Post on 11-Apr-2015
Unidades CentinelasUnidades Centinelas
Tratamiento de infección crónica por Tratamiento de infección crónica por Hepatitis C en Grupos EspecialesHepatitis C en Grupos Especiales
Fernando Cairo
Unidad de Trasplante Hepático Hospital Británico de Buenos Aires
Coinfectados con HBV y HIV
Cirrosis hepática compensada (y
descompensada previo al trasplante)
Trasplante hepático
Insuficiencia renal crónica en
hemodiálisis
Hepatitis aguda C
Coinfección Hepatitis C y BCoinfección Hepatitis C y B
Coinfección por los Virus HCV-HBV Lesiones histológicas mas severas con una progresión acelerada a cirrosis
Mayor riesgo de hepatocarcinoma
Menor respuesta terapéutica
De que depende la decisión a que virus tratar
Fenómeno de interferencia viral habitualmente un virus predomina sobre el otro (suele ser el HCV)
Para determinar el virus dominante debemos solicitar la carga viral de ambos virus
Coinfección Hepatitis C y HIVCoinfección Hepatitis C y HIV
Tratamiento en la Coinfección HCV-HIV
El control de la infección HIV con el HAART:
Marcado incremento en la sobrevida (reducción en el numero y severidad de enfermedades oportunistas)
Mayor mortalidad vinculada a la enfermedad hepática por HCV: la progresión es > del doble en comparación a los no infectados (rápido desarrollo de cirrosis) El intervalo de la cirrosis a la descompensación y a la muerte también es menor
Coinfección VIH-VHCCoinfección VIH-VHCHistoria NaturalHistoria Natural
Cirrosis35%
Infección VHCInfección VHC
VHC crónicaVHC crónica(75-100%)(75-100%)
Edad mas tempranaEdad mas temprana
Carcinoma hepatocelular
Descompensación
CD4+ CD4+
(< 200 cel/mmm(< 200 cel/mmm33))
HCV-RNAHCV-RNA
Edad > 25 añosEdad > 25 años
Consumo Consumo ETOHETOH > 50 gr/ día > 50 gr/ día
NAFLDNAFLD
Pineda et al. Hepatology 2007Pineda et al. Hepatology 2007
Progresión clínica de la enfermedad hepática por HCV en el paciente coinfectado con HIV
y tratado con terapia HAART
n= 1011
• Estudio multicentrico de cohorteEstudio multicentrico de cohorte• Mediana de seguimiento: 5.3 años (2.2 - 7.1)Mediana de seguimiento: 5.3 años (2.2 - 7.1)
Factores independientes asociados conFactores independientes asociados con descompensación hepáticadescompensación hepática
• Edad > a 33 añosEdad > a 33 años• Sexo femeninoSexo femenino• CD4 < a 100 cel/mlCD4 < a 100 cel/ml• HIV indetectable en < del 60% del seguimientoHIV indetectable en < del 60% del seguimiento
Factores asociados a la progresión de Factores asociados a la progresión de la fibrosis en la coinfección HCV-HIVla fibrosis en la coinfección HCV-HIV
36 años de 36 años de espectativa de espectativa de vidavida
Coinfección HCV-HIVCoinfección HCV-HIV > de 200 CD 4 > de 200 CD 4 < 50 gr/día de alcohol < 50 gr/día de alcohol
16 años de 16 años de espectativa de espectativa de vidavida
Coinfección HCV-HIVCoinfección HCV-HIV < de 200 CD 4 < de 200 CD 4 > 50 gr/ día de alcohol> 50 gr/ día de alcohol
Benhamou Y. Hepatology 1999Benhamou Y. Hepatology 1999
Cómo podemos evitar la progresiónCómo podemos evitar la progresión
Supresión de la replicación del HIV? (adelantar el HAART)
Evitar alcohol, tabaco, marihuana
Tratar la insulinoresistencia
Tratamiento del HCV
3-17% son tratados 3-17% son tratados
Fleming C Clin Infect Dis 2003;Rauch A J Acquir Immune Defic Syndr 2005Fleming C Clin Infect Dis 2003;Rauch A J Acquir Immune Defic Syndr 2005Scott J 13 th CROI 2006Scott J 13 th CROI 2006
Factores de la historia natural que Factores de la historia natural que impactan en el tratamientoimpactan en el tratamiento
Mayor hepatotoxicidad por HAARTMayor hepatotoxicidad por HAART
Mayor progresión de la FibrosisMayor progresión de la Fibrosis
Mayor Carga viral del HCVMayor Carga viral del HCV
Que tratar primero…VIH o VHC?
