Transfusiones Sanguíneas en Neonatología

Dr. Marco Rivera MezaMédico - Pediatra

Managua, Nicaragua

Importancia de la Hemoglobina

Disponibilidad del Oxígeno en los tejidos (mls 02/min)=

Gasto Cardíaco (L/min) x Hb (gr/L) x

1.31 (mls 02/g Hgb) x Sp02

Riesgos generales para las transfusiones sanguíneas

• Injuria aguda pulmonar relacionada a la transfusión. (TRALI)

• Reacciones transfusionales hemolíticas.• Sepsis asociadas a transfusiones.• Otras infecciones (Virales y nuevos patógenos)– Babebiosis– Malaria– Síndrome de Creutzfeldt - Jacob

Injuria pulmonar asociado a transfusiones

• La injuria pulmonar se presenta 6 horas después de la transfusión.– Se observan cambios radiológicos y en los

requerimientos de oxígeno (o incrementos del oxigeno en el ventilador)

• Más frecuentemente asociado a plasma fresco congelado o plaquetas, pero también se observa seguido de un paquete globular.

• Debe de diferenciarse de la transfusión asociada a sobrecarga circulatoria (TACO)

Fisiopatología de la Injuria Pulmonar asociada a transfusiones

TRALIResponsables biológicos modificados, elaborados durante el almacenamiento del componente

Predisposición de las condiciones del recipiente

Anticuerpos leucocitarios en el plasma del donante

Riesgo específico neonatal en la transfusión de paquete globular: ECN?

Transfusiones de paquete globular y ECN: Estudios Iniciales (1980s – 1990s)

• Dos estudios describieron la relación entre transfusiones y ECN

(Mc Grady et al., 1987 Bednarek et al., 1988)

• No observaron específicamente ninguna relación.

• No evaluaron otras variables de confusión

Transfusiones sanguíneas y ECN: recientes estudios

• Mally et al., 2006: 35% (6/17)• Valieva et al., 2009: 37.5% (3/8)• Christensen et al., 2010: 35% (40/112)• Josephson et al., 2010: 38% (18/47)• Blau et al., 2011: 25% (9/36)• Paul et al., 2011: 27% (33/122)• Singh et al., 2011: 72% (80/111)• El-Dib et al., 2011: 56% (14/25)

Porcentajes de casos de casos diagnosticados como ECN en 48 horas o menos después de la transfusión

Transfusiones paquete globular y ECN: mas recientes estudios

• Características clínicas de los pacientes con transfusiones asociadas a ECN (TA – NEC) vs. No (TA – NEC )– Baja edad gestacional y peso al nacer– Aparición tardía de ECN• Mally et al.,: 32±7 vs. 12±7 días• Christensen et al.,: 23 (20 – 27) vs. 16 (13 – 19) días• Josephson et al.,: 37 (23 – 55) vs. 16 (13 – 19) días• Paul et al.,: 30±20 vs. 14±6 días• Blau et al.,: 30±5 vs. 14±2 días

Condición tardía de TA – NEC vs no TA – NECEstable si soporte ventilatorio (Mally 2006)Mas frecuentemente en ventilador y con

parámetros de alta frecuencia (Josephson, 2010 y Blau, 2011)

hematocrito Pre – transfusional No diferencias en hematocrito pre-transfusión

(Josephson, 2010; Paul, 2011)Hematocrito bajo en pacientes con TA – NEC (Blau,

2011; Singh, 2011)

Transfusiones paquete globular y ECN: mas recientes estudios

TA-NEC: Potenciales mecanismos

• Isquemia – reperfusión?– Está la anemia severa asociada a una disminución en la perfusión

mesentérica?– Estudio PINT: no se observo significancia estadística en la aparición de

ECN en el grupo con transfusión liberal. • ECN: 5.3% vs. 8.5% (p=0.2)

• Injuria intestinal asociada a transfusión– Mecanismos inmunes: Anti HLA o anticuerpos anti neutrófilos.

