada,que muestra los anticuerpos IgM especficos contraToxoplasma en la sangre del cordn umbilical. Lapresencia de anticuerpos IgM especficos es esen-cial para demostrar la infeccin activa en el recinnacido. Los anticuerpos IgG especficos aparecenen el suero del recin nacido por transferencia pasi-va desde la madre, y no indican infeccin activa.La persistencia de los anticuerpos IgG especficosguarda relacin con infeccin activa. En los niosmayores, el diagnstico requiere no slo evidenciaserolgica de infeccin previa sino tambin mani-festaciones clnicas compatibles.

TRATAMIENTO. Un programa de tratamiento com-binado, prenatal y posnatal, para la toxoplasmosiscongnita puede reducir la morbilidad neurolgica.Cuando la seroconversin indica infeccin maternaaguda, se hacen cultivos de sangre fetal y de lquidoamnitico, y se determina la presencia de IgM espe-cfica para Toxoplasma en sangre fetal. La madreslo requiere tratamiento con espiramicina a menosque exista infeccin fetal demostrada, en cuyo casose emplean pirimetamina (Daraprim) y sulfadoxina.En los recin nacidos con signos clnicos de toxo-plasmosis, se administran pirimetamina y sulfadiaci-na durante un ao. Puesto que la pirimetamina es unantagonista del cido flico, debe administrarse leu-covorn durante el perodo de terapia y la semanasiguiente al finalizar el tratamiento. Es necesaria lavigilancia sistemtica del recuento de plaquetas ensangre perifrica. Los recin nacidos con concentra-


cin alta de protenas en el LCR o con coriorretini-tis requieren tambin prednisona, 1 a 2 mg/kg/da.

Trastornos perinatales

La infeccin, la asfixia, el uso de drogas por lamadre y el traumatismo son los principales even-tos perinatales capaces de causar retraso psicomo-tor (vase captulo 1). A este respecto, son enfer-medades infecciosas importantes la meningitisbacteriana (vase captulo 4) y la encefalitis herp-tica (vase captulo 1). Aunque la mortalidad glo-bal por meningitis bacteriana es ahora inferior al50%, la mitad de los supervivientes muestran ano-malas neurolgicas significativas casi inmediata-mente. Las secuelas ms comunes consisten en dis-capacidad mental y motora, hidrocefalia, epilepsia,sordera y prdida visual. El retraso psicomotor pue-de ser la nica secuela, o la ms prominente. Sepuede producir deterioro mental progresivo si lameningitis causa hidrocefalia secundaria.

Informacin a los padres

No es posible convertir las malas noticias en buenas.Cuando se informa a los padres de que su hijo sufreun trastorno neurolgico o retraso mental hay quecomprobar que oyen y comprenden lo que se lesest diciendo. La mente tiene que estar preparadapara escuchar malas noticias. Es un error decir auna persona ms de lo que est preparada para acep-tar. Con demasiada frecuencia, los padres llevan alhijo a un segundo o tercer mdico porque los mdi-cos previos no nos dijeron lo que pasaba. Lo msprobable es que esos mdicos dijesen demasiado condemasiada rapidez, y no fuesen entendidos.

Mi objetivo en la primera visita es dejar claro queel desarrollo del nio no es normal (la anomala noconstituye una variacin normal), que algo est malen el encfalo y que yo comparto la preocupacin delos padres. Es frecuente que la madre acuda sola aesa visita crucial, y que ms adelante haya que repe-tir lo mismo al padre y a los abuelos. La mayorade los padres no pueden procesar ms informacinque el nio no es normal en la primera consulta,y la exposicin ms detallada se tiene que dejar paraotra visita. Sin embargo, responda siempre de for-ma completa a las preguntas que le hagan. Es nece-sario que los padres nunca pierdan la confianza ennuestro deseo de explicar las cosas de forma clara yconcisa. El intervalo hasta la visita siguiente depen-de de la edad del nio y de la gravedad del retraso.Cuanto ms se retrase el nio en alcanzar los hitosdel desarrollo, con ms facilidad aceptarn los padresel diagnstico de retraso mental.

Es probable que la madre llore al or que su hijosufre retraso. Si no llora, probablemente no haya

entendido lo que usted le ha dicho o las implica-ciones del diagnstico, y usted no habr consegui-do comunicarse con efectividad. No es til clasifi-car el retraso mental como leve, moderado o intenso.Los padres desean saber lo que podr hacer el hijo.Caminar?, necesitar colegios especiales?, podrvivir solo? La pregunta siguiente es qu puedohacer para ayudar a mi hijo?. Los padres tienenque hacer algo. Dirjalos a programas que los pon-gan en contacto con especialistas en desarrollo psi-comotor y con otros padres que les ayuden a sabervivir con una discapacidad crnica, y a aprovecharlos recursos disponibles en la comunidad.

Encefalopatas progresivas concomienzo antes de los 2 aos

El diagnstico diferencial de las enfermedades pro-gresivas del sistema nervioso que comienzan antesde los 2 aos de edad es distinto del de las quecomienzan en pocas posteriores de la infancia (ta-bla 5-6). La anamnesis y la exploracin fsica deben


TABLA 5-6Encefalopata progresiva: comienzodespus de los 2 aos

Enfermedad infecciosaEncefalopata del sndrome de inmunodeficiencia adquiridaPanencefalitis esclerosante subagudaSfilis congnitaTrastornos de las enzimas lisosmicasEnfermedad de Gaucher de tipo III (lipidosis de

glucosilceramida)Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs juvenil)Leucodistrofia de clulas globoides (enfermedad de Krabbe

de comienzo tardo)Leucodistrofia metacromtica (lipidosis sulftida de

comienzo tardo)Mucopolisacaridosis tipos II y VIINiemann-Pick tipo C (lipidosis de esfingomielina)Trastornos de la degradacin de glucoprotenas

AspartilglucosaminuriaManosidosis de tipo II

Otros trastornos de la sustancia grisDegeneracin neuronal progresiva con hepatopataEnfermedad de HuntingtonLipofuscinosis ceroide

Infantil tarda (enfermedad de Bielschowsky-Jansky)Juvenil

Sndrome de HellerTrastornos mitocondriales

Epilepsia mioclnica y fibras rojas rasgadas (EMFRR)Poliodistrofia de comienzo tardo

Xeroderma pigmentosoOtros trastornos de la sustancia blancaAdrenoleucodistrofiaEnfermedad de AlexanderXantomatosis cerebrotendinosa

responder tres preguntas antes de poner en marchael estudio complementario:1. Slo participa el sistema nervioso central, o exis-

ten otros rganos afectados? La afectacin deotros rganos sugiere trastornos lisosmicos,peroxisomales y mitocondriales.

2. Son las manifestaciones clnicas atribuibles sloel sistema nervioso central, o a los sistemas ner-viosos central y perifrico? La afectacin nervio-sa o muscular sugiere principalmente trastornoslisosmicos y mitocondriales.

3. Afecta la enfermedad de forma primaria a lasustancia gris o a la blanca?Las manifestaciones tempranas de la enferme-

dad de la sustancia gris consisten en cambio de per-sonalidad, convulsiones y demencia. Los defectosneurolgicos focales, la espasticidad y la ceguerason caractersticos de la enfermedad de la sustan-cia blanca. Con independencia de que el procesocomience en la sustancia gris o en la blanca, en lti-mo trmino se desarrollan manifestaciones clnicasde disfuncin de ambas. El EEG suele ser anormalen fases tempranas de la evolucin de la enferme-dad de la sustancia gris, y en fases tardas de laenfermedad de la sustancia blanca. La RM mues-tra atrofia cortical en la enfermedad de la sustan-cia gris, y desmielinizacin cerebral en la enferme-dad de la sustancia blanca (figura 5-1). Lasrespuestas de los potenciales visuales evocados y

las velocidades de conduccin motora son tilespara documentar la desmielinizacin, incluso sub-clnica, en los nervios pticos y perifricos.

Encefalopata del sndrome de inmunodeficiencia adquiridaEl SIDA es una enfermedad retrovrica humana cau-sada por un miembro de la subfamilia lentivirus,designado ahora VIH. Los adultos se contagian porcontacto sexual, drogadiccin intravenosa y trans-fusin de sangre. Los casos peditricos de SIDA sedeben a transmisin transplacentaria o perinataldel VIH desde madres adictas a las drogas intrave-nosas y prostitutas. La transmisin puede ocurrir atravs de la lactancia materna. La madre puede serasintomtica cuando se infecta el hijo.

