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La anemia es una patología frecuente en las con-sultas de Atención Primaria y es descubierta en muchasocasiones por medio de un análisis de sangre solicita-do por otros motivos. Entre las causas más frecuentesen este ámbito asistencial se encuentran la ferropenia,la inflamación crónica y los déficits de vitamina B12 yácido fólico1,2,3.

Las anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) sonun conjunto de entidades patológicas caracterizadaspor una disminución de la vida media de los hematí-es por destrucción temprana de los mismos comoconsecuencia de la existencia de autoanticuerpos diri-gidos contra elementos antigénicos de la membranaeritrocitaria. La hemólisis puede tener un predominioextravascular (bazo e hígado) o bien intravascular,dependiendo del grado de daño que sufren loshematíes por el autoanticuerpo involucrado4. Aunquemenos frecuentes, son enfermedades que deben serconsideradas en el diagnóstico diferencial de pacientescon anemias normocíticas o macrocíticas.

CLASIFICACIÓN

Las AHAI se pueden clasificar atendiendo a crite-rios etiológicos y patogénicos (tabla 1).

En la AHAI por anticuerpos calientes, los autoanti-cuerpos muestran su máxima reactividad a 37ºC y sonpredominantemente de clase IgG; los autoanticuerposfríos, por el contrario, reaccionan de forma óptima atemperaturas inferiores y la mayoría son IgM. El anti-cuerpo implicado en la hemoglobinuria paroxística afrigore es de clase IgG; se une al eritrocito a bajastemperaturas pero causa la hemólisis a 37ºC. Lascaracterísticas serológicas de las AHAI están reflejadasen la tabla 2.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPOS CALIENTES

En esta AHAI los hematíes recubiertos con autoan-ticuerpos y/o complemento son destruidos progresi-vamente por los macrófagos esplénicos (hemólisisextravascular). Es la AHAI más frecuente y representael 60% de los casos. Puede aparecer a cualquier edad,aunque predomina a partir de los 45 años. Los cuadrosidiopáticos constituyen aproximadamente 50% deltotal4,5. Cuando la enfermedad aparece asociada aotros procesos, los más frecuentes son los síndromeslinfoproliferativos (leucemia linfática crónica, enfermedadde Hodgkin, linfomas no Hodgkin y macroglobulinemiade Waldenström). También puede presentarse en asocia-ción con enfermedades autoinmunes (lupus eritematososistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, colitis ulce-rosa), neoplasias no linfoides (tumores ováricos, sarcoma

Anemias hemolíticas autoinmunes

López Martín M

Centro de Salud Justicia. Madrid

REVISIÓN

Tabla 1. CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIASHEMOLÍTICAS AUTOINMUNES

• Por anticuerpos calientes

• Por anticuerpos fríos

• Mixta (anticuerpos calientes y fríos)

Según las características del anticuerpo implicado

Según la patología subyacente

• Idiopática

• Secundaria- síndromes linfoproliferativos- enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso

sistémico…)- infecciones- neoplasias no linfoides (tumores de ovario…)- colitis ulcerosa- fármacos- hipogammaglobulinemia

Modificado de Mayayo Crespo M et al. En: Medicine 2001;8:2703-10

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de Kaposi, carcinomas), infecciones virales de lainfancia y en situaciones de inmunodeficiencia (hipo-gammaglobulinemia, infección por VIH)6. La enfermedadtambién está descrita con el uso de algunos fármacos,como alfametildopa, L-dopa, diclofenaco, ibuprofenoy procainamida, entre otros7,8. Por último, se ha descritoen asociación con aloinmunización tras transfusión desangre y en el contexto de trasplantes de médula óseay de órganos sólidos9,10,11,12.