• No soportado por la evidencia

– Mecanismos no inmunes: modificadores biológicos responsables Activación neutrófilos liberación de proteasas y oxidasas Daño endotelial• Modificadores biológicos responsables incluyen: lípidos bioactivos, citoquinas,

ligandina CD40

• Lesión por «almacenamiento» de los glóbulos rojos, que conduce a una disminución de la oxigenación de los tejidos– Pérdida de ATP y pérdida de la estabilidad de la membrana

• Disminución de la deformabilidad de glóbulos rojos (incapacidad para circular en pequeños capilares)

– Disminución de los niveles de 2,3-difosfoglicerato (2,3DPG)• Incremento en la afinidad del oxígeno; reducción en el suministro.

– Fragmentación de los glóbulos rojos: la liberación de Hemoglobina libre• La Hemoglobina libre el óxido nítrico (NO) es ávido, por lo tanto

el oxido nítrico (NO) puede alterar la vasodilatación mediada, causando vasoconstricción mesentérica disminuyendo la perfusión.

TA-NEC: Potenciales mecanismos

TAC-NEC: conocimientos actuales

• Patogénesis de ECN es multifactorial.• Muchos casos de ECN no están asociados a

transfusión de glóbulos rojos.– Aproximadamente el 35% de los casos están asociados

a transfusiones sanguíneas (después de 48hrs)• Distintos grupos clínicos

• Estudios adicionales son necesarios para establecer los mecanismos responsables de esa asociación (¿asociación causal?) y potenciales intervenciones

Evaluación y Tratamiento de la Trombocitopenia: ¿Qué hay de nuevo?

• Incidencia de la trombocitopenia– En la población neonatal general: 0.7 – 0.9%– En la unidades de cuidados intensivos

neonatales: 20 – 30%• 6% de todas las admisiones tienen

trombocitopenia severas (plaquetas < de 50,000 /µL)• La causa de la trombocitopenia es desconocida

en más del 50% de los casos

Evaluación de los mecanismos de la trombocitopenia

• Parámetros fácilmente disponibles– El volumen medio de plaquetas (MPV) • Las plaquetas más jóvenes son las más grandes• Alto MPV (> 10 fL) sugiere destrucción de plaquetas• Trombocitopenias congénitas (es decir, las

plaquetas pequeñas, plaquetas grandes en macro trombocitopenias familiares).

• El tiempo entre las transfusiones– Disminución de la producción aproximadamente: 7 días– Incremento en el consumo de 2,7 ± 0,9 días

• Las nuevas pruebas (menos disponibles)– Las concentraciones de Trombopoyetina

(TPO)–Progenitores Circulante de megacariocitos– Los estudios de médula ósea de los

megacariocitos–Porcentaje de plaquetas Reticuladas

Evaluación de los mecanismos de la trombocitopenia

 Porcentaje de Plaquetas Reticuladas(% RP)

• Son Las plaquetas recién liberados de la médula ósea, que contienen ARN residuales

• El % de RP en la sangre refleja la producción de plaquetas

• Prueba Análoga a los reticulocitos para evaluar la anemia. Prueba No estandarizada, que requiere el flujo de la citometría (clínicamente impráctico)

• Equivalentes clínicos: fracción inmadura de plaquetas (IPF), medido en Sysmex XE -Pro analizadores de células de la serie

Tratamiento de la trombocitopenia: ¿Qué es lo nuevo?

¿Cuál es la evidencia qué guía las transfusiones de plaquetas en neonatología?

• Un ensayo aleatorio (Andrew et al., 1993)– 152 bebés con bajo peso al nacer, 0-7 días de edad– Asignados al azar para transfusiones de plaquetas para el recuento de

plaquetas <150 x 109 / L o <50 x 109 / L – La mayoría de los niños en el segundo grupo fue transfundida con

plaquetas de 60 x 109 / L– No hay diferencia en la frecuencia o la gravedad de la hemorragia

intraventricular Grupo tratado: 28% Grupo control: 26%

• Las conclusiones de un solo ensayo aleatorio: La transfusión de los neonatos con MBPN con un conteo de Plaquetas de 60 x 109 / L en la primera semana de la vida no reduce la incidencia o gravedad de la hemorragia intraventricular

¿Puede el recuento de plaquetas <50 x 109 / L puede ser tolerado seguramente en los recién nacidos?