• CD4 entre 200 y 350 células/μl con adecuada supresión de la replicación del HIV: EVALUAR
a) probabilidad de respuesta,
b) tiempo estimado de tratamiento
c) gravedad y el riesgo de progresión hepática.
• CD4 inferior a 200 células/μl:
tratar primero la infección por el HIV
TratamientoTratamientoObjetivo: RVSObjetivo: RVS
Genotipo 1: 14 - 44%Genotipo 1: 14 - 44%
Genotipo no 1: 44 - 73%Genotipo no 1: 44 - 73%
Genotipo/ VHC-RNAGenotipo/ VHC-RNA
CD4+ VIH-RNACD4+ VIH-RNA
ToleranciaTolerancia
DepresiónDepresión
ZidovudinaZidovudinaDidanosinaDidanosinaEstavudinaEstavudina
☼☼ Peg-IFNPeg-IFN2a / 2b 2a / 2b ±RBV (800-1200)±RBV (800-1200)
Chung RT. N Engl J Med 2004;351:451-9
Torriani FJ. N Engl J Med 2004;351:438-50
1423
29 3035
Chung HEPAVIR APRICOT Laguno PRESCOT0
20
40
60
80
100
Chung (2004); Torriani FJ. (2004); Laguno M. (2009); Nuñez M (2007); Pineda JA (2007)
Respuesta al Tratamiento con PEG-Rib en Pacientes con Coinfección HCV-HIV
RVS en genotipo 1: 30%
Respuesta al Tratamiento con PEG-Rib en Pacientes con Coinfección HCV-HIV
100
75
50
25
0
17
6
45
31
13
20
Perrone et al. CROI 2004Perrone et al. CROI 2004
* p= 0.006
PEG-RBV (205) IFN-RBV (207)
Genotipo 1Genotipo 1 Genotipo no 1Genotipo no 1
Manejo del paciente coinfectado Manejo del paciente coinfectado VHC/VIHVHC/VIH
Efectos adversos más frecuentesEfectos adversos más frecuentes
• Síntomas neuropsiquiátricos: 18- 40%
• Síndrome pseudogripal : 46- 89%
• Alteraciones hematológicas: 3- 40%
• Inflamación en el sitio de inyección: 22- 45%
(Suspensión de tratamiento por EA : 12-39%)(Suspensión de tratamiento por EA : 12-39%)
Part A: no ARVPart A: no ARVPart A: no ARVPart A: no ARV
Follow-upPR48
(control) PR
SVRPbo + PR
T/PR TVR + PR Follow-upSVR
PR
Follow-upPR48
(control) PR
SVRPbo + PR
T/PR TVR + PR Follow-upSVR
PR
Part B: ARV (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)Part B: ARV (EFV/TDF/FTC or ATV/r + TDF + FTC or 3TC)
(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine; (T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients) Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL, LOD of <10 IU/mL
(EFV)=efavirenz; (TDF)=tenofovir; (FTC)=emtricitabine; (ATV/r)=ritonavir-boosted atazanavir; (3TC)=lamivudine; (T) TVR=telaprevir 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); Pbo=Placebo; (P) Peg-IFN=pegylated interferon alfa-2a (40 kD) 180 µg/wk; (R) RBV=ribavirin 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients) Roche COBAS® TaqMan® HCV test v2.0, LLOQ of 25 IU/mL, LOD of <10 IU/mL
Triple Terapia: Estudio Randomizado a Triple Terapia: Estudio Randomizado a Doble Ciego y con PlaceboDoble Ciego y con Placebo
240 48 72Weeks 12 36 60
SVR12
SVR12
SVR12
SVR121:11:1
2:12:1
Respuesta al Tratamiento con Telaprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV
45
74
Doble Triple(TVR)
0
20
40
60
80
100RVS a las 12 Semanas%
n=22n=22 n=38n=38
Respuesta al Tratamiento con Telaprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV
RVS a las 12 Semanas
Grupo Doble Triple (TVR)
Total 45% 74%
No ARV 33% 71%71%
EFVEFV/TDF/FTC 50% 69%69%
ATV/rATV/r/TDF/FTC 50% 80%80%
ParámetroRegimen de ARV
Pacientes con Coinfección HIV/HCV
Conc Ref (no ARV) Trat/Ref (%)