Sus manifestaciones clínicas son muy variables.Oscilan entre cuadros poco sintomáticos hasta otrosque cursan con anemia grave de instauración en eltranscurso de pocos días, con aparición de fiebre,palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia e insuficienciacardiaca, y con evolución potencialmente fatal si noes tratada. Lo más frecuente, sin embargo, es que lasintomatología clínica se instaure progresivamente alo largo de meses y se manifieste como un síndromeanémico al que se puede asociar ictericia. En estoscasos la enfermedad sigue un curso crónico conmejorías y recaídas13,14. En los cuadros secundariosse añade la sintomatología clínica propia de laenfermedad subyacente. En este sentido, la presen-cia de adenopatías y hepatoesplenomegalia puedesugerir la existencia de un síndrome linfoproliferati-vo asociado7.

El hemograma muestra una anemia normocítica omacrocítica de intensidad variable dependiendo delgrado de hemólisis y la capacidad compensatoria de lamédula ósea. En los casos más graves se han descritocifras de hematocrito por debajo del 10%13. En algu-nos casos la AHAI se acompaña de trombocitopenia deorigen inmune y constituye el síndrome de Evans.

La cifra de reticulocitos circulantes suele estar elevada

como expresión de una médula ósea hiperregenerativa.Este aumento de hematíes jóvenes (de mayor tamaño)en sangre periférica es el que explica el carácter macro-cítico que puede tener la anemia en estos pacientes.

El estudio del frotis de sangre periférica es un pro-cedimiento diagnóstico fácil de realizar y con frecuenciaaporta información de interés en el diagnóstico de lasenfermedades hematológicas en general y de las ane-mias en particular. En éstas se deben valorar las altera-ciones en el tamaño, forma y coloración de los hematíesasí como la posible existencia de inclusiones eritrocita-rias. En las AHAI los datos más significativos, aunque nopatognomónicos, son la policromasia (hematíes con unacoloración grisácea característica que corresponden en sumayor parte a reticulocitos) y la presencia de esferocitos(hematíes de forma redondeada, de pequeño tamaño eintensamente coloreados)15.

Las alteraciones bioquímicas sugestivas de hemóli-sis incluyen la hiperbilirrubinemia (por aumento de labilirrubina no conjugada), el aumento de LDH y eldescenso de la haptoglobina sérica. En las AHAI concomponente intravascular también se puede constatarla presencia de hemoglobinemia, hemoglobinuria yhemosiderinuria (células tubulares descamadas congránulos de hierro)5.

El origen inmune de una anemia hemolítica se ponede manifiesto mediante la demostración de anticuerposy/o complemento en la membrana de los hematíesmediante el test de Coombs directo. En esta prueba seponen en contacto los eritrocitos del paciente con sueroantiglobulina humana y/o anticomplemento y en casode resultado positivo se produce la aglutinación de losmismos. El reactivo empleado puede ser poliespecíficoo bien monoespecífico anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM o

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Tabla 2. CARACTERÍSTICAS SEROLÓGICAS DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES

IgG y/o C3

C3

C3

IgG

Negativo

Negativo

AHAI por anticuerpos calientes

AHAI por anticuerpos fríos

Hemoglobinuria paroxística a frigore

Tipo de Ig Test de Coombsdirecto

Eluido eritrocitario Especificidad

Panreactividad

I/i

P

IgG

IgM

IgG

Ig: inmunoglobulina; AHAI: anemia hemolítica autoinmune

Modificado de Gehrs BC et al. en: Am J Hematol 2002;69:258-71

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anti-C3d5,7. En la AHAI por anticuerpos calientes laprueba de Coombs directa suele demostrar en lasuperficie eritrocitaria la existencia de IgG con o sinC3. Es más rara la presencia exclusiva de comple-mento16. La implicación de IgA o IgM es infrecuente.Es necesario tener en cuenta que a veces el test deCoombs directo puede ser positivo sin que existahemólisis, como se puede documentar en 0,01-0,1%de los donantes de sangre; por el contrario, existencasos de AHAI en los que la prueba de Coombs direc-ta es negativa debido a la existencia de IgG en lamembrana del hematíe en cantidades insuficientespara ser detectadas por el test5.

