Avances en nefritis lupica...elevados en NL que en LESp sin nefritis (Pc

AVANCES EN NEFRITIS LÚPICA

• Dra. Tatiana González Vargas

• Pediatra reumatóloga

AGENDA

1. Definiciones e impacto de la enfermedad

2. Diagnostico tradicional de NL

3. Avances en diagnostico de NL

4. Avances en seguimiento clínico de NL

5. Avances en tratamiento de NL

DEFINICIONES

• LES Enfermedad inflamatoria multisistémica de origen autoinmune, caracterizada por la presencia de auto anticuerpos contra Ag nucleares y afección potencial de todos los órganos o tejidos corporales

• NEFRITIS LUPICA Afección renal por LES, prototipo de enfermedad renal por depósitos de complejos inmunes, donde el glomérulo es el blanco principal.

EPIDEMIOLOGIA DE LUPUS

Incidencia

• 6 – 18.9 casos/100.000 mujeres blancas

• 20 – 30/100.000 mujeres negras

Distribución racial

• Hispanos, negros, nativos americanos, sudeste y sur de Asia

Géneros

• Relación mujer-hombre: 4:3 en 1ª década de la vida, 4:1 en 2ª década de vida y 9:1 en 3ª -4ª década de la vida.

Pediatric Lupus—Are There Differences in Presentation, Genetics, Response to Therapy, and Damage Accrual Compared with Adult Lupus? Rina mina, Hermine Brunner. Rheum Dis Clin N Am 36 (2010) 53–80

EPIDEMIOLOGÍA DE NL

• 75% de paciente pediátricos con LES

• 80 – 90% nefritis en 1er año de evolución de enfermedad

• 10 – 20% entre 1 – 2 años

• Manifestaciones: • 80% proteinuria

• 40% hematuria y/o Piuria

• 50% alteración del sedimento urinario con o sin aumento de Creatinina (6 – 36 meses)

American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis 2012; 64: 797- 808

NEFRITIS LÚPICA: CRITERIOS ACR

• Proteinuria (> 500 mg día o +++ en tirilla) • y/o cilindros hemáticos, granulares, tubulares o mixtos

• Pr/Cr > 0.5

• Sedimento urinario activo: > 5 hematíes, > 5 leucocitos en ausencia de infección,

cilindros celulares

• Biopsia renal: GMN mediada por complejos inmunes compatible con NL

American College of Rheumatology Guidelines for Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis 2012; 64: 797- 808

CLASIFICACIÓN DE NL ISN/RPS 2003

CLASE NOMBRE MICROSCOPIA DE LUZ HISTOLOGIA

I Mínimos cambios Celularidad normal, Depósitos

Depósitos mesangiales

II Proliferativa mesangial Leve incremento de matriz Mesangial y células

Depósitos mesangiales y en MBG

III Proliferativa focal

<50% hipercelularidad glomerular, aumento de Matriz

Depósitos mesangiales, subendoteliales y MBG

IV Proliferativa difusa >50% hipercelularidad Glomerular y matriz, MBG engrosada Subtipos: segmentaria y global

Depósitos mesangiales, subendoteliales difusos

V Membranosa MBG engrosada, celularidad Normal o levemente elevada

Depósitos mesangiales < subepiteliales

VI Esclerosante >90% glomeruloesclerosis Enf. Avanzada, irreversible

Áreas de esclerosis

ÍNDICES DE ACTIVIDAD/CRONICIDAD

Actividad cronicidad

Glomerular (b) Esclerosis glomerular

Hipercelularidad intracapilar Global o segmentaria o mesangial

Necrosis fibrinoide (b)

Crescencia celular Medias lunas fibrosas

Trombos hialinos o de fibrina

Vueltas de alambre

Infiltración leucocitaria

Inflamación tubular-intersticial o infiltrados Atrofia tubular Fibrosis intersticial

•Puntaje de 0 – 3 para cada ítem •Ítems que deben multiplicarse x 2(b) • puntaje Max 24 para actividad o 12 para cronicidad

Cassidy, Petty, textbook of pediatric rheumatology, sixth edition 2011, 21, 322-328

NL FULL HOUSE

AVANCES EN DIAGNOSTICO DE NL

Kidney International (2018) 93, 789–796

CATEGORIA RECOMENDACION

Clase II Hipercelularidad mesangial: 4 o mas núcleos completamente rodeados por matriz en área mesangial