Media (ng/mL) Media (90% IC)
Cmin
EFV1984
93 (56,156)93 (56,156)
ATV/r 131 (77, 222)
Cavg
EFV2830
97 (64, 146)
ATV/r 107 (70, 165)
Cmax
EFV3718
101 (72, 143)
ATV/r 98 (69, 140)
Impacto de los Antiretrovirales en los Impacto de los Antiretrovirales en los Niveles de Telaprevir Niveles de Telaprevir
EFV = efavirenz; ATV/r = atazanavir/ritonavirEFV = efavirenz; ATV/r = atazanavir/ritonavir
2121
• Two-arm study, double-blinded for BOC, open-label for PEG2b/RBV– 2:1 randomization (experimental: control)– Boceprevir dose 800 mg TID
• 4-week lead-in with PEG2b/RBV for all patients– PEG-2b 1.5 µg/kg QW; RBV 600-1400 mg/day divided BID
• Control arm patients with HCV-RNA ≥ LLOQ at TW 24 were offered open-label PEG2b/RBV+BOC via a crossover arm
Weeks 12 24 28 48 72
PEG2b+RBV 4 wk
Placebo + PEG2b + RBV44 wk
Boceprevir + PEG2b + RBV44 wk
Follow-upSVR-24 wk
Follow-upSVR-24 wk
PEG2b+RBV 4 wk
Arm 1
Arm 2
Futility Rules
Diseño de estudioDiseño de estudio
Respuesta al Tratamiento con Boceprevir en Pacientes con Coinfección HCV-HIV
RVS a las 12 Semanas%
26,5
60,7
Doble Triple(BCP)
0
20
40
60
80
100
n=34n=34 n=61n=61
Efectos de terapia ARV sobre BOC
Efectos de BOC sobre ARV
ARVChange in Ratio of
Mean AUC()*Change in Ratio of
Mean AUC() *
Ritonavir 0.81 NA
Efavirenz 0.81 1.20 ↔
Tenofovir 1.08 1.05 ↔
Atazanavir/r 0.95 0.67 0.67
Lopinavir/r 0.55 0.55 0.68 0.68
Darunavir/r 0.68 0.68 0.57 0.57
Ritonavir (with PI) 0.66 - 0.74 0.66 - 0.74
Interacciones Boceprevir-AntiretroviralesInteracciones Boceprevir-Antiretrovirales
El uso combinado de Boceprevir con inhibidores de proteasas potenciados con ritonavir disminuye significativamente la
eficacia del tratamiento
ADVERTENCIA DEL FDAADVERTENCIA DEL FDA
Respuesta a la Triple Terapia en Pacientes con Coinfección HCV-HIV
RVS a las 12 Semanas%
45
26,5
74
60,7
0
20
40
60
80
100
Doble DobleTVRTVR BOCBOC
Dieterich y col Sulkowski y col
Efectos Adversos de Especial InterésEfectos Adversos de Especial Interés
TVR
n=38
PR
n=22
BOC
n=61
PR
n=34
Rash Lev/Mod 34%34% 23% NA NA
Disgeusia NANA NA 28%28% 15%
Anemia 18% 18% 41%41% 26%
Uso de EPO 8% 5% 36%36% 21%
Transfusiones 11% 5% 6% 6%
Neutropenia 24% 23% 19% 6%
EA serios 8% 0% 17% 21%
Dieterich DT y col; Sulkowsky MS y col
Tratamiento de la Hepatitis C Genotipo 1 Tratamiento de la Hepatitis C Genotipo 1 con Telaprevir o Boceprevir en pacientes con Telaprevir o Boceprevir en pacientes
con Coinfección HIV/HCVcon Coinfección HIV/HCV
Respuesta virológica sostenida (SVR12) significativamente mayor que con PR
No cambios inesperados de la infección por HIV (carga viral, breakthroughs, CD4)
No interacciones farmacológicas significativas con el TVR. El uso combinado de BOC con IP potenciadas por ritonavir no es recomendable
Similar toxicidad que en pacientes monoinfectados con HCV
Cirrosis Compensada por Cirrosis Compensada por Hepatitis CHepatitis C
Tratamiento de Pacientes con Cirrosis Hepática Compensada
El esquema terapéutico es el mismo
Tienen una menor tasa de respuesta virológica
Aunque la tolerancia es buena requiere
frecuentemente ajustes en las dosis por la
aparición citopenias (plaquetopenia, leucopenia y
anemia)
La descompensación es contraindicación de
tratamiento