En alrededor de 80% de los pacientes el autoanti-cuerpo también se puede detectar en suero medianteel test de Coombs indirecto17. Característicamente elautoanticuerpo presente en el suero o extraído de lasuperficie del hematíe para su estudio (eluido) es unapanaglutinina; es decir, cuando se enfrenta a un panelde hematíes con composición antigénica conocida escapaz de reaccionar con todos ellos. También existencasos en los que, por el contrario, el autoanticuerpopresenta una especificidad antigénica determinada. Elanticuerpo tiene, por definición, su máxima reactivi-dad a 37ºC y suele ser de naturaleza policlonal6.Menos frecuentemente pueden coexistir autoanticuer-pos calientes y fríos como responsables del cuadrohemolítico (AHAI mixta). Por último, también existencasos descritos en los que concurren en el mismopaciente aglutininas inespecíficas calientes y frías juntocon un autoanticuerpo con una especificidad antigéni-ca determinada18.

El estudio del aspirado de médula ósea muestrauna hiperplasia eritroide que puede ser también útilen la evaluación de un posible síndrome linfoprolife-rativo asociado.

El tratamiento de la enfermedad subyacente, siexiste, y el uso de corticoides constituyen los pilares dela terapia inicial de la AHAI por anticuerpos calientes.Se puede comenzar con prednisona por vía oral auna dosis diaria de 1-1,5 mg/Kg. Una vez el procesohemolítico es controlado se reduce progresivamentela dosis del corticoide a lo largo de varios meses hasta

su retirada completa si el paciente se mantiene enremisión; no obstante, las recaídas son frecuentes5. Esrecomendable en todos los casos administrar suple-mentos de ácido fólico6.

Los enfermos que no responden al tratamientoesteroideo o que requieren una dosis de manteni-miento elevada para controlar la hemólisis son subsi-diarios de ser sometidos a esplenectomía si el riesgoquirúrgico es aceptable. La proporción de respuestassupera el 60%, aunque son frecuentes las recaídastardías4. Los pacientes candidatos a ser esplenecto-mizados deben ser vacunados frente al neumococoy el meningococo por el alto riesgo de infección porbacterias encapsuladas que presentan.

El tratamiento inmunosupresor se reserva para loscasos refractarios al tratamiento con corticoides y/oesplenectomía. Los inmunosupresores más utilizadoshan sido la ciclofosfamida y la azatioprina por víaoral, con mantenimiento del tratamiento durantevarios meses y posterior reducción progresiva delmismo una vez obtenida la respuesta4. La ciclofosfa-mida también se ha empleado por vía intravenosa aaltas dosis durante varios días19. Los efectos secunda-rios a tener en cuenta con el uso de estos fármacosincluyen la mielosupresión, la aparición de neoplasiassecundarias y, en el caso de la ciclofosfamida, la cistitishemorrágica. La ciclosporina también ha sido utilizadaen la AHAI resistente a esteroides5. Otras modalidadesde tratamiento a las que se ha recurrido en casosrefractarios incluyen la infusión de concentrado deplaquetas cargadas con vincristina20, el uso de inmu-noglobulina intravenosa, el danazol y la plasmaféresis.Esta última puede ser de utilidad transitoria en loscasos de hemólisis fulminante mientras surte efecto eltratamiento de base6. Recientemente, el rituximab, unanticuerpo monoclonal anti-CD20 empleado en eltratamiento de neoplasias linfoides B, ha demostradoser eficaz en casos de AHAI resistentes a otros trata-mientos21,22,23. Por último, en los casos refractariosmás graves en los que la evolución de la enfermedadsuponga un riesgo vital, se ha usado el trasplante alo-génico de médula ósea, aunque se ha encontradotoxicidad considerable24.

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La transfusión de concentrados de hematíes sereserva para los casos que cursan con anemia graveque comprometa la vida del paciente. La presencia dela panaglutinina en plasma dificulta la interpretaciónde las pruebas pretransfusionales que se realizan en elbanco de sangre; el mayor peligro es pasar por alto lacoexistencia de un aloanticuerpo en pacientes contransfusiones o embarazos previos. Si es necesaria latransfusión, se deben emplear las unidades menosincompatibles y realizar la infusión de forma lenta ycon estrecha vigilancia6.