Clase III - IV • Proliferación endocapilar remplazada por hipercelularidad endocapilar • Definición de creciente: hipercelularidad extracapilar compuesta por mezcla variable de

células, puede haber matriz fibrosa y debe afectar >10% circunferencia de capsula de Bowman

• Crecientes celulares: >75% de células y fibrina y <25% de matriz fibrosa • Crecientes fibrosas: >75% de matriz fibrosa y <25% de células y fibrina • Crecientes fibrocelulares: 25-75% de células y fibrina y resto es matriz fibrosa

• Adhesión: área de discontinuidad de matriz extracelular. material entre el ovillo y la cápsula, incluso cuando el segmento subyacente no tiene esclerosis manifiesta

• Necrosis fibrinoide: presencia de fibrina asociada con ruptura de membrana basal glomerular y / o lisis de la matriz mesangial

• Eliminación de subtipos IV Segmentaria y Global • Modificación objetiva de índices de cronicidad y actividad, y se sugiere aplicarlos a todas

las clases de NL

Lesiones túbulo intersticiales

inflamación intersticial en presencia o ausencia de fibrosis intersticial

AFECCIÓN CAPILAR GLOMERULAR EN NL

ÍNDICES DE CRONICIDAD Y ACTIVIDAD DE NL

DIAGNOSTICO DE NL

• Biopsia renal: obligatoria en pacientes con LES y datos de afectación renal: como

• aumento de creatinina,

• disminución de filtrado glomerular,

• proteinuria, hematuria y sedimento activo.

• La biopsia renal aporta información imprescindible para:

• identificar la clase según la clasificación ISN/RPS

• planificar el tratamiento

• ayudar a establecer un pronóstico

Nefrología 2012; 32 Suppl(1):1-35

CORRELACIÓN CLINICO PATOLÓGICA

CLASES HISTOPATOLOGIA MANIFESTACIONES CLINICAS

I MESANGIAL MINIMA ASINTOMATICA

II MESANGIO PROLIFERATIVA ASINTOMATICA

III PROLIFERATIVA FOCAL < 50% DE GLOMERULOS AFECTADOS ASINTOMATICA

IV PROLIFERATIVA DIFUSA CON > 50% DE GLOMERULOS AFECTADOS, CON DEPOSITOS DE INMUNOCOMPLEJOS

SINDROME NEFRITICO, NEFROTICO, HTA

V MEMBRANOSA SINDROME NEFROTICO

VI ESCLEROSANTE INSUFIENCIA RENAL CRONICA

OTRAS 1) MICROANGIOPATIA TROMBOTICA 2) NEFRITIS INTERSTICIAL AISLADA

1) SINDROME NEFRITICO O HTA 2) ASINTOMATICA O DISFUNCION

TUBULAR


CORRELACIÓN HISTOLOGÍA - PRONOSTICO

AVANCES EN EVALUACIÓN DE ACTIVIDAD DE LA NL

BIOMARCADORES DE ACTIVIDAD DE LES/NL

• Tradicionales • Anti dsDNA • C3 • C4 • VSG

• Sensibilidad variable según método de detección

• Especificidad de 50-69% para enfermedad renal activa

• Biomarcadores séricos: • proteína HMGB1, Anti NCS, Anti C1q, Anti

MBG

• Biomarcadores urinarios • Citocinas, quimiocinas y sus receptores,

incluyendo VCAM-1, P-selectina, IL-6, IP-10, RANTES, MCP-1, CXCL16, CX3CL1, TWEAK, y TNFR1

• Proteínas: transferrina, ceruloplasmina, hepcidina, α1-glucoproteína ácida, NGAL.