Respuesta Virológica Sostenida con Diferentes Esquemas en la Cirrosis
Compensada
8
3 0 2 9
4 3
3 3 3 3
4 75 4
0
2 0
4 0
6 0
8 0
IF N P E G IF N IF N + R B V P E G IF N + R B V
Cirrosis Sin Cirrosis
RV
S (
%)
Heathcote et al N Engl J Med 2000 Manns et al Lancet 2001
McHutchison et al N Engl J Med 1998
Proporción de Pacientes con Cirrosis en los Ensayos Clínicos de Registro
9.4%9.4% 8.1%8.1%
Boceprevir (n=1060)
Telaprevir (n=1264)
SPRINT-2 ADVANCE + ILLUMINATE
38
24
47
33
67
42
76
63
F0-F2 F3-F4 F0-F2 F3-F40
20
40
60
80
100
Respuesta Virológica Sostenida de Acuerdo al Estadio de Fibrosis
Bacon y col (2011), Zeuzem y col (2011), Sherman y col (2011)
Boceprevir (n=1060) Telaprevir (n=1264)
PEG-PEG-RibaRiba
PEG-PEG-RibaRiba
PEG-PEG-RibaRiba
PEG-PEG-RibaRiba
Los pacientes con fibrosis severa o cirrosis compensada tienen menor respuesta a la triple
terapia que aquellos con fibrosis leve
Tratamiento “en la vida real” de Pacientes Tratamiento “en la vida real” de Pacientes Cirróticos (Child A) NR o RP con TVR y BOCCirróticos (Child A) NR o RP con TVR y BOC
Hezode C y col (EASL 2012). Estudio CUPIC (Multicéntrico Francés)
Más efectos adversos que en los estudios fase III (9-14%)Más efectos adversos que en los estudios fase III (9-14%)
Efecto Adverso TVR (n=169) BOC (n=138)
Serios 51%51% 30%30%
Anemia
Grado 2 (10 gr)
Grado 3 (8 gr)
Uso de EPO
Transfusiones
32%
14%
56%56%
19%19%
28%
6%
51%51%
6%6%
Plaquetas 50.000 22% 7%
Rash 7% 1%
Estudio CUPIC. Respuesta VirológicaEstudio CUPIC. Respuesta Virológica
Hezode C y col (EASL 2012). Estudio CUPIC (Multicéntrico Francés)
43
71
53
86
0
20
40
60
80
100
BOC BOC TVRTVR
HCV RNA no detectable
Sem 4 Sem 8
Cirrosis Descompensada por Cirrosis Descompensada por Hepatitis CHepatitis C
Tratamiento Antiviral de los Pacientes Tratamiento Antiviral de los Pacientes en Lista de Esperaen Lista de Espera
Desventajas
Ventajas
La respuesta virológica sostenida pre-trasplante disminuye significativamente el riesgo de
recurrencia post-trasplante
Riesgo de descompensación de la cirrosis (complicaciones infecciosas)
Baja aplicabilidad (severidad de la cirrosis)Pobre tolerancia al interferón y ribavirina
Tratamiento Antiviral Pre-TrasplanteTratamiento Antiviral Pre-Trasplante
Everson Forns
Número de pacientes 124 30
Child-Pugh A/B/C 45%/36%/19% 50%/43%/7%
IFN standard 2b 1.5 M 3 MU 3 MU/día
Ribavirina (mg/día) 600 1200 800
Tratamiento completo 29% 37%
Suspensión del tratamiento 13% 13%
Respuesta virológica:
Genotipo 1
Genotipo no-1
24%24% (RVS)
13%13% (RVS)
50%50% (RVS)
30%30% (Tx)
24%24% (Tx)
60%60% (Tx)
Recurrencia post-trasplanteRecurrencia post-trasplante 3/15 (20%)(20%) 3/9 (33%)(33%)
Tratamiento Antiviral Pre-TrasplanteTratamiento Antiviral Pre-Trasplante
Tratamiento Seguimiento Seguimiento
TH
PEG-RibaDosis progresivas
(Everson)
6-12 meses 6 meses
HCV RNA HCV RNA negativonegativo
80%80%
67%67%
Gen 1: 13% Gen no-1: 50%
RVSRVS
Gen 1: 24% Gen no-1: 60%
RVRV
Tratamiento SeguimientoPEG-Riba
Dosis completas(Forns)
TH
3-4 meses 6 meses
Tratamiento Antiviral pre TrasplanteTratamiento Antiviral pre Trasplante94 pacientes con CPT clase A o B (score ≤9) y
MELD ≤14 tratados con dosis full de PEG-Ribavirina, recuperados desde su ultima
descompensacion.