CUADRO CLNICO. Los signos de infeccin aparecendurante el primer ao en el 30% de los hijos demadres con SIDA. Como regla, la evolucin es peorcuando los sntomas comienzan pronto, y la velo-cidad de progresin en el nio guarda relacin direc-ta con la gravedad de la enfermedad en la madre.

Entre los nios infectados por el VIH, el 20%presentan sntomas graves o fallecen en la pocade la lactancia (Galli y cols., 2000). Se desconocela causa del pronstico ms desfavorable. El espec-tro de manifestaciones neurolgicas y no neurol-gicas en los nios infectados por el VIH es dife-rente del de los adultos. La hepatoesplenomegaliay la insuficiencia de la mdula sea, la neumonaintersticial linfoctica, la diarrea crnica y el falloen el medro, la microcefalia adquirida, la vasculo-pata cerebral y la calcificacin de los ganglios basa-les ocurren con ms frecuencia en los nios. Lasinfecciones oportunistas que representan reactiva-cin de infecciones adquiridas previamente en losadultos (p. ej., toxoplasmosis cerebral, leucoence-falopata multifocal progresiva) son raras en loslactantes.

La encefalopata del SIDA puede ser subaguda oindolente, y no se asocia a fallo en el medro ni a infec-ciones oportunistas. La encefalopata puede comenzarentre 2 meses y 5 aos despus de la exposicin alvirus. Hacia los 18 meses de edad, el 90% de los ni-os afectados muestran sntomas. La prdida progre-siva de hitos del desarrollo, la microcefalia, la demen-cia y la espasticidad caracterizan la encefalopata.Otras manifestaciones observadas en menos del 50%de los nios comprenden ataxia, parlisis seudobulbar,trastornos de los movimientos involuntarios, mioclo-na y convulsiones. La muerte suele ocurrir pocos me-ses despus del comienzo de la encefalopata del SIDA.

DIAGNSTICO. La prueba estndar para infeccinpor VIH en la infancia es la PCR para ADN de VIHen los linfocitos de sangre perifrica. Un resultadopositivo de la PCR para ADN del VIH dentro de las


Figura 5-1. Enfermedad de Krabbe. La RM muestra des-mielinizacin extensa de los hemisferios cerebrales.

48 horas siguientes al parto constituye una pruebade transmisin intrauterina.

TRATAMIENTO. La introduccin en 1996 del tra-tamiento materno sistemtico con frmacos antirre-trovricos altamente activos ha disminuido muchola incidencia de SIDA peditrico. El tratamientocombinado con zidovudina, didanosina y nevirapi-na es bien tolerado y puede tener eficacia manteni-da contra el VIH-1. La supresin de la mdula seaes el nico signo de toxicidad importante.

Trastornos del metabolismo de los aminocidosLos trastornos del metabolismo de los aminoci-dos afectan a la funcin neuronal al causar pro-duccin excesiva de metabolitos intermediarios txi-cos, y reducen la produccin de neurotransmisores.Los sndromes clnicos consisten en encefalopa-ta neonatal aguda con convulsiones y edema cere-bral (vase captulo 1), o retraso mental y demen-cia. Algunos trastornos del metabolismo de losaminocidos causan malformaciones cerebrales,como agenesia del cuerpo calloso. Aunque las mani-festaciones clnicas principales de la aminoacidu-ria son atribuibles a disfuncin de la sustancia gris(retraso mental, convulsiones), la mielinizacin sue-le ser defectuosa o experimentar retraso profundo.

Homocistinuria

El defecto principal responsable del sndrome es ladeficiencia casi completa de la enzima cistationina--sintasa (Picker y Levy, 2004). Se reconocen dos varian-tes fenotpicas, la homocistinuria con respuesta a laB6 y la homocistinuria sin respuesta a la B6. La homo-cistinuria con respuesta a la B6 suele ser ms leve quela variante sin respuesta. Todas las formas se here-dan como rasgos autosmicos recesivos. Los hetero-cigotos tienen deficiencias parciales. La cistationinasintasa cataliza la condensacin de serina y homo-cistena para formar cistationina (figura 5-2). Cuandola enzima es deficiente, aumentan las concentracio-nes sanguneas y urinarias de homocistena, homo-cistina y metionina. Los programas de cribado pararecin nacidos detectan la hipermetioninemia.

CUADRO CLNICO. Los lactantes afectados parecennormales al nacer. Las manifestaciones neurolgi-cas comprenden retraso mental entre leve y mode-rado, ectopia del cristalino y tromboembolismo cere-bral. En la mitad de los casos se produce retraso deldesarrollo, y la inteligencia se deteriora progresiva-mente con la edad en los nios no tratados. La mayo-ra de ellos acaban funcionando en la gama del retra-so leve. De modo habitual, la inteligencia es msalta en la homocistinuria con respuesta a la B6 queen la forma sin respuesta a la vitamina.

Las concentraciones plasmticas altas de homo-cistena tienen efecto adverso sobre el metabolis-mo del colgeno, y son responsables del engrosa-miento de la ntima de las paredes de los vasossanguneos, lo que conduce a enfermedad trombo-emblica arterial y venosa. El tromboembolismocerebral es una complicacin en potencia letal. Lasembolias pueden ocurrir en la infancia, pero sonms frecuentes en la vida adulta. Los adultos jve-nes heterocigotos tambin experimentan peligro.La oclusin de las arterias coronarias o cartidaspuede conducir a muerte sbita o discapacidad neu-rolgica grave. El tromboembolismo es el primerindicio del diagnstico en el 15% de los casos.

La luxacin del cristalino, una anomala casiconstante en la homocistinuria, se produce tpica-mente entre los 2 y los 10 aos de edad. Casi todoslos pacientes presentan luxacin del cristalino cuan-do llegan a los 40 aos. Los nios mayores muestranosteoporosis, que muchas veces afecta primero a lacolumna y provoca escoliosis. Muchos nios afec-tados son altos y delgados, con pelo rubio, escasoy frgil, y hbito tpico del sndrome de Marfan. Ese


Aminocidos dietticos

Metionina

Homocistena

Cistationina

Cistena

Betana*

Dependientede folato/B12

Enzima cistationina b-sintasa (CBS)(dependiente de la piridoxina)

*Va alternativa contratamiento con betana

Figura 5-2. Trastorno metablico en la homocistinuria. Laausencia de cistationina -sintasa (cistationina sintetasa) blo-quea el metabolismo de la homocistena y causa acumulacinde homocistina y metionina. (Tomado de Picker JD, Levy HL.[15 de enero de 2004] Homocystinuria caused by cystathioni-ne beta-synthase deficiency. In: GeneClinics: Medical GeneticsKnowledge Base [base de datos en lnea]. University ofWashington, Seattle. Disponible en http://www.geneclinics.org.)

hbito corporal no aparece hasta la infancia mediao tarda, y proporciona un indicio del diagnsticoen menos del 40% de los casos.

El diagnstico se sospecha en cualquier lactan-te con retraso del desarrollo aislado e inexplicado,debido a que las anomalas caractersticas de laenfermedad pueden no aparecer hasta una pocams avanzada de la infancia. La presencia de trom-boembolia o luxacin del cristalino sugiere con fir-meza homocistinuria.

DIAGNSTICO. Las caractersticas bioqumicas dela homocistinuria comprenden concentraciones plas-mticas aumentadas de homocistina, homociste-na total y metionina; concentracin urinaria aumen-tada de homocistina, y actividad reducida de laenzima cistationina -sintasa. Es posible el diag-nstico con tcnicas de gentica molecular.

TRATAMIENTO. Haga una prueba con piridoxina(vitamina B6) en todos los pacientes antes de iniciarel tratamiento. Los pacientes que responden son tra-tados con piridoxina, aproximadamente 200 mg/da.Los pacientes que no responden tambin reciben100 a 200 mg diarios. Todos los pacientes necesitanuna dieta con restriccin de protenas, pero los recinnacidos sin respuesta a la vitamina B6 requieren ade-ms monitorizacin metablica frecuente. La dietase mantiene por tiempo indefinido. La identifica-cin de la enfermedad mediante cribado de los recinnacidos proporciona los mejores resultados. El tra-tamiento con betana, 5 a 10 g/da en dos dosis frac-cionadas, proporciona una va de remetilacin alter-nativa para convertir el exceso de homocistena enmetionina, y puede ayudar a prevenir las trombosis.El folato y la vitamina B12 optimizan la conversinde homocistena en metionina, y contribuyen a dis-minuir los niveles de homocistena.