• Primer estudio retrospectivo (Murray et al., 2004) Revisión de 53 recién nacidos con recuentos de plaquetas <50 x 10 9 / L

• 51% transfundidos– El recuento de plaquetas <30 x 109 / L– Plaquetas recuento de 30-50 x 109 / L y hemorragia previa

o clínicamente inestable

• No hubo mayor grado de hemorragia, independientemente de si se realizó la transfusión de plaquetas o se derivó la misma

En este estudio, no hemos encontrado ninguna relación entre la severidad de la trombocitopenia y hemorragia intraventricular, lo que sugiere que la etiología de la hemorragia intraventricular en los recién nacidos es un proceso multifactorial complejo. Sin embargo, nuestros resultados deben interpretarse con cuidado debido a las limitaciones asociadas a la naturaleza retrospectiva del estudio y tamaño de las muestras relativamente pequeñas de algunas variables en los subgrupos.

Thrombocytopenia and risk of IVH (vonLindern J et al, BMC Pediatrics, 2011)

Aunque un tercio de los recién nacidos inscritos en este estudio desarrollaron trombocitopenia de 20 x 109 plaquetas por L, el 91% no hizo mayor desarrollo de una hemorragia. La mayoría de las transfusiones de plaquetas se les administró a los recién nacidos con trombocitopenia sin sangrado o solo hemorragia menor.

Severe thrombocytopenia and bleeding risk (Baer et al., Pediatrics 2009)

Severe thrombocytopenia and bleeding risk (Stanworth et al., Pediatrics 2009)

• Estudio Multicéntrico prospectivo observacional de recién nacidos con trombocitopenia– 169 recién nacidos (recuento de plaquetas <60 x

109 /L– 9% (15/169) tenía hemorragias graves

• 60% (9/15) con HIV• 87% (13/15) durante los primeros dos semanas de la vida• 87% (13/15) en los recién nacidos <28 semanas de

gestación

¿La No transfusión de plaquetas disminuyela mortalidad o la morbilidad neonatal?

• Los recién nacidos que reciben las transfusiones de plaquetas tienen un riesgo relativo de morir 10 veces mas que los recién nacidos no transfundidos (Del Vecchio et al, 2001; García et al, 2001).

• Un estudio reciente de 1600 recién nacidos, con trombocitopenia (Baer et al., 2007)

– El Número de transfusiones de plaquetas predijo la tasa de mortalidad.

– El Análisis de sensibilidad de Estadística sugiere quela mortalidad fue debido a los efectos perjudiciales de las transfusiones de plaquetas

¿La No transfusión de plaquetas disminuyela mortalidad o la morbilidad en ENC?

• 46 recién nacidos con enterocolitis necrotizante(406 transfusiones de plaquetas)– Los pacientes que desarrollaron intestino corto o

colestasis recibió más plaquetas que aquellos que no lo hicieron (9 vs 1,5 transfusiones de plaquetas,

p = 0,01)

Kenton et al., 2005

Conclusiones

• En todos los estudios, las transfusiones de plaquetas se correlacionan con una mayor morbilidad y la mortalidad en los pacientes UCIN

• Ningún estudio ha evaluado la gravedad deenfermedad– ¿Son las transfusiones de plaquetas simplemente un

marcador de la gravedad de la enfermedad, O– ¿Las transfusiones de plaquetas contribuyen a la

morbilidad y la mortalidad?