SVR in 33 (34%)(34%)
Genotipo 1 o 4: 16%16%
Genotipo 2 o 3: 57%57%
Iacobellis A et al (2009)
Solo 9 pacientes (10%) fueron enlistados for OLT y 56 (60%) tolero la dosis full y la duración total
del tratamiento
Terapia Antiviral pre TrasplanteTerapia Antiviral pre Trasplante
Iacobellis A et al (2009)
Predictores de SVRPredictores de SVR
Genotipo 2 y 3 CV ≤600,000 IU RVREVRFull-dosis
Univariado Genotipo 2 y 3 (4.2) EVR (25.5) Full-dosis (9.1)
Multivariado (OR)
PPV NPV
RVR 71% 85%
EVR 59% 97.5%
Terapia pre trasplante aumenta el Riesgo Terapia pre trasplante aumenta el Riesgo de Sufrir Infecciones Bacterianasde Sufrir Infecciones Bacterianas
51 pacientes con cirrosis descompensada por VCH tratados con PEG-Ribavirina y 51 controles
macheados por edad, CTP and MELD
Carrion JA et al (2009)
Controles Tratados p
Descompensacion 9 (18%) 11 (22% 0.62
Infeccion Bacteriana 3 (6%) 12 (25%)12 (25%) 0.01
Episodio de Infeccion 3 1919 <0.001
Shock septico 0 5 (10%)5 (10%) 0.05
Muerte pre trasplante 1 (2%) 4 (8%) 0.06
Tratamiento Antiviral Pre TrasplanteTratamiento Antiviral Pre Trasplante
Predictores de Infección BacterianaPredictores de Infección Bacteriana
Función hepatica (CTP, MELD)
G.B Terapia Antiviral
Univariado
CTP clase (B and C) Terapia Antiviral
Multivariado (OR)
Carrion JA et al (2009)
El tratamiento profiláctico con Norfloxacina El tratamiento profiláctico con Norfloxacina reduce la incidencia de PBE y Bacteriemia reduce la incidencia de PBE y Bacteriemia
(p=0.012)(p=0.012)
La mayoría NR previos al IFN
Pobre tolerancia al tratamiento
Efectos adversos serios (infecciones)
Tratamiento Antiviral Pre-TrasplanteTratamiento Antiviral Pre-TrasplanteUna Población Difícil de TratarUna Población Difícil de Tratar
Pro
bab
ility
of
bac
teri
al in
fect
ion
s
0 60 120 180 240 3000,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0P < 0,01
Control (n=51)
Peg-IFN + RBV (n=51)
Time (days)
Infecciones Bacterianas
Pro
bab
ility
of
bac
teri
al in
fect
ion
s
0 60 120 180 240 3000,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0P <0,01
Child B-C(n=57)
Child A (n=45)
Time (days)
Infecciones Bacterianas
Trasplante Hepático por Trasplante Hepático por Hepatitis CHepatitis C
Años de Infección
Post-trasplante: 0.3/año (0.004-2.19)
Pre-trasplante: 0.2/año (0.09-0.8)
0 1 2 3 4 5 6 70
1
2
4
3
20-40 años en no trasplantados 9-12 años en trasplantados9-12 años en trasplantados
Intervalo de la infección a la cirrosis
Progresíon de la Fibrosis en Pacientes Progresíon de la Fibrosis en Pacientes Trasplantados y no TrasplantadosTrasplantados y no Trasplantados
p<0.0001p<0.0001
Estadío Histológico
Berenguer M y col (2000)
Riesgo de Descompensación de la Cirrosis del Riesgo de Descompensación de la Cirrosis del Injerto por HCVInjerto por HCV
80
60
40
20
0
Años Post-Cirrosis
11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010
TrasplantadosTrasplantados
No trasplantadosNo trasplantados
Berenguer M y col (2000); Fattovitch R y col (1997)
Descompensación (%)
Recurrencia universal de la infección por HCV
Fibrogénesis acelerada
Descompensación acelerada de la cirrosis
Disminución de la sobrevida (injerto y paciente)Disminución de la sobrevida (injerto y paciente)
Historia Natural de la Hepatitis C Post-TxHistoria Natural de la Hepatitis C Post-Tx
Hepatitis del injerto en el 80-100% de los pacientes