Enfermedad de la orina con olor a jarabede arce (forma intermedia)

Los tres aminocidos de cadena ramificada (AACR)principales son la leucina, la isoleucina y la valina.En el curso de su metabolismo, primero son transa-minados a -cetocidos, y despus catabolizados msmediante decarboxilacin oxidativa (vase figura 1-1).La deshidrogenasa de los cetocidos de cadena rami-ficada (CACR) es la enzima responsable de la decar-boxilacin oxidativa. Las mutaciones en por lo menoscuatro genes causan la enfermedad de la orina conolor a jarabe de arce. Esos genes codifican los com-ponentes catalticos del complejo deshidrogenasa delos -cetocidos de cadena ramificada (DCCR), quecataliza el catabolismo de los aminocidos de cade-na ramificada leucina, isoleucina y valina.

La deficiencia se asocia con varios fenotipos dife-rentes. Tres fenotipos clnicos son las formas mscomunes: clsica, intermitente e intermedia. Las for-

mas clsica e intermitente se caracterizan por una en-cefalopata aguda con cetoacidosis (vanse captu-los 1 y 10). La cetoacidosis tambin suele ser ms le-ve. Los niveles de actividad de la enzima deshidrogenasason aproximadamente iguales (entre el 5% y el 40%)en las formas intermedia e intermitente, mientrasque en la forma clsica la actividad equivale al0%-2% de la normal. Las diferencias fenotpicasentre las formas intermedia e intermitente puedenguardar relacin con la ingesta de protenas.

CUADRO CLNICO. La forma intermedia comienzaal final de la lactancia, muchas veces en asociacincon un proceso febril o una gran ingesta de pro-tenas. En ausencia de intervencin teraputica pre-coz y vigorosa, se produce retraso mental moderado.Son comunes la ataxia y el fallo en el medro. Loslactantes con enfermedad de la orina con olor a jara-be de arce intermedia se retrasan en la consecucinde los hitos y son hiperactivos. Durante la infancia,en general funcionan dentro de la gama de inteli-gencia del retraso moderado. El desarrollo fsico esnormal, excepto porque presentan pelo frgil y bas-to. La orina puede tener olor a jarabe de arce. Nose producen alteraciones mentales agudas, convul-siones ni defectos neurolgicos focales. Algunos lac-tantes con la forma intermedia responden a la tia-mina. En esos nios, el retraso mental es moderado.

DIAGNSTICO. Estn elevadas las concentracionesde AACR y CACR, aunque no tanto como en laenfermedad clsica. El diagnstico presuntivo requie-re la demostracin de AACR en orina, mediante unaprueba con cloruro frrico o con la prueba de 2,4-dinitrofenil-hidracina. La medicin cuantitativa deAACR y CACR en sangre y orina es diagnstica.

TRATAMIENTO. La dieta con protenas restringi-das es el tratamiento principal para los lactantes conenfermedad de la orina con olor a jarabe de arceintermedia. Adems, una prueba con tiamina,100 mg/da, aclara si el error bioqumico respon-de a la enzima. Si 100 mg no resultan eficaces, sepueden ensayar dosis de hasta 1 g antes de aceptarque el trastorno es refractario a la tiamina.

Fenilcetonuria

La fenilcetonuria (FCU) es un trastorno del meta-bolismo de la fenilalanina causado por deficienciaparcial o total de la enzima heptica fenilalaninahidroxilasa, cuyo gen est localizado en el cromo-soma 12q.24.1. La transmisin gentica es auto-smica recesiva, y la incidencia es de aproximada-mente 1:16.000 recin nacidos vivos. La falta dehidroxilacin de la fenilalanina hasta tirosina con-duce a un nuevo metabolismo mediante transami-nacin hasta cido fenilpirvico (figura 5-3). La oxi-dacin del cido fenilpirvico en cido fenilacticoproporciona olor a moho de la orina.


Las cuatro categoras de deficiencia de fenilalaninahidroxilasas se conocen como FCU clsica, FCU mo-derada, FCU leve e hiperfenilalaninemia (HFA) leve.En la FCU clsica, la deficiencia de fenilalanina hidroxi-lasa es completa o casi completa. Los pacientes toleranmenos de 250 a 350 mg de fenilalanina en la dieta dia-ria, para mantener una concentracin plasmtica defenilalanina por debajo del nivel seguro de 300 mol/l(5 mg/dl). Los individuos con FCU moderada tole-ran 350 a 400 mg de fenilalanina en la dieta diaria,los individuos con FCU leve toleran 400 a 600 mgde fenilalanina diarios en la dieta y los individuoscon HFA leve tienen concentraciones plasmticas defenilalanina por debajo de 600 mol/l (10 mg/dl) conuna dieta normal (Weglage y cols., 2001).

La HFA se puede deber tambin a trastorno de lasntesis o el reciclado de la tetrahidrobiopterina. Latetrahidrobiopterina es el cofactor en las reaccionesde hidroxilacin de la fenilalanina, la tirosina y eltriptfano. La HFA causada por deficiencia de tetrahi-drobiopterina se hereda con carcter autosmico rece-sivo y es responsable del 2% de los casos de HFA.

CUADRO CLNICO. Los nios afectados son normalesal nacer. El diagnstico precoz exige cribado masivoobligatorio. La prueba de cribado detecta la hiperfeni-lalaninemia, lo que no es sinnimo de FCU (tabla 5-7).Las concentraciones sanguneas de fenilalanina y tiro-sina se deben determinar con precisin en los recinnacidos que hayan dado resultados positivos en laprueba de deteccin para diferenciar entre FCU cl-sica y otros procesos. En los recin nacidos con FCUclsica, la hiperfenilalaninemia aparece 48 a 72 horas

despus de iniciar la alimentacin con leche. Las con-centraciones sanguneas de fenilalanina son de 20mg/dl o mayores, y los niveles sricos de tirosina soninferiores a 5 mg/dl. Cuando las concentraciones san-guneas de fenilalanina alcanzan los 15 mg/dl, la feni-lalanina pasa a la orina, y la adicin de solucin decloruro frrico (5 a 10 gotas de cloruro frrico a 1ml de orina) produce un color verde.

Los lactantes afectados no tratados parecen norma-les durante los primeros meses, pero la piel puede te-ner olor a moho debido a la presencia de cido fenila-ctico en el sudor. A veces, el retraso del desarrollo esobvio hacia el tercer mes, y siempre se aprecia al final


SNTESIS DE PROTENAS

FENILALANINA

DEFICIENCIADE BIOSNTESIS DE

DIHIDROBIOPTERINA

Cofactor dihidrobiopterina

DEFICIENCIA DEDIHIDROPTERIDINA

REDUCTASA

FENILALANINA TRANSAMINASA

Cofactor tetrahidrobiopterina

FENILCETONURIACLSICA

HIDROXILASA FENILALANINA

CIDO FENILPIRVICO

DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA

CIDOFENILACTICO

CIDO o-OHFENILACTICO

CIDOFENILCTICO

ADRENALINANORADRENALINA

DOPAMELANINA

TIROXINA

TIROSINA

Figura 5-3. Bloqueos metablicos en el metabolismo de la fenilalanina que conducen a fenilcetonuria.(Tomado de Swaiman KF. Aminoacidopathies and organic acidemias resulting from deficiency of enzyme activity and transportabnormalities. In: Swaiman FK, Ashwal S, eds. Pediatric Neurology, Third Edition, Volume One. Mosby: St. Louis; 1999.)