Clinical and Experimental Immunology, 2016.188: 79–85

N=57 pacientes Vs 26 controles sanos • 22 pacientes con LESp • 20 pacientes con NLp (biopsia o criterios ACR o SLICC) • 15 pacientes con nefritis AI (nefropatía IgA, nefritis de PHS, GMN post infecciosa, GMN membranosa)

• Caucásicos, Grecia

• Edad < 18 años

• Actividad de enfermedad: SLEDAI >2 LESp, SLEDAI renal >4 NLp

• Muestras : suero

• Técnica ELISA: proteína HMGB1, Anti NCS, Anti C1q, Anti MBG

Clinical and Experimental Immunology, 2016.188: 79–85

Pediatrics Nephrology 2017, 32: 283-295


VALIDACIÓN INTERNACIONAL DE UN PANEL DE BIOMARCADORES URINARIOS PARA IDENTIFICAR NLP

• N=91 pacientes con Lupus juvenil (cohorte 1 UK – cohorte 2 Einstein LESJ USA)

• 31 (34%) NL activa

• 60 (66%) LESJ sin compromiso renal

• Biomarcadores urinarios: 1. Moléculas de adhesión de células vasculares VCAM-1 2. Proteína 1 quimioatractante de monocitos: MCP-1 3. Prostaglandina D sintetasa parecida a lipocalina : LPGDS 4. Transferrina 5. Ceruloplasmina 6. Glicoproteína acida alfa-1: AGP 7. Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos : NGAL



• Grado de actividad de NL: BILAG2004 ( Puntaje A/B actividad moderada a severa, D NL inactiva, previamente afectado, E nunca compromiso renal

RESULTADOS:

• Panel AGP, VCAM-1, MCP-1, LPGDS Y ceruloplasmina niveles mas elevados en NL que en LESp sin nefritis (Pc <0,05) en ambas cohortes

• Transferrina urinaria fue diferente en cohorte 2 con Pc=0,001

• Panel optimo para cohorte 1: AGP,CP, LPGDS, TF con AUC 0,920 Vs cohorte 2 AUC 0,991



CONCLUSIONES

En 2 cohortes internacionales el panel de biomarcadores urinarios que combina:

AGP + CP + LPGDS + TF

Demostró una excelente capacidad para identificar con seguridad la NL activa en niños

AVANCES EN TRATAMIENTO DE NLP

GUÍA GENERAL PARA TERAPIA INMUNOSUPRESORA EN NEFRITIS LÚPICA

Clase Compromiso Tratamiento

I Mesangial mínima Determinado por manifestaciones extra renales No Tto

II Mesangioproliferativa • Determinado por manifestaciones extra renales • IECA + CTC baja dosis

III Proliferativa focal Corticoides + inmunosupresores Inducción : MPD + Ciclofosfamida o MMF Mantenimiento MMF

IV Proliferativa difusa Corticoides + inmunosupresores Inducen respuesta > 80 %

V Membranosa Corticoides + inhibidores de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) MMF y/o Ciclofosfamida IECA

VI Esclerosante avanzada Determinado por manifestaciones extra renales HTA/proteinuria : IECA/ARA II

OTRAS a) Nefritis intersticial b) Microangiopatia trombotica

a) Corticoides + inmunosupresores b) plamaféresis, anticoagulación + inmunosupresores


Annals of Rheumatic Disease 2017..0:1-9

Annals of rheumatic disease 2017..0:1-9

RECOMENDACIONES SHARE PARA DIAGNOSTICO DE NL EN NIÑOS

RECOMENDACION NIVEL CLASE %ACUERDO

En caso de proteinuria aislada descartar proteinuria ortostática, en niñas tomar muestra sin menstruación

4 D 100

Sospecha de NL por proteinuria >500 mg/24 hs o índice Pr/Cr >50 mg/mmol se indica biopsia renal

3 C 100

Proteinuria y/o alteración de la TFG <80 ml/min/1,73m2 consulta inmediata con nefrología y considerar biopsia renal

4 D 100

La NL debe ser Clasificada por el sistema de clasificación de la ISN/RPS 3 C 100

Los especímenes deben ser revisados por un patólogo experto en patología renal/NL aunque sea en otro centro

4 D 100

Cuando haya proteinuria persistente por mas de 3 meses en NL clase I o II se debe revalorar el espécimen de patología o considerar rebiopsiar

3/4 C/D 100


RECOMENDACIONES SHARE PARA TRATAMIENTO DE NL EN NIÑOS


RECOMENDACIÓN DE TTO NIVEL CLASE %ACUERDO

TRATAMIENTO GENERAL 3 C 100 1. El tratamiento inmunosupresor debe ser guiado por un Dx histopatológico 3 C 100 2. la respuesta renal parcial debe alcanzarse mínimo a los 6 meses máximo 12 meses de iniciado el tratamiento