Sobrevida de Pacientes y del Injerto en Sobrevida de Pacientes y del Injerto en Trasplantados HCV-Negativos y PositivosTrasplantados HCV-Negativos y Positivos
Forman L y col (2002)
87,5 81,8 76,686,4 77,8 69,9
020406080
100
HCV-Neg (n=6597) HCV-Pos (n=4439)
80,1 73,3 67,776,9
66,456,8
1-Year 3-Year 5-Year0
20406080
100
%
p<0.0001
p<0.0001
PacientePaciente
InjertoInjerto
1 Año 3 Años 5 Años
Recurrencia universal de la infección por HCV
Fibrogénesis acelerada
Disminución de la sobrevida (injerto y paciente)
Incremento del número de retrasplantesIncremento del número de retrasplantes
Historia Natural de la Hepatitis C Post-TxHistoria Natural de la Hepatitis C Post-Tx
Hepatitis del injerto en el 80-100% de los pacientes
Descompensación acelerada de la cirrosis
Indicaciones de Retrasplante Indicaciones de Retrasplante
611
19
25
36 3843 45
40 41 41 42 40
90 91 92 93 94 95 96 97 98 990
10
20
30
40
50
Watt K y col (2003)
00 01 02
2129 Pacientes (UNOS) 2129 Pacientes (UNOS) (42% HCV+)(42% HCV+)
Año
%
Tratamiento de la Recurrencia CrónicaTratamiento de la Recurrencia Crónica
IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIBIFN-RIB IFN-RIB RIBRIB
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PEGPEG
0
12
33
28
58
69
12
33
0
5/165 14/87119/573 155/496
%
4% 16%21% 31%
Respuesta Virológica SostenidaRespuesta Virológica Sostenida
0
20
40
60
80
100
IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIB
35
87
10
92
69
100%
56% 81%
Disminución de las DosisDisminución de las Dosis
Tratamiento de la Recurrencia CrónicaTratamiento de la Recurrencia Crónica
ToleranciaTolerancia
IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIB
%
0
10
20
30
40
50
60
70
0
36
4
50
8
63
24% 23%25%
Suspensión del TratamientoSuspensión del Tratamiento
Tratamiento de la Recurrencia CrónicaTratamiento de la Recurrencia Crónica
ToleranciaTolerancia
La mayoría infectados con genotipo 1genotipo 1 Enfermedad más severasevera que en no
trasplantados (estadío de fibrosis) Mayor frecuencia de insuficiencia renalinsuficiencia renal
(mayor riesgo de anemia por ribavirina) La inmunosupresióninmunosupresión limita los efectos
antivirales del interferón Mayor frecuencia de efectos adversos,
especialmente citopeniascitopenias
La Pobre Respuesta al Tratamiento La Pobre Respuesta al Tratamiento Antiviral Post-Trasplante no SorprendeAntiviral Post-Trasplante no Sorprende
¿Por qué tratar?¿Por qué tratar? En pacientes con recurrencia de hepatitis C
la respuesta virológica sostenida es duradera
100 94
25 Meses (6-70)(Gainesville)
52 Meses(Lyon)
0
20
40
60
80
100
Abdelmadek y col (2005) Bizollon T y col (2005)
29/2929/29 32/3432/34
%
¿Por qué tratar?¿Por qué tratar? La respuesta virológica sostenida se asocia a
mejoría histológica significativa
Bizollon T y col (2005)
%
62
29
9
3844
1815
33
52
0
26
74
Mejor Igual Peor Mejor Igual Peor0
20
40
60
80
RVS (n=34) No Respuesta (n=46)
Inflamación Fibrosisp<0.001 p<0.001
Los regímenes de tratamiento con interferón son menos efectivos y mas tóxicos en trasplantados
que en los huéspedes inmunocompetentes
El tratamiento antiviral post-trasplante no debe ser indicado en forma indiscriminada
La decisión de tratar debe balancear la toxicidad asociada al interferón y ribavirina
con el riesgo de progresión de la hepatitis C
¿A quién tratar?¿A quién tratar?