TABLA 5-7Diagnstico diferencial de la hiperfenilalaninemia

Fenilcetonuria clsicaDeficiencia completa de hidroxilasa (0-6%)

Variantes benignasDeficiencia parcial de hidroxilasa (6-30%)Deficiencia de fenilalanina transaminasaDeficiencia transitoria de hidroxilasaOtras

Variantes malignasDeficiencia de dihidropteridina reductasaDeficiencia de la sntesis de tetrahidrobiopterina

TirosinemiaTirosinemia transitoriaTirosinosis

Enfermedad hepticaDeficiencia de galactosa 1-fosfato uridilil transferasa

del primer ao. Al comienzo del segundo ao se haceevidente la regresin del desarrollo. Resultan comuneslos trastornos conductuales caracterizados por hiper-actividad y agresividad; los defectos neurolgicosfocales son inusuales. Aproximadamente el 25% delos lactantes afectados tienen convulsiones. Algunospresentan espasmos infantiles e hipsarritmia; otros su-fren convulsiones tnico-clnicas. Los lactantes conFCU suelen tener pelo rubio, piel clara y ojos azules,debido a disminucin de la produccin de pigmento.El eccema es comn. Esos signos cutneos son lasnicas manifestaciones no neurolgicas de la FCU.

DIAGNSTICO. El cribado de los recin nacidos detec-ta todos los casos de FCU. La prueba de cribadodetecta la presencia de hiperfenilalaninemia. En ausen-cia de tratamiento, las concentraciones plasmticas defenilalanina superiores a 1000 mol/l son diagnsti-cas. La prueba de gentica molecular se usa sobretodo para consejo gentico y como prueba prenatal.Los niveles sanguneos de fenilalanina inferiores a25 mg/dl y una concentracin normal de tirosinacaracterizan las variantes benignas de FCU. Los tras-tornos de la tetrahidrobiopterina subyacen a las for-mas malignas de FCU. Las convulsiones son el snto-ma inicial, y ms adelante aparecen retraso mental ydefectos motores. Los nios no tratados experimen-tan calcificacin progresiva de los ganglios basales.

Se produce tirosinemia transitoria en el 2% delos recin nacidos a trmino, y en el 25% de los recinnacidos prematuros. La causa es una deficiencia tran-sitoria de la enzima cido p-hidroxifenilpirvico. Setrata de un proceso benigno, que se puede diferen-ciar de la FCU por el aumento de las concentracio-nes sanguneas de tirosina y fenilalanina.

TRATAMIENTO. Una conferencia de consenso con-vocada por el National Institutes of Health (2001)formul directivas para el tratamiento. Se debe ini-ciar inmediatamente una dieta con restriccin defenilalanina en los recin nacidos con una concen-tracin sangunea de fenilalanina de 20 mg/dl osuperior. El tratamiento diettico es complejo, ydebe ser planeado y administrado por mdicosy expertos en nutricin, con experiencia en el tra-tamiento de pacientes con hiperfenilalaninemia. Elobjetivo del tratamiento es mantener la concentra-cin sangunea de fenilalanina entre 4 y 6 mg/dl.El tratamiento diettico se debe mantener durantetoda la vida para prevenir el deterioro intelectual.

La tetrahidrobiopterina es un cofactor para lafenilalanina hidroxilasa, la tirosina hidroxilasa yla triptfano hidroxilasa. Los defectos del recicla-do o de la sntesis causan deficiencia. En los lac-tantes con deficiencia de cofactor, una dieta con feni-lalanina restringida reduce la concentracinsangunea de fenilalanina, pero no previene el dete-rioro neurolgico. El tratamiento de eleccin en esoscasos es la administracin de tetrahidrobiopterina.

Trastornos de las enzimas lisosmicas

Los lisosomas son vesculas citoplsmicas que con-tienen enzimas hidrolticas, encargadas de degradarlos productos de catabolismo celular. Las causas detrastornos de las enzimas lisosmicas compren-den alteracin de la sntesis de la enzima, anomalasdel funcionamiento enzimtico o defecto de un fac-tor accesorio necesario para el procesamiento enzi-mtico. Cuando las enzimas lisosmicas estn alte-radas se produce un almacenamiento de materialesanormales, lo que causa lesin y muerte de la clu-la. Se pueden afectar uno o varios rganos, y lasmanifestaciones clnicas dependen de los rganosafectados. El retraso y la regresin de las funcionesmentales pueden ser manifestaciones de muchasenfermedades con almacenamiento lisosmico. Enalgunas enfermedades, como la deficiencia de lipa-sa cida (enfermedad de Wolman) y la deficiencia deceramida (lipogranulomatosis de Farber), se produ-ce retraso mental, pero tal anomala no constituyeuna manifestacin prominente ni inicial. Esas enfer-medades no se incluyen en la presente exposicin.

Enfermedad de Gaucher de tipo II (lipidosis de glucosilceramida)

La enfermedad de Gaucher se hereda con carcterautosmico recesivo. El gen anormal est localiza-do en el cromosoma 1q21. La deficiencia de la enzi-ma glucocerebrosidasa (glucosilceramida -glu-cosidasa), causa almacenamiento lisosmico deglucocerebrsidos. La deficiencia de saposina C,un cofactor enzimtico, es una causa rara.

Aunque la enfermedad de Gaucher abarca un con-tinuo de manifestaciones clnicas, la identificacinde cinco subtipos clnicos es til para determinar elpronstico y el tratamiento (Pastores, 2004). El tipo Ino afecta al encfalo. La edad de comienzo distin-gue los tipos II y III. En ambos tipos se produce alma-cenamiento neurovisceral. El tipo II comienza antesde los 2 aos de edad, cursa con desarrollo psico-motor limitado y la evolucin es rpidamente pro-gresiva, con muerte entre los 2 y los 4 aos. El tipo IIIcomienza despus de los 2 aos y progresa con mslentitud, por lo que la supervivencia es ms larga.Los otros dos tipos son una forma perinatal letal yuna forma cardiovascular.

CUADRO CLNICO. En los lactantes con enfermedadde Gaucher de tipo II los sntomas suelen comen-zar antes de los 6 meses de edad, y muchas veces lohacen antes de los 3 meses. Las manifestaciones ini-ciales consisten en regresin motora y disfuncinde los nervios craneales. Primero se aprecia hipo-tona y despus espasticidad. La retraccin de lacabeza es un signo precoz y caracterstico que pro-bablemente se debe a irritacin menngea. Las difi-


cultades de la succin y la deglucin, el trismo ylas parlisis oculomotoras son anomalas tpicas.El deterioro mental se produce con rapidez, peroson raras las convulsiones. La esplenomegalia esms prominente que la hepatomegalia y no se sue-le producir ictericia. El hiperesplenismo provocaanemia, trombocitopenia y leucopenia. La muertese suele producir durante el primer ao, y siempreocurre antes del segundo.

DIAGNSTICO. La determinacin de la actividadenzimtica cido -glucosilceramidasa en los leu-cocitos de sangre perifrica o en otras clulas nuclea-das es fiable para el diagnstico. La actividad de laenzima glucosilceramidasa en los leucocitos desangre perifrica oscila entre el 0% y el 15% de lanormal. Se dispone de mtodos para la deteccinde portadores y para el diagnstico prenatal.

TRATAMIENTO. Los pacientes con afectacin neu-rolgica crnica se benefician con el trasplantede mdula sea. El trasplante corrige el defectometablico, mejora los recuentos sanguneos y redu-ce la hepatomegalia. Sin embargo, la morbilidad yla mortalidad asociadas limitan su utilidad. La tera-pia de sustitucin enzimtica usa imiglucerasa, unpreparado de enzima glucosilceramidasa recombi-nante. Las infusiones intravenosas regulares de imi-glucerasa son seguras y efectivas para contrarrestarla afectacin hematolgica y visceral, pero no laenfermedad neurolgica.

Leucodistrofia de clulas globulares(enfermedad de Krabbe)

La enfermedad de Krabbe (lipidosis de galactosilce-ramida) es un trastorno desmielinizante rpidamen-te progresivo de los lactantes, causada por actividaddeficiente de la enzima galactosilceramida -galac-tosidasa (Wenger y Coppola, 2002). Tambin exis-ten una forma juvenil de la enfermedad y otra adul-ta. La herencia es de tipo autosmico recesivo y el genresponsable se localiza en el cromosoma 14. La galac-tosilceramida es almacenada dentro de los macr-fagos multinucleados de la sustancia blanca del sis-tema nervioso central, para formar clulas globulares.