Entre las complicaciones descritas en la evolución dela enfermedad se encuentran los fenómenos tromboem-bólicos y el futuro desarrollo de síndromes linfoprolifera-tivos25. El pronóstico de las formas secundarias estáestrechamente relacionado con el de la enfermedad a laque se asocia. En niños con frecuencia se relaciona coninfecciones agudas y suele tener un curso autolimitado ycon buena respuesta al tratamiento esteroideo13.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE POR ANTICUERPOS FRÍOS

En la AHAI por anticuerpos fríos la reactividad delautoanticuerpo es máxima a temperaturas inferiores a37ºC. Típicamente son IgM. Estas crioaglutininas seencuentran con frecuencia en el suero de sujetossanos a títulos bajos y sin trascendencia clínica. Sólocuando se producen en grandes cantidades o muestranuna elevada amplitud térmica (máxima temperatura ala que pueden reaccionar) son capaces de producirenfermedad hemolítica. En estas situaciones los anti-cuerpos fríos se unen a los hematíes en las zonascorporales periféricas y activan la cascada del com-plemento. En función del grado de activación de dichacascada se producirá la lisis directa del hematíe(hemólisis intravascular) o, más frecuentemente, ladestrucción hepática y en menor medida esplénica delos mismos (hemólisis extravascular). Si la amplitudtérmica de la crioaglutinina es lo suficientementegrande se puede producir incluso la aglutinación eri-trocitaria en zonas acras y dificultar la circulación enlos pequeños vasos26.

La AHAI por anticuerpos fríos es menos frecuenteque la producida por anticuerpos calientes y representa10-20% de las AHAI; predomina en el sexo femeninoy en mayores de 50-60 años5,26. Se puede presentarde forma aislada (idiopática) o asociada a infecciones(particularmente mononucleosis infecciosa e infeccionespor Mycoplasma pneumoniae) y síndromes linfoproli-ferativos. También está descrita en el contexto de infec-ción por VIH, a veces en asociación con anticuerposcalientes (AHAI mixta)6,27. En los cuadros secundariosa infecciones la crioaglutinina es policlonal, mientrasque la relacionada con la forma idiopática y los casosasociados a síndromes linfoproliferativos es caracterís-ticamente monoclonal6,28.

La AHAI por anticuerpos fríos secundaria a infeccio-nes aparece más frecuentemente en niños y adultos jóve-nes en forma de un síndrome hemolítico autolimitado,aunque en algunas ocasiones con intensidad suficientecomo para requerir soporte transfusional. Los cuadrosprimarios y los secundarios a procesos linfoproliferativosmuestran un curso crónico caracterizado por un síndro-me anémico moderado con ictericia y esplenomegaliasobre el que se pueden presentar exacerbaciones enrelación con exposición al frío y que puede cursar conhemólisis aguda con aparición de hemoglobinuria.También puede aparecer acrocianosis y otras manifes-taciones de isquemia distal por aglutinación de loshematíes en los pequeños vasos de zonas acras29.

El laboratorio muestra los datos característicos detodos los síndromes hemolíticos (anemia, reticulocitosis,hiperbilirrubinemia, aumento de LDH…). En el frotis desangre periférica se pueden observar fenómenos deaglutinación de los hematíes (además de policromatofiliay la posible presencia de esferocitos). Esta aglutinacióneritrocitaria es la que determina que en los recuentosrealizados con contadores hematológicos se puedanobtener a veces cifras falsamente disminuidas de gló-bulos rojos así como un VCM falsamente elevado.

La prueba de Coombs directa es positiva cuandose utiliza suero anticomplemento y característicamentenegativa cuando se emplean sueros antiglobulinamonoespecíficos (el autoanticuerpo IgM implicado sedisocia fácilmente del hematíe).