Riesgos y complicaciones de las plaquetastransfusiones

• TRALI (transfusiones asociadas Lesión pulmonar)• Taco (Sobrecarga circulatoria asociado a la transfusión)• La sepsis bacteriana– Incidencia: 1:24,000 1:500,000 transfusiones plaquetarias– Grandes infecciones que provienen de las transfusiones

de plaquetas (predominantemente de las almacenadas a temperatura ambiente)

– poco reconocido y poco reportado• Los patógenos emergentes

• babesiosis• Chagas

• Reacciones de Citosinas / mediada por proteínas plasmáticas– Las plaquetas contienen niveles significativos del

factor activador de plaquetas (PAF) ligados en la actualidad a las suspensiones de plaquetas

– PAF induce necrosis intestinal y trombocitopenia en modelos animales, ycontribuye a la patogénesis de la ENC

Riesgos y complicaciones de las transfusiones de plaquetas

Riesgo de transfusiones de plaquetas en comparación con otros componentes sanguíneos

• Las transfusiones de sangre en los niños: unanálisis multi-institucional de complicaciones (Slonim y col., 2008)

• Las transfusiones de glóbulos rojos: 0,95%• Las transfusiones de plaquetas: 1,85%• Los factores de la coagulación: 0.36%• Otros suero / plasma: 0,7%

Conclusiones

• La evidencia actual sugiere:– No hay evidencia de beneficio de transfusiones de

plaquetas administradas a recién nacidos prematuros que no sangran con conteo de plaquetas ≥ 60 x 109 / L

– Mientras que la trombocitopenia es un factor de riesgo de hemorragia intraventricular y la mortalidad en la UCIN, no hay una correlación clara entre la gravedad de la trombocitopenia y el riesgo clínico de sangrado significativo

– Existen riesgos asociados con transfusiones de plaquetas• Probablemente no reconocido en la UCIN

Es imperativo que se realicen Los estudios prospectivos bien diseñados para establecer los umbrales seguros para la transfusión de plaquetas en los recién nacidos

Alternativas a las transfusiones de plaquetas: primera generación de factores trombopoyéticos

• IL-11 recombinante• Trombopoyetina recombinante (TPO)• Pegilado Humano recombinante• Factor Crecimiento y Desarrollo de

megacariocitos (PEG-rHuMGDF)

rIL-11 (Neumega)

• Aprobado por la FDA para la prevención de trombocitopenia inducida por quimioterapia

• Nunca se ha investigado en los recién nacidos• Aspectos positivos

– Beneficios experimentales para ECN y la sepsis enmodelos animales

• Los aspectos negativos– Toxicidad significativa (arritmias, retención de líquidos)– La falta de eficacia en determinadas variedades de

trombocitopenia pediátrica (PTI)

TPO recombinante

• Estimulador más potente de trombopoyesis en modelos animales y pacientes adultos

• Aislado por primera vez en 1994• Disminución del nadir de la trombocitopenia inducida

por la quimioterapia• 2004: Todos los ensayos clínicos para rTpo

fueron interrumpidos– El desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra

endógena Tpo– trombocitopenia severa– La anemia aplásica

«Segunda Generación» agentes trombocitopoyéticas:TPO-miméticos

• Los compuestos que no tienen una secuencia homológica a TPO– Bajo riesgo de la generación de anticuerpos de

reacción cruzada– Enlazan a TPO-receptor (c-MPL) y tienen efectos

similares a la TPO– Aprobado por la FDA para los adultos con

PTI refractaria (2008)• AMG531 (Romiplostin, Nplate®, Amgen)• SB-497115 (Eltrombopag, GlaxoSmithKline)

Tpo miméticos en neonatología:¿Es el momento?

• Consideraciones especiales– Necesidad de identificar candidatos adecuados para el tratamiento de:

• Los recién nacidos se prevé que haya una trombocitopenia severa que dura 14 días.

– Efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos prevé que sea diferente• Probablemente la necesidad de dosis más bajas que en los adultos

– Receptor de la TPO se expresa en el cerebro (TPO es pro-apoptóticarelativo a los precursores neuronales)• Necesidad de evaluar los efectos no hematopoyéticas de TPO en el desarrollo del

organismo

• Conclusión– Miméticos de TPO en la actualidad sólo debe utilizarse en

el contexto de ensayos clínicos bien diseñados.

Bibliografía

Hannes Sallmon and Martha Sola-Visner. Clinical and research issues in neonatal anemia and thrombocytopenia. Curr Opin Pediatr 2012, 24:16–22

¡¡ Muchas Gracias !!