CUADRO CLNICO. La edad media de inicio es de4 meses (lmites entre 1 y 7 meses). Los sntomasiniciales son irritabilidad e hiperreactividad a losestmulos, seguido de hipertona progresiva delos msculos esquelticos. Es comn la febrculainexplicada. El desarrollo psicomotor se detiene, ydespus involuciona. Al cabo de entre 2 y 4 meses,el lactante permanece en posicin de opisttonosy pierde todos los hitos conseguidos previamente.Los reflejos tendinosos se convierten en hipoactivosy desaparecen. Se desarrollan mioclona y convul-siones por sobresalto. Se produce ceguera y antes deun ao el 90% de esos lactantes han muerto o se

encuentran en un estado vegetativo crnico. Existenvarias formas de leucodistrofia globular, con dife-rentes manifestaciones clnicas: sndrome de es-pasmos infantiles (vase captulo 1), defectosneurolgicos focales (vanse captulos 10 y 11) ypolineuropata (vase captulo 7). La forma juvenilse describe ms adelante en este captulo.

DIAGNSTICO. La RM muestra desmielinizacin di-fusa de los hemisferios cerebrales (vase figura 5-3).La velocidad de conduccin de los nervios motoresperifricos suele estar prolongada, y est elevada laconcentracin de protenas en el LCR. La actividaddeficiente de galactosilceramida -galactosidasa enlos leucocitos o los cultivos de fibroblastos estableceel diagnstico. La prueba de gentica molecular seusa slo para deteccin de los portadores.

TRATAMIENTO. El trasplante de clulas madrehematopoyticas frena el curso de la enfermedaden los nios con enfermedad de Krabbe de comien-zo infantil, diagnosticados antes de la aparicin delos sntomas. Las manifestaciones neurolgicas pue-den ceder.

Trastornos de la degradacin de las glucoprotenas

Las glucoprotenas son molculas complejas, com-puestas de oligosacridos unidos a protenas. Los tras-tornos de la degradacin de las glucoprotenas sonraros y recuerdan a formas leves de las mucopolisaca-ridosis (MPS). La transmisin gentica es autosmicarecesiva. Las formas principales son la deficiencia dela enzima -manosidasa, codificada en el cromoso-ma 19cen-q12, y la deficiencia de la enzima lisosmica-fucosidasa, codificada en el cromosoma 1q34.

CUADRO CLNICO. Las manifestaciones clnicas adop-tan la forma del fenotipo Hurler (tabla 5-8) o delcomplejo mioclona-demencia. Algunos pacientes pre-sentan degeneracin macular (mancha rojo cereza).Pueden existir angioqueratomas. Estos trastornos sonindistinguibles de otras enfermedades con almace-namiento lisosmico por slo el cuadro clnico.

DIAGNSTICO. La orina demuestra excrecin exce-siva de oligosacridos o glucoasparaginas, pero node mucopolisacridos. Las biopsias de piel y de


TABLA 5-8Fenotipo Hurler

Disostosis mltipleHernia abdominalOpacidad cornealRasgos faciales bastosRetraso mentalRigidez articularSorderaVisceromegalia

otros tejidos muestran vacuolas unidas a la mem-brana, que contienen material amorfo. Estn aumen-tadas las concentraciones tisulares de glucoprote-nas y, con frecuencia, de glucolpidos.

TRATAMIENTO. El tratamiento es sintomtico.

Gangliosidosis GM1La deficiencia de la enzima lisosmica -galactosidasacausa gangliosidosis GM1. La cantidad y el tipo deactividad residual determinan si el fenotipo es unagangliosidosis generalizada, como en la gangliosi-dosis GM1, o el almacenamiento visceral de muco-polisacridos con poco dao enceflico, como en laenfermedad de Morquio B. El gen de la -galactosi-dasa se localiza en el cromosoma 3p21, y la heren-cia es de tipo autosmico.

CUADRO CLNICO. Las manifestaciones comienzanentre los 6 y los 18 meses. La debilidad y la inco-ordinacin son signos precoces. Siguen espastici-dad, retraso mental y convulsiones. El desarrollopsicomotor se frena primero y despus regresa. Losrecin nacidos afectados muestran capacidad derespuesta escasa, hipotona e hipoactividad. Existeel fenotipo Hurler (vase tabla 5-8), con excepcinde que la crnea es transparente, y se observa unamancha rojo cereza de la mcula en el 50% de lospacientes (tabla 5-9). La muerte ocurre entre los 3y los 7 aos de edad.

DIAGNSTICO. La ausencia de mucopolisacaridu-ria y la presencia de una mancha rojo cereza dife-rencia la gangliosidosis GM1 infantil del sndromede Hurler. La demostracin de la deficiencia enzi-mtica en los leucocitos, los cultivos de fibroblas-tos o el suero establece el diagnstico.


Gangliosidosis GM2Las gangliosidosis GM2 son un grupo de trastor-nos relacionados en los que se almacenan gangli-sidos GM2 debido a deficiencia de hexosaminida-sa A, hexosaminidasa B o activador GM2 de lahexosaminidasa A o B. La anomala gentica, trans-

mitida por herencia autosmica recesiva, puede seruna mutacin en el gen de la subunidad en el cro-mosoma 15, de la subunidad en el cromosoma 5o del activador de la glucoprotena de la hexosa-minidasa (variante AB) en el cromosoma 5.

Enfermedad de Sandhoff

En la enfermedad de Sandhoff existe deficienciaintensa de las hexosaminidasas A y B. La enferme-dad se hereda con carcter autosmico recesivo.Los globsidos y los ganglisidos GM2 se acumu-lan en el encfalo y en las vsceras.

CUADRO CLNICO. El cuadro clnico y la evolucinde la enfermedad de Sandhoff son idnticos a los dela enfermedad de Tay-Sachs. La nica diferenciaradica en que a veces se afectan rganos distintosdel sistema nervioso central. Puede existir hepatoes-plenomegalia moderada, y algunos pacientes exhi-ben deformidades seas similares a las halladas enla gangliosidosis GM1 infantil.

DIAGNSTICO. Debe sospecharse la enfermedad enlos lactantes judos con fenotipo Tay-Sachs. Los lin-focitos perifricos no son vacuolados, pero puedenexistir histiocitos espumosos en la mdula sea. Ladeficiencia de hexosaminidasa en los leucocitos, losfibroblastos cultivados o el suero establece el diag-nstico en los pacientes y los portadores. Es posibleel diagnstico prenatal mediante deteccin de N-ace-tilglucaminil oligosacridos en lquido amnitico.


Enfermedad de Tay-Sachs

La deficiencia de hexosaminidasa A por mutacinen 15q23-24 causa la enfermedad de Tay-Sachs (gan-gliosidosis GM2 infantil). La frecuencia del gen anor-mal es de 1:30 entre los judos asquenazes, y de1:300 en los no judos. El sistema nervioso central esel nico rgano afectado. Las deficiencias parcialesde hexosaminidasa A causan las formas juvenil yadulta de gangliosidosis GM2 (Kaback, 2004).

CUADRO CLNICO. El sntoma inicial tpico, apare-cido entre los 3 y los 6 meses de edad, es una reac-cin de sobresalto anormal (reflejo de Moro) al rui-do o a la luz. La regresin motora comienza entrelos 4 y los 6 meses de edad. El lactante es visto porel mdico a causa del retraso en la consecucin delos hitos motores, o prdida de los hitos consegui-dos previamente. Existe una mancha rojo cereza dela mcula en casi todos los pacientes, pero no esespecfica de la enfermedad de Tay-Sachs, puestoque tambin se encuentra en varias enfermedadescon almacenamiento y en la oclusin de la arteriacentral de la retina (vase tabla 5-9). La mancharojo cereza se desarrolla cuando las clulas gan-glionares retinianas de la regin parafoveal acu-


TABLA 5-9Trastornos de las enzimas lisosmicascon mancha rojo cereza

Enfermedad de Niemann-PickGangliosidosis GM1Gangliosidosis GM2Leucodistrofia metacromticaLipogranulomatosis de FarberMioclona con mancha rojo cereza (vase captulo 1)Sialidosis de tipo III

mulan material almacenado, se hinchan y estallan.Entonces se observa a su travs el color rojo del fon-do de ojo normal. Siguen atrofia ptica y ceguera.

Hacia el ao de edad, el lactante exhibe retrasointenso, falta de respuesta y espasticidad. Duranteel segundo ao, la cabeza aumenta de tamao y apa-recen convulsiones. La mayora de los nios afec-tados fallecen hacia los 5 aos de edad.

DIAGNSTICO. Sospeche el diagnstico en cual-quier nio judo con retraso psicomotor y una man-cha rojo cereza en la mcula. La actividad deficientede hexosaminidasa A en los leucocitos sanguneoso en el suero establece el diagnstico. El mismo an-lisis detecta los heterocigotos. El anlisis de muta-ciones identifica el estado portador.