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El estudio del suero de estos pacientes revela lapresencia de un autoanticuerpo antieritrocitario quetiene su máxima reactividad a temperaturas inferioresa 37ºC y muestra titulaciones altas y/o con granamplitud térmica, a diferencia de las crioaglutininassin significado patológico que están presentes en granparte de sujetos sanos, que se presentan con títulosbajos y reducida amplitud térmica6. Los anticuerposfríos van dirigidos generalmente contra los antígenoseritrocitarios I/i, aunque en raras ocasiones puedenmostrar otras especificidades. Las crioaglutininas conespecificidad anti-I están presentes en la AHAI idiopá-tica por anticuerpos fríos y en la secundaria a síndro-mes linfoproliferativos e infecciones por mycoplasma,mientras que la especificidad anti-i aparece típicamenteen los cuadros secundarios a mononucleosis infecciosay a algunos linfomas4,26.

El estudio de la médula ósea en la AHAI primariapor anticuerpos fríos muestra signos morfológicos delinfoma hasta en el 76% de los casos30.

Los cuadros de AHAI por anticuerpos fríos que cursancon anemia moderada de forma estable pueden reque-rir como único tratamiento evitar la exposición al frío.

Si el cuadro hemolítico es más acusado puede sernecesario recurrir al uso de fármacos inmunosupreso-res, como el clorambucil, la ciclofosfamida o los aná-logos de las purinas. El rituximab también se haempleado con éxito y parece ser más eficaz que lostratamientos anteriores28,29,31. La plasmaféresis puedeser útil transitoriamente en casos de hemólisis grave.Los corticoides y la esplenectomía, por el contrario, nosuelen ser eficaces.

La transfusión de concentrados de hematíes plan-tea problemas técnicos en la determinación del gruposanguíneo y en la detección de posibles aloanticuerpos;debe reservarse para situaciones graves y se aconsejatransfundir la menor cantidad posible, de forma lentay calentando la sangre a 37ºC28,29.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA A FRIGORE

La hemoglobinuria paroxística a frigore es la menosfrecuente de las AHAI. Se caracteriza por episodios

agudos de hemólisis intravascular tras exposición alfrío desencadenados por una hemolisina típica(hemolisina de Donath-Landsteiner). Este anticuerpose une al hematíe fijando los primeros componentesdel complemento en la circulación periférica ensituaciones de bajas temperaturas. Cuando loshematíes vuelven a la circulación central (37ºC) elanticuerpo se disocia de los mismos, se completa lacascada del complemento y se produce una hemólisisintravascular26. Son autoanticuerpos IgG policlo-nales y generalmente dirigidos contra el antígeno Peritrocitario28.

Se distingue una forma idiopática y otra secundariaa sífilis (congénita, secundaria o terciaria) e infeccio-nes del tracto respiratorio en niños. Estas últimas sonlas más frecuentes en la actualidad6,32.

La sintomatología clínica viene marcada por laaparición aguda de escalofríos, fiebre, dolor lumbar yabdominal y emisión de orinas oscuras tras una expo-sición al frío. En los casos secundarios a infecciones enla infancia el cuadro es autolimitado, aunque puedeser de gran intensidad e incluso fatal. En la forma idio-pática y secundaria a sífilis las crisis se repiten, conausencia de síntomas habitualmente en los periodosintercrisis.

Entre los datos analíticos presentes en los síndromeshemolíticos en general cabe resaltar en esta entidad lapresencia de hemoglobinuria y hemoglobinemia comoexpresión de hemólisis intravascular.

El test de Coombs directo durante las crisis es posi-tivo con anti-C3, pero generalmente negativo conanti-IgG. La existencia de la hemolisina bifásica en elsuero de los pacientes se puede poner de manifiestoin vitro mediante el test de Donath-Landsteiner28,32.

La enfermedad secundaria a sífilis responde altratamiento de la infección. El tratamiento en lamayoría de los casos, sin embargo, es de soporte:hay que evitar la exposición al frío y puede ser nece-saria la transfusión en caso de anemia intensa. El usode corticoides es controvertido. En adultos también seha empleado la ciclofosfamida. La plasmaféresis encasos graves puede ser eficaz. La esplenectomía, porel contrario, no es útil28,29.

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