3 C 100

3. el objetivo del Tto debe ser la respuesta renal completa con índice Pr/Cr <50 mg/mmol y TFG normal o casi normal

3 C 100

4. en caso de Nl con proteinuria se debe considerar e uso de IECA/ARA II guiados por nefrología pediátrica

3 C 100

5. Cuando la biopsia no es posible (síndrome nefrótico, HTA o IR) deben tratarse como clase IV

3 C 100

TRATAMIENTO DE LA NL CLASE I 3 C 100 6. considerar PDN a bajas dosis <0,5 mg/kg/día, tratar según manifestaciones extra renales

3 C 100

7. para tratar paciente con NL clase I no es necesario agregar DMARDs 3 C 100 TRATAMIENTO DE LA NL CLASE II 3 C 100 8., Tto de primera línea para NL clase II debe ser PDN 0,25-0,5 mg/kg/día Max 30 mg reduciendo dosis en máximo 3-6 meses

3 C 100

9.Para el Tto de la NL clase II activa se adiciona un DMARD cuando hay proteinuria persistente por mas de 3 meses o no se puede suspender el CTC después de 3 meses de bajas dosis de PDN

3 C 100

RECOMENDACIÓN DE TTO NIVEL CLASE %ACUERDO

TRATAMIENTO DE CLASE III – IV CON O SIN CLASE V 100

10. El Tto de inducción debe hacerse con MMF o CYC en combinación con corticoides 3 C 100

11. el mantenimiento de las clases III-IV debe hacerse con MMF o AZA 3 C 100

12., aunque no existen datos pediátricos suficientes, el mantenimiento debe continuarse mínimo por 3 años 4 D 100

13. cuando hay pobre adherencia al Tto con MMF o AZA se sugiere usar CYC iv 4 D 100

TRATAMIENTO DE NL CLASE V 100

14. en la clase V pura: inducción con MMF + PDN 0,5 mg/k/día por la mejor eficacia/toxicidad. CYC, inhibidores de calcineurina o Rituximab para los no respondedores

3 C 100

15. en la clase V la mejor elección de mantenimiento debe ser MMF o AZA 3 C 100

TRATAMIENTO DE RECAIDAS Y ENFERMEDAD REFRACTARIA

16. Para una recaída leve de clases III, IV o V se debe aumentar la dosis de PDN y se sugiere cambiar el DMARD

4 D 100

17. En caso de enfermedad severa: pulsos de MPDN iv seguidos de PDN 1-2 mg/kg/día adicionales al tratamiento de NL

3 C 100

18. En caso de enfermedad refractaria clase III y IV con o sin clase V tanto por perdida del efecto o por respuesta parcial, se debe cambiar por otro inmunosupresor como CYC iv, MMF o Rituximab. Sin embargo, previamente se debe evaluar la adherencia y optimizar el tratamiento actual antes del cambio.

3 C 100

19. En caso de enfermedad refractaria clase III y IV con o sin clase V . Debe considerarse Rituximab como Tto de inducción/mantenimiento en combinación con otro DMARD

3 C 100

20. Los inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) deben considerarse como una opción de tratamiento en casos seleccionados, siempre teniendo en cuenta su potencial nefrotoxicidad

3 C 100

TERAPIAS BIOLÓGICAS

• Belimumab y Tabalumab: acs monoclonales anti-BAFF

• Blisibimod: polipéptido con 4 dominios de unión al BAFF, 125 -250 mas potente que Belimumab

MENSAJES PARA LLEVAR A CASA

• El lupus juvenil suele ser una enfermedad grave, devastadora y de rápida evolución con alto riesgo de daño organico

• La NL se presenta en el 50-60% de los casos de Lupus juvenil

• Todo paciente con LESj con afeccion renal dada por la presencia de proteinuria >500 mg/24 h alteración del índice Pr/Cr o de la TFG debe ser estudiado con Biopsia renal para su clasificación y evaluado por nefrología pediátrica para tratamiento.

• El diagnostico temprano de la NL y el tratamiento correcto y oportuno determinan el pronostico y pueden prevenir el daño renal

Avances en nefritis lupica...elevados en NL que en LESp sin nefritis (Pc

Documents

Transcript of Avances en nefritis lupica...elevados en NL que en LESp sin nefritis (Pc