Enfermedad de clulas I

La deficiencia o la disfuncin de la enzima N-ace-tilglucosamina fosfotransferasa causa la enferme-dad de clulas I (mucolipidosis II). Se produce alma-cenamiento lisosmico de varios mucolpidos. Latransmisin se produce mediante herencia autos-mica recesiva. El gen responsable se localiza en elcromosoma 4q21-23.

CUADRO CLNICO. La enfermedad de clulas I (clu-las de inclusin) recuerda al sndrome de Hurler, aexcepcin de que los sntomas aparecen antes, eldeterioro neurolgico es ms rpido y no existemucopolisacariduria. Los recin nacidos afectadosson pequeos para la edad gestacional y puedenpresentar hiperplasia gingival. Dentro de los pri-meros meses se aprecian rasgos faciales bastos ylimitacin de los movimientos articulares. El feno-tipo Hurler completo est presente al final del pri-mer ao, con la excepcin de que no siempre exis-te opacificacin corneal. La hipertrofia gingival esnotable. La muerte por insuficiencia cardaca con-gestiva suele ocurrir antes de los 5 aos.

DIAGNSTICO. Considere la posibilidad de enfer-medad de clulas I en lactantes con fenotipo Hurlery prueba negativa para mucopolisacariduria. Lademostracin de un patrn especfico de deficien-cia de enzimas lisosmicas en los fibroblastos esta-blece el diagnstico.


Mucopolisacaridosis

La deficiencia de las enzimas lisosmicas respon-sables de catalizar la degradacin de los glucosa-minoglucanos (mucopolisacridos) causa MPS. Losmucopolisacridos son un componente normal dela crnea, el cartlago, el hueso, el tejido conjuntivoy el sistema reticuloendotelial. Se puede produciralmacenamiento excesivo en todos esos tejidos. La

transmisin de todas las MPS, excepto el tipo II,se hace mediante herencia autosmica recesiva. Eltipo II es un rasgo ligado al cromosoma X.

MPS I (sndrome de Hurler)

La ausencia de la hidrolasa -L-iduronidasa lisos-mica causa el sndrome de Hurler. El gen se localizaen el cromosoma 4p16.3. El sulfato de dermatano yel sulfato de heparano no pueden ser totalmente degra-dados y aparecen en la orina. Los mucopolisacri-dos son almacenados en la crnea, el colgeno y lasleptomeninges, y los ganglisidos son almacenados enlas neuronas corticales (Portigal y Clarke, 2003).

CUADRO CLNICO. Las manifestaciones clnicas dela MPS I pueden ser leves, intermedias o graves (va-se tabla 5-8). Los lactantes con MPS I grave pare-cen normales al nacer. Durante los 2 primeros aosse aprecian rasgos faciales groseros. Se producenturbidez corneal y afectacin cardaca en todos lospacientes. La displasia esqueltica progresiva (disos-tosis mltiple) afecta a todos los huesos en la MPSI grave. Hacia los 3 aos cesa el crecimiento line-al. La prdida de audicin y el retraso mental pro-gresivo son la regla. La insuficiencia cardiorrespi-ratoria y la muerte ocurren hacia los 10 aos deedad. Los sntomas de la MPS I intermedia comien-zan entre los 3 y los 8 aos de edad, y es frecuentela supervivencia hasta la vida adulta. Se producendisostosis mltiple, artropata, opacidad corneal,rigidez articular, sordera y cardiopata valvular. Eldiagnstico de MPS I se establece despus de los15 aos de edad; el intelecto, la estatura y la espe-ranza de vida son normales.

DIAGNSTICO. El aspecto fsico y radiogrficosugiere el diagnstico. La deficiencia de la enzima-L-iduronidasa en los leucocitos de sangre perif-rica o en los cultivos de fibroblastos establece eldiagnstico. Se dispone de anlisis de mutacionespara el diagnstico prenatal.

TRATAMIENTO. El trasplante de mdula sea y lasustitucin enzimtica son terapias prometedoras.Todava no est comprobada su eficacia.

MPS III (enfermedad de Sanfilippo)

La MPS tipo III es distinta de otras MPS debido aque slo se almacena sulfato de heparano en lasvsceras, y aparece en la orina. Los ganglisidos sonalmacenados en las neuronas. Cuatro deficienciasenzimticas diferentes, pero relacionadas, causanfenotipos similares. Todas son transmitidas conherencia autosmica recesiva.

CUADRO CLNICO. El fenotipo Hurler no es promi-nente, pero se detecta hepatomegalia en las dos ter-ceras partes de los casos. No existe enanismo. Laprincipal manifestacin es el deterioro neurolgico,


caracterizado por retraso del desarrollo motor quecomienza hacia el final del segundo ao, seguido porun intervalo de detencin del desarrollo mental ydemencia progresiva. La hiperactividad y los tras-tornos del sueo son relativamente comunes entrelos 2 y los 4 aos. En la mayora de los nios afec-tados el retraso es grave hacia los 11 aos, y la muertese produce antes de los 20 aos. Sin embargo, exis-te una considerable variabilidad, y la MPS tipo III esuna posibilidad incluso cuando la regresin mentalcomienza despus de los 5 aos de edad.

DIAGNSTICO. Sospeche el diagnstico en los lac-tantes y los nios con regresin psicomotora pro-gresiva, y una prueba de cribado positiva para muco-polisacariduria. La presencia en la orina de sulfatode heparano, pero no de sulfato de dermatano, pro-porciona evidencia presuntiva de la enfermedad. Eldiagnstico definitivo requiere demostracin de ladeficiencia enzimtica en los culivos de fibroblastos.

TRATAMIENTO. El trasplante de mdula sea repre-senta una terapia experimental.

Enfermedad de Niemann-Pick de tipo A(lipidosis de esfingomielina)

La deficiencia de la enzima esfingomielinasa causaenfermedad de Niemann-Pick de tipo A. La trans-misin se produce mediante herencia autosmicarecesiva. El tipo A es la forma infantil aguda de laenfermedad de Niemann-Pick.

CUADRO CLNICO. El comienzo de la forma infantilaguda ocurre en los primeros meses de vida. Las mani-festaciones comprenden dificultad para alimentarse,fallo de medro y hepatomegalia. La esplenomegaliaaparece ms tarde y no es prominente. En la mitadde los casos existe una mancha rojo cereza (vase ta-bla 5-9). La regresin psicomotora, caracterizada porhipotona postural y prdida de reactividad frente almedio ambiente, ocurre durante el primer ao de vi-da, pero muchas veces se pasa por alto debido a la fal-ta de progreso del nio. Con el tiempo aparecen ema-ciacin, tendencia al opisttonos, reflejos tendinososexagerados y ceguera. Las convulsiones son raras.

DIAGNSTICO. El curso clnico sugiere el diagnsti-co. Existen histiocitos vacuolados en la mdula sea,y linfocitos vacuolados en la sangre perifrica. Ladeficiencia de esfingomielinasa en los leucocitos o enlos cultivos de fibroblastos establece el diagnstico.


Trastornos por deficiencia de sulfatasa

Leucodistrofia metacromtica (lipidosis de sulftidos)

La leucodistrofia metacromtica es un trastorno delmetabolismo central y perifrico de la mielina. La

enfermedad se debe a deficiencia de aril-sulfatasa A(cromosoma 22), o de su activador esfingolpido pro-tena B (saposina B); en conjunto forman la sulfata-sa cerebrsido. La herencia es autosmica recesiva.Existen formas infantil, juvenil y adulta. Puesto quela neuropata perifrica es un dato prominente de laforma infantil, se estudia en el captulo 7. La formajuvenil afecta de modo primario al encfalo, y se des-cribe ms adelante en este captulo.

Deficiencia de mltiples sulfatasas

La deficiencia de mltiples sulfatasas es un tras-torno raro caracterizado por deficiencia de variassulfatasas (arilsulfatasa A, arilsufatasa B, idurona-to sulfatasa, N-acetilgalactosamina-6-sulfato sul-fatasa y heparano-N-sulfatasa) y acumulacin desulftidos (glucosaminoglucanos, esfingolpidosy sulfatos de esteroides) en los tejidos y los lqui-dos corporales. La causa radica en mutaciones delgen del factor-1 modificador de la sulfatasa (3p26).