Interacción Entre los Inhibidores de Interacción Entre los Inhibidores de Proteasas y los Inhibidores de la Proteasas y los Inhibidores de la
CalcineurinaCalcineurina
El telaprevir es sustrato y un potente inhibidor del CYP P-450 3A4 vía por la
cual se metabolizan la CsA y el Tac (y otras 150 drogas)
La CsA y el Tac son también sustratos de la glicoproteína-p que es inhibida o
saturada por el telaprevir
Efectos de una Dosis Unica de Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en la Farmacocinética de la Telaprevir en la Farmacocinética de la
CsA y el Tac en Voluntarios SanosCsA y el Tac en Voluntarios Sanos
Garg v y col (Hepatology, 2011)
CsA: 100 mg
Tac: 2 mg
DIA 1
Período 1
Washout 8 días
PK
TVR 750 mg c/8 hs
DIA 1DIA 1
CsA (10 mg)
Tac ( 0.5 mg)
Período 2Período 2
DIA 8DIA 8
PK PK
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100110 120 130 140150
10
100
1000
10000
100000 TacrolimusTacrolimus + Telaprevir (day 8)
Nominal Time (h)
TA
C
Me
an
Blo
od
Co
nc
en
tra
tio
n
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000.01
0.1
1
10
1
Cyclosporine ACyclosporine A + Telaprevir (day 1)Cyclosporine A + Telaprevir (day 8)
Nominal Time (h)
Cs
A
Me
an
Blo
od
Co
nc
en
tra
tio
n
Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en Efectos de una Dosis Unica de Telaprevir en la Farmacocinética de la CsA y el Tac en la Farmacocinética de la CsA y el Tac en
Voluntarios SanosVoluntarios SanosVida Media: 12 hs 42 hs Vida Media: 41 hs 196 hs
Exposición: Exposición: 4.6 veces 4.6 veces Exposición: Exposición: 70 veces 70 veces
Se requieren varios días para normalizar el CYP-450 3A
Interacción entre el Boceprevir y los Inhibidores de la Calcineurina
EG Hulskotte y con (2011)
Dósis única de CsA (n=10) o Tac (n=12) en voluntarios sanos que recibieron múltiples dosis de boceprevir
TACROLIMUSAUC x 17 y Cmax x 9.9
CICLOSPORINA A
AUC x 2.6 y Cmax x 2.0
Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepáticode Hepatitis C post-Trasplante Hepático
Coilly A y col (EASL 2012, ILTS 2012)
28 pacientes de 5 centros de Francia de los cuales 17 recibieron BOC y 11 TVR (lead-in en 5)
Intervalo post-Tx de 124 (BOC) y 82 meses (TVR) F3 en 15 (54%) y hepatitis colestásica en 8 (29%)(29%) Coinfección con HIV en 4 (14%) y con HBV en 4
(14%) PEG/Rib pre-Tx en 16 (57%) y post-Tx en 11 (39%) HCV RNA de 7.00.8 (BOC) y 7.11.0 (TVR) Genotipo 1a en 15 (54%) y 1b en 13 IL28 CC en 7 (25%)
PEG -2A en 15 y -2B en 13
Respuesta VirológicaRespuesta Virológica
Coilly A y col (EASL 2012)
35
56
36
70
Sem 4 Sem 80
20
40
60
80
100
Boceprevir (n=17) Telaprevir (n=11)
%
p=NS
HCV RNA no detectable
Efectos AdversosEfectos Adversos
Coilly A y col (EASL 2012)
EfectoEfectoBoceprevir Boceprevir
(n=17)(n=17)Telaprevir Telaprevir
(n=11)(n=11)
Anemia (<10 gr/dL)**Anemia (<10 gr/dL)** 12 (71%)12 (71%) 6 (55%)6 (55%)
NeutropeniaNeutropenia 44 22
RashRash 11 11
InfeccionesInfecciones 22 22
MuerteMuerte 00 11
** EPO en el 93% y transfusiones en 4 (14%)** EPO en el 93% y transfusiones en 4 (14%)
Suspensión de los Inhibidores de Proteasas Suspensión de los Inhibidores de Proteasas y Ajuste de las Dosis de CsA y Tacy Ajuste de las Dosis de CsA y Tac
Coilly A y col (EASL 2012)Coilly A y col (EASL 2012)
Boceprevir Boceprevir (n=17)(n=17)
Telaprevir Telaprevir (n=11)(n=11)
Suspensión de los IPSuspensión de los IP
NRNR
ToxicidadToxicidad
Escape virológicoEscape virológico
