Tolerancia Respuesta inmunitaria celular

Dra Silvina Gutiérrez Departamento Salud Animal y Medicina Preventiva

Objetivos:

Conocer cómo se genera la gran diversidad de receptores BCR y TCR

Conocer los mecanismos de la tolerancia del SI hacia sus propios tejidos

Conocer cómo se organiza la respuesta inmune contra distintos tipos de microorganismos (bacterias extra o intracelulares, virus, hongos, parásitos, etc)

Conocer las estrategias que tiene la Inmunidad Adaptativa para eliminar microbios de parasitismo intracelular y células anormales (tumores)

Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas

Especificidad

Diversidad

Memoria

Expansión clonal

Especialización

Falta de reactividad contra lo propio

¿Cómo se genera una gran (> 1016) diversidad de receptores distintos en un genoma acotado

(aproximadamente 25.000 genes)?

¿Dónde ocurren estos procesos?

¿Cómo se genera una diversidad > 1016 en un genoma acotado?

Configuración de la línea germinal

Recombinación D-J

Recombinación V-DJ

Transcipción y splicing

Recombinación V(D)J

Traducción Ensamblado

Mecanismo por el que ocurre la recombinación V-J (cadenas ligeras)

En las cadenas ligeras: sólo genes V y J

¿Cómo se genera esa diversidad?

Receptor LB

Cadena pesada

V D J m d

región variable región constante

Algunas combinaciones posibles

¿Cómo se genera esa especificidad?

Receptor LT

Cadena b

Cadena a

La porción variable se construye en forma similar a la cadena pesada de Ig.

La porción variable se construye en forma similar a la cadena liviana de Ig.

Mecanismos que generan diversidad

Recombinación o re-arreglos de segmentos génicos V (D) J

Combinación de cadenas H y L (ó a y b) Uniones imprecisas (deleción e inserción de bases)

Hipermutación somática (sólo BCR, en los órganos

linfáticos secundarios, luego del contacto con el antígeno)

¿En qué momento de la maduración del linfocito ocurren estos re-arreglos?

Células de la Inmunidad Adaptativa: Linfocitos B y T

Los distintos linfocitos tienen receptores (BCR y TCR) específicos para distintos EPITOPES de los antígenos

Estos receptores se generan básicamente por RECOMBINACIÓN de segmentos génicos al AZAR

¿Puede alguno de esos linfocitos reconocer epitopes propios?

¿Por qué normalmente no atacan a los componentes propios?

Existen mecanismos que eliminan los linfocitos que generaron receptores capaces de unirse a componentes propios

El sistema inmune adaptativo normalmente tolera sus propios

componentes y tejidos

Tolerancia central La inducción de tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios: Timo (LT)

Médula ósea, placas de Peyer ileocecales y Bursa

de Fabricio (LB)

SELECCIÓN POSITIVA: TCR+ CD4+ CD8+

DEFINICIÓN DE CO-RECEPTOR

SELECCIÓN NEGATIVA

LT inmunocompetentes autotolerantes

Maduración de LT en el TIMO

LT CD4+ regulador LT gd

SELECCIÓN POSITIVA

Prueba de TCR: los R deben ser capaces de unirse con moderada afinidad a las mMHC

Definición de función: CD4 ó CD8 Los linfocitos que sobreviven están restringidos por el MHC

SELECCIÓN NEGATIVA Los timocitos con elevada afinidad por mMHC + Ag propios

(autoreactivos) son eliminados

Los timocitos que sobreviven son tolerantes a los tejidos propios

Selección de LB

Circulación de los linfocitos

Migración dirigida por: selectinas integrinas quimioquinas R de quimioquinas

Sitio de infección

Activación de linfocitos vírgenes: expansión clonal y diferenciación en linfocitos efectores y de memoria

Linfonódulo sin antígeno

Sitio periférico de infección/ inflamación

Linfonódulo con antígeno

Etapas de la RI adaptativa

Inducción

Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora

señal 1: TCR Ag + mMHC

señal 2: co-estimulación

Activación del gen IL-2 proliferación

Expresión de IL-2R

Activación de LT vírgenes

Reconoc del Ag

Activación del linfocito

Expansión clonal

Diferenciación

Activación de macrófagos,

LB, otras células

Funciones efectoras

Muerte de células

infectadas, activación del

macrófago

Distintos tipos funcionales de LT

LT con co-receptor CD8 actividad citotóxica LT con co-receptor CD4 actividad colaboradora LTh1 LTh2 LTh17 LThf LTreg

Distinta respuesta inmune condicionada por el patógeno

Distintos tipo de microorganismos inducen distintas respuestas

Th17

Tfh

Plasticidad de la respuesta del LT CD4+ Mosmann y Coffman, 1986 : LTh1 y Lth2

Treg

Producción de citoquinas:

DCs Macrófagos NK mastocitos

Subpoblaciones de LT colaboradores

IL-12 IFN-g

IL-4

IL-6 IL-1 TGF-b

IL-21 IL--23

Defensa contra

Microbios intracelulares

Parásitos helmintos Bacterias extracelulares Hongos

Funciones efectoras de LTh1

Funciones mediadas por LTh2

LTfh

Funciones mediadas por LTh17

Activación de LT citotóxicos

El LT CD8+ es activado sin

colaboración de LTh

EL LTh produce citoquinas que

favorecen la diferenciación

Los LTh aumentan la capacidad co-

estimulatoria de las CPA

Mecanismos de eliminación de células infectadas por LT citotóxicos

Mecanismo secretorio

Mecanismo no secretorio

Tolerancia periférica

Sin co-estimulación (B7) no hay activación del LT

Anergia

Reconocimiento del Ag Respuesta del LT

Supervivencia, proliferación y

diferenciación del LT

CPA inmadura (deficiente co-estimulación

CPA activada: expresión

incrementada de co-estimuladores

(B7), secreción de citoquinas

Activación de CPA por microbios, respuesta inmune innata

Célula T virgen

Tolerancia periférica

Se produce cuando linfocitos maduros reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos en condiciones particulares

Anergia

Supresión

Eliminación

Falta de respuesta funcional

Bloqueo de la activación

Apoptosis

Declinación de las respuestas de LT

Bibliografía recomendada: Abbas, Litchtman y Pillai. Inmunología celular y molecular. 7ma Edición. Elsevier Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2011. Introducción a la Inmunología Humana. 6ª Ed. Editorial Médica Panamericana. Tizard I.R. 2009. Introducción a la Inmunología Veterinaria: 8 va Ed. Elsevier España