CUADRO CLNICO. El desarrollo es normal duranteel primer ao, pero en el segundo se observa para-da y regresin. En el segundo ao se producen tam-bin ataxia y anomalas del habla. El deterioro neu-rolgico es progresivo. El aspecto sugiere una MPS:estatura baja, microcefalia y dismorfismo facial.Tambin puede aparecer degeneracin retiniana,que sugiere una lipofuscinosis ceroide neuronal.

DIAGNSTICO. La actividad sulfatasa es deficien-te, pero existe en los fibroblastos cutneos cultiva-dos y en los leucocitos. Si slo se mide la arilsulfa-tasa A, se puede considerar el diagnstico incorrectode lipidosis sulftida juvenil, puesto que no existeneuropata perifrica. Sin embargo, el dismorfismofacial no se ve en la forma infantil ni en la formajuvenil de lipidosis sulftida.


Sndromes de glucoprotenas deficientesen carbohidratos

Los sndromes de glucoprotenas deficientes en car-bohidratos (GDCH) constituyen un grupo de enfer-medades genticas multisistmicas con afectacinimportante del sistema nervioso (Stibler y cols.,1995). La deficiencia de la mitad carbohidrato delas glucoprotenas segregadas, las enzimas lisos-micas y las glucoprotenas de membrana es el datocaracterstico. Los sndromes GDCH ocurren prin-cipalmente entre los habitantes del norte de Europay la herencia es autosmica recesiva. Las organe-las afectadas no son los lisosomas, pero pueden serel aparato de Golgi o el retculo endoplsmico.

CUADRO CLNICO. Los recin nacidos con sndromeGDCH tipo I parecen normales, excepto por signosde inmadurez. En la primera infancia se aprecian fallo


en el medro, retraso del desarrollo, hipotona e insu-ficiencia multisistmica. Despus aparece deterioroneurolgico. Las manifestaciones principales com-prenden deficiencia mental, ataxia, retinitis pigmen-tosa, hipotona y debilidad. Los datos caractersticosen la infancia y la adolescencia comprenden estatu-ra corta, falta de maduracin sexual, anomalas esque-lticas, disfuncin heptica y polineuropata. Losnios con sndrome GDCH tipo II tienen un retrasomental ms profundo, pero sin ataxia cerebelosa nineuropata perifrica, y los nios con sndromeGDCH tipos III y IV exhiben alteraciones neurolgicasgraves y convulsiones desde el nacimiento.

DIAGNSTICO. La anomala ms constante en todoslos sndromes GDCH es un patrn anormal de iso-formas de la transferrina srica. Este dato propor-ciona la base para el diagnstico. Cada tipo tieneun patrn anormal distintivo de transferrina srica.


Hipotiroidismo

El hipotiroidismo congnito secundario a disgene-sia tiroidea ocurre en 1:4000 recin nacidos vivos.Se debe a mutaciones en los genes que codifican latirotropina, la hormona liberadora de tirotropina,el factor de transcripcin tiroideo 2 y otros facto-res (Clifton-Bligh y cols., 1998). El diagnstico yel tratamiento precoces son imprescindibles paraasegurar una evolucin favorable. El cribado de losrecin nacidos es de aplicacin universal en EstadosUnidos, y detecta prcticamente todos los casos.

CUADRO CLNICO. Los lactantes afectados suelenser asintomticos al nacer. Las manifestaciones cl-nicas aparecen de forma insidiosa durante las pri-meras semanas de vida, y su significado no siem-pre es apreciado. Muchas veces la gestacin durams de 42 semanas y el peso al nacer es superior a4 kg. Las manifestaciones clnicas tempranas inclu-yen fontanela posterior ampliamente abierta, estre-imiento, ictericia, mal control de la temperatura yhernia umbilical. La lengua es a veces grande, conla consiguiente dificultad para la alimentacin. Alnacer puede existir edema de los ojos, las manos ylos pies, pero muchas veces pasa desapercibido enla infancia temprana.

DIAGNSTICO. Las radiografas de huesos largosmuestran retraso de la maduracin, y las de crneorevelan nmero excesivo de huesos wormianos. Laconcentracin srica baja de tirosina y alta de hor-mona estimulante del tiroides establece el diagns-tico.

TRATAMIENTO. Inicie lo antes posible el tratamientocon levotiroxina, 24 a 50 g/da. El tratamiento pre-coz previene la mayora o todas las secuelas del hipo-tiroidismo congnito. Con cada mes de retraso dis-minuye la inteligencia final del lactante.

Trastornos mitocondriales

Los trastornos mitocondriales afectan al metabo-lismo del piruvato, el ciclo de Krebs y los comple-jos respiratorios. La figura 8-2 ilustra los cinco com-plejos respiratorios, y la tabla 8-6 enumera lostrastornos atribuidos a las anomalas en cada unode esos complejos.

Enfermedad de Alexander

La enfermedad de Alexander es un trastorno rarocausado por una mutacin en el gen codificador dela nicotinamida adenina dinucletido (NADH), ubi-quinona oxidorreductasa flavoprotena-1 (Gorospe,2003). La transmisin de la enfermedad es auto-smica dominante. La mayora de los casos repre-sentan nuevas mutaciones. El gen anormal se loca-liza en el cromosoma 17q21 y codifica la protenacida fibrilar glial. Las fibras de Rosenthal, el datohistolgico caracterstico de la enfermedad, soncuerpos con forma de varillas o redondos, que setien en rojo con la hematoxilina y eosina, y ennegro con los colorantes para mielina. Aparecencomo grnulos pequeos dentro del citoplasma delos astrocitos. Las fibras de Rosenthal estn difu-samente diseminadas por la corteza cerebral y lasustancia blanca, pero muestran predileccin porlas regiones subpial, subependimaria y perivascular.

CUADRO CLNICO. En el pasado, el diagnstico reque-ra autopsia. El mejor conocimiento del cuadro cl-nico permiti un diagnstico ante mortem fiable. Sereconocen tres formas: infantil, juvenil y adulta. Laforma infantil es la ms comn. Representa el 70%de los casos con una mutacin identificable de laprotena cida fibrilar glial. El cuadro puede comen-zar en cualquier momento desde el nacimiento has-ta la infancia precoz. Los lactantes afectados mues-tran parada y regresin del desarrollo psicomotor,agrandamiento de la cabeza secundaria a megalo-encefalia, espasticidad y convulsiones. La megalo-encefalia puede ser la manifestacin inicial. No seproduce atrofia ptica. Como regla, estos pacientesfallecen durante el segundo o el tercer ao de vida.

DIAGNSTICO. La presencia de cuatro de lossiguientes cinco criterios establece el diagnstico deenfermedad de Alexander basado en la RM:

1. Anomalas extensas de la sustancia blanca cere-bral, con predominio frontal.

2. Reborde periventricular de disminucin de laintensidad de la seal en las imgenes en T2, y deaumento de la intensidad de la seal en las im-genes en T1.

3. Anomalas de los ganglios basales y los tlamos.4. Alteraciones troncoenceflicas, en particular afec-

tacin del bulbo raqudeo y el mesencfalo.


5. Intensificacin por el contraste de una o ms delas estructuras siguientes: bordes ventriculares,reborde periventricular, sustancia blanca fron-tal, quiasma ptico, frnix, ganglios basales,tlamo, ncleo dentado y tronco de encfalo (vander Knaap y cols., 1995).

La prueba de gentica molecular confirma el diag-nstico.


Poliodistrofia infantil progresiva(enfermedad de Alpers)

La enfermedad de Alpers fue descrita originalmen-te como una degeneracin progresiva de la sustan-cia gris cerebral, asociada con cirrosis del hgado.Esa descripcin abarc probablemente varios pro-cesos patolgicos. Las causas conocidas incluyendeficiencia de piruvato carboxilasa, trastorno delmetabolismo del piruvato y oxidacin de NADHy anomalas de la cadena respiratoria mitocondrial.Un paciente tena una deficiencia del complejo I,otro tena una deficiencia del complejo IV y otrospresentaban una deficiencia combinada de com-plejos I y IV (Gauthier-Villars y cols., 2001).