6 (35%)6 (35%)
33
11
22
4 (36%)4 (36%)
00
22
22
Dosis de CsADosis de CsA X 1.3X 1.3 X 4X 4
Dosis de TacDosis de Tac X 5X 5 X 35X 35
Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepáticode Hepatitis C post-Trasplante Hepático
Mantry PS y col (HEP DART 2011)
7 pacientes tratados con telaprevir
(PEG -2A en 5 y -2B en 2)
4 RVR y eRVR
2 HCV RNA (-) días 33 y 34 con cEVR
1 NR (semana 8) Suspensión
6 de los 7 pacientes tratados desarrollaron anemia severa que requirió transfusiones
Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia Triple Terapia en Pacientes con Recurrencia de Hepatitis C post-Trasplante Hepáticode Hepatitis C post-Trasplante Hepático
Paciente
Dosis de Tac Nivel de Tac
Pre Post Pre Post
1 3 mg/día 0.5 mg/semsem 8.9 5.0
2 3 mg/día 1 mg/semsem 5.3 8.6
3 1 mg/día 0.5 mg/semsem 4.1 5.5
4 1 mg/día 0.5 mg/semsem 6.7 8.1
5 3 mg/día 0.5 mg/semsem 5.2 5.1
6 0.5 mg/día 0.5 mg/semsem 6.8 5.7
7 2 mg/día 1 mg/semsem 4.1 7.1
Mantry PS y col (HEP DART 2011)
Pacientes en Hemodiálisis Pacientes en Hemodiálisis Infectados por Hepatitis CInfectados por Hepatitis C
PaísPrevalencia de
anti-HCVAutor
Holanda 3.4% Schneeberger
Italia 22.5% Lombardi
USA 22.3% Fabrizi
Francia 16.3 Salama
Argentina51% (1993/94)
18-24% (actual)
Camps Padrone Valtuille
Prevalencia de HCV en Hemodiálisis
Tratamiento Antiviral en el Contexto de Insuficiencia Renal Terminal (HD)
Interferón monoterapia (IFN Pegilado) durante Interferón monoterapia (IFN Pegilado) durante
48 semanas independientemente del genotipo48 semanas independientemente del genotipo
Ribavirina está contraindicada (mayor riesgo Ribavirina está contraindicada (mayor riesgo
de anemia hemolítica), clearance menor 50%. de anemia hemolítica), clearance menor 50%.
La tolerancia al tratamiento con IFN es menor La tolerancia al tratamiento con IFN es menor
(tasa de suspensión 25-30%)(tasa de suspensión 25-30%)
El tratamiento está contraindicado luego del El tratamiento está contraindicado luego del
trasplante renal (rechazo del injerto)trasplante renal (rechazo del injerto)
Eficacia de Diferentes Esquemas de Tratamiento Antiviral en CLD
2 0
4 5
IF N P E G IF N
RVS (%)
Covic. J Nephrol 2006 Dienstag. Gastroenterology 2006
Hepatitis Aguda por Hepatitis CHepatitis Aguda por Hepatitis C
Eficacia de Diferentes Esquemas de Eficacia de Diferentes Esquemas de Tratamiento en Hepatitis Aguda HCVTratamiento en Hepatitis Aguda HCV
7 3
9 8 9 4
IF N IF N in d u c c ión P E G -IF N
RVS (%)
Viladomiu et al Hepatology 1992
Jaeckel et al N Engl J Med
2001
Santantonio et al J Hepatol 2005
Si usamos Si usamos IFN común IFN común -2a o 2b-2a o 2b::
Regímenes de inducción Regímenes de inducción 5 MU/día (4 Semanas) 5 MU/día (4 Semanas)
5 MU/3x Sem. (20 5 MU/3x Sem. (20 Semanas) Semanas)
Si usamos Si usamos PEGIFN PEGIFN -2a o 2b -2a o 2b ::
180 180 g o 1,5 g o 1,5 g/Kg por Semana (24 Semanas)g/Kg por Semana (24 Semanas)
No es necesario combinar con RibavirinaNo es necesario combinar con Ribavirina
Cuales Serían los esquemas Cuales Serían los esquemas RecomendadosRecomendados
Resolución Espontánea de la Resolución Espontánea de la Hepatitis Aguda HCVHepatitis Aguda HCV
Primeras 12 semanas
Mujeres
Jóvenes (<30 años)
Sintomáticas (Ictericia)
Genotipo No-1
Carga viral baja
Resolución Espontánea Resolución Espontánea (23% grupo global)(23% grupo global)
- Sintomáticos 52% - Asintomáticos 0%