CUADRO CLNICO. Los sntomas comienzan duran-te la lactancia o la infancia. El trastorno con comien-zo infantil tiende a ser espordico y se caracterizaprimero por retraso en la consecucin de los hitosdel desarrollo, y despus por convulsiones miocl-nicas o tnico-clnicas. La primera crisis convulsi-va puede presentarse como un estado convulsivo.La hemipleja transitoria sigue en ocasiones a lasconvulsiones prolongadas. Se hace evidente la regre-sin psicomotora y puede aparecer ceguera. Aunquelos signos clnicos de enfermedad heptica suelenaparecer en fases posteriores de la evolucin, los sig-nos bioqumicos de enfermedad heptica puedenpreceder el comienzo de las convulsiones. La mayo-ra de los pacientes fallecen antes de los 3 aos.

DIAGNSTICO. El examen post mortem establece eldiagnstico definitivo. El aumento de la concentracinsangunea de lactato debe sugerir trastorno del usode piruvato, y llevar a la investigacin de las enzimasmitocondriales en el hgado y el msculo esqueltico.


Encefalomielopata necrosante subaguda(enfermedad de Leigh)

La encefalomielopata necrosante subaguda (ENS)es un sndrome de poliodistrofia progresiva queafecta de forma primaria a las neuronas del tron-co de encfalo, el tlamo, los ganglios basales y elcerebelo. Varias anomalas diferentes del ADN mito-condrial (ADNmt) causan ENS. La herencia sueleser autosmica recesiva, pero tambin existe una

herencia ligada al cromosoma X (Thorburn yRahman, 2003).

CUADRO CLNICO. La enfermedad neurolgica pro-gresiva, con retraso del desarrollo motor e intelec-tual, es caracterstica. Predominan los sntomas y sig-nos de afectacin troncoenflica o de los gangliosbasales. Los sntomas comienzan entre los 3 y los12 meses, y muchas veces despus de una infeccinvrica. La descompensacin (muchas veces con aci-dosis lctica) durante una enfermedad intercurrente,se asocia en los casos tpicos a retraso psicomotor oregresin. Las manifestaciones neurolgicas compren-den hipotona, espasticidad, trastornos del mo-vimiento (entre ellos, corea), ataxia cerebelosa yneuropata perifrica. Las manifestaciones extraneu-rolgicas pueden incluir miocardiopata hipertrfi-ca. La mayora de los individuos afectados exhibenun curso progresivo, con deterioro episdico pun-tuado por perodos variables de estabilidad, duran-te los que el desarrollo puede ser estable o inclusomostrar algn progreso. En los casos tpicos, la muer-te ocurre hacia los 2 o 3 aos de edad, en la mayo-ra de los casos por insuficiencia respiratoria o car-daca. En los casos no diagnosticados, la muerte puedeaparecer de forma sbita e inesperada. En el 25% delos casos se aprecia comienzo ms tardo de la ENS(es decir, despus de 1 ao de edad, con casos de pre-sentacin en la vida adulta) y progresin ms lenta.

DIAGNSTICO. Las concentraciones de lactato estnaumentadas en sangre y en LCR. La acidemia lcti-ca suele ser ms comn en las muestras pospran-diales. Una carga de glucosa oral aumenta al doblelas concentraciones de lactato despus de 60 minu-tos, y el aumento es ms consistente en las muestrasde LCR que en las de sangre. Las concentracionessanguneas de lactato y piruvato suelen estar eleva-das, y aumentan ms en el momento de la exacer-bacin clnica. La RM aumenta mucho la exactituddiagnstica. Los signos en la RM comprenden sealhiperintensa anormal simtrica bilateral en el tron-co de encfalo, en los ganglios basales o en ambos,en las imgenes en T2. Entre el 10% y el 20% de losindividuos con ENS tienen mutaciones detectablesen las pruebas de gentica molecular.

TRATAMIENTO. En los nios afectados, la dietacon restriccin de hidratos de carbono disminuye lasexacerbaciones agudas. Las caloras deben darseen forma de lpidos. Las grandes dosis de tiaminason tiles en algunos pacientes. El bicarbonato sdi-co tiene valor para las exacerbaciones agudas.

Sndromes neurocutneos

Neurofibromatosis de tipo 1

Las neurofibromatosis (NF) se pueden dividir enun tipo perifrico (tipo 1) y otro central (tipo 2).


La herencia de ambos tipos es autosmica domi-nante, con variacin considerable de la expresin.El gen anormal de la neurofibromatosis de tipo 1(NF1) est localizado en el cromosoma 17q, y suproducto protenico anormal es la neurofibromi-na. Se han identificado aproximadamente 100 muta-ciones del NF1 en varias regiones del gen. La NF1representa el sndrome neurocutneo ms comn,y ocurre en aproximadamente 1:3000 individuos.Casi el 50% de los casos de NF1 representa muta-ciones nuevas. Las mutaciones nuevas guardan rela-cin con edad paterna avanzada. La neurofibro-matosis de tipo 2 (NF2) se caracteriza por neuromasacsticos bilaterales y otros tumores intracranea-les e intraespinales (vase captulo 17).

CUADRO CLNICO. Las manifestaciones clnicas sonaltamente variables (Friedman y Birch, 1997). En loscasos leves, las nicas manifestaciones consisten enmanchas caf con leche y neurofibromas subcut-neos. Son comunes las pecas axilares.

Los individuos con afectacin grave sufren tras-tornos del sistema nervioso, congnitos y neoplsi-cos. Las principales anomalas del sistema nerviosocentral son el glioma de las vas pticas, el neurofi-broma intraespinal, la ectasia dural y la estenosis delacueducto. Los neuromas acsticos no forman par-te de la NF1. El defecto cognitivo usual es la inca-pacidad del aprendizaje, y no el retraso mental.

DIAGNSTICO. Se considera diagnstica la pre-sencia de dos o ms de los datos siguientes:

1. Seis manchas caf con leche, con ms de 5 mmde dimetro en los individuos prepuberales, yms de 15 mm en los pospuberales.

2. Dos o ms neurofibromas o un neurofibromaplexiforme.

3. Pecas en la regin axilar o en la inguinal.4. Glioma ptico.5. Dos o ms hamartomas del iris (ndulos de Lisch).6. Una lesin sea distintiva, como displasia del esfe-

noides o adelgazamiento de los huesos largos.7. Un familiar en primer grado con NF1.

La RM puede proporcionar informacin diag-nstica adicional. Muchas veces existen reas conintensidad de la seal T2 aumentada en los gangliosbasales, el cerebelo, el tronco de encfalo y la sus-tancia blanca subcortical. La histologa de esas reasno est establecida, y las alteraciones tienden adesaparecer con la edad. La cantidad total de talesreas guarda relacin con la afectacin intelectual(Feldmann y cols., 2003). Se dispone de una prue-ba basada en el ADN, pero rara vez es necesaria.

TRATAMIENTO. El tratamiento es primariamentesintomtico: frmacos antiepilpticos para las con-vulsiones, ciruga para los tumores accesibles y pro-

cedimientos ortopdicos para las deformidadesseas. La RM sistemtica para buscar gliomas pti-cos en nios sin sntomas es innecesaria.

Esclerosis tuberosa

El complejo de esclerosis tuberosa (CET) se heredacon carcter autosmico dominante, y tiene expre-sin fenotpica variable (Weiner y cols., 1998).Existen dos genes responsables de CET; uno (TSC1)est localizado en el cromosoma 9q34, y el otro(TSC2) se encuentra prximo al gen de la enfer-medad poliqustica renal del adulto, en el cromo-soma 16p13.3. El TSC1 es responsable con msfrecuencia que el TSC2 de los casos familiares, ygeneralmente produce un fenotipo menos grave.

CUADRO CLNICO. El sntoma inicial ms comnde disfuncin neurolgica durante la lactancia con-siste en crisis convulsiva, sobre todo espasmos infan-tiles (vase captulo 1). Algunos lactantes muestransignos de retraso del desarrollo antes del comienzode las convulsiones. El retraso es con frecuenciainsuficiente para conducir a consulta mdica. Lamayora de los nios con esclerosis tuberosa y retra-so mental acaban por presentar convulsiones, ytodos los lactantes con convulsiones refractariastienen ms adelante una funcin intelectual en elrango del retraso. Las convulsiones y el retraso men-tal se deben a alteraciones de la histognesis delencfalo, que contiene un nmero disminuido deneuronas y astrocitos con

2006 Capítulo 5 _ Retraso Psicomotor y Regresión

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