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Cooperación Celular en la
Respuesta Inmunitaria
Cátedra de Inmunología, Escuela de Medicina “Dr. José María Vargas” UCVDra. Diana Ortiz Princz
Marzo 2017
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• Receptor de Células T y Moléculas Coestimuladoras.
• Activación de los linfocitos T.
• Mecanismos de amplificación.
• Cooperación entre linfocitos B y linfocitos T en la producción de anticuerpos.
• Cooperación entre los linfocitos T.
• Citoquinas que participan en dicha cooperación.
Cooperación Celular en la Respuesta
Inmunitaria
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PAMPs
( Patrones Moleculares asociados a Patógenos)
PRRs
(Receptores de Reconocimiento de Patrones)
La interacción entre una célula T virgen y una célula
presentadora de antígeno (APC) es el evento iniciador
de la respuesta inmunitaria adaptativa…
Inmunidad innata y adaptativa
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RI
Células
Receptores
Moléculas
MHC
Identidad
biológica
del
individuo
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Receptor de Células T y Moléculas
Coestimuladoras
Receptor para Ag de los LT (TCR)
•Asociación covalente de un heterodímero α/β(95% de los LT) o γ/δ (5% participación imp. en mucosa).
•Asociado de manera no covalente a unamolécula de membrana: CD3.•Especificidad antigénica, reconoce Agrestringidos por el MHC:
•De la célula blanco: MHC-I•De la CPA: MHC II
TCR: unión y reconocimiento del Ag unido a MHC.CD3: envía señales al interior de la célula.
LT
Reconoce Ag
apropiadamente
ActivaProliferaDiferenciaCumple sus funciones efectoras
Dominio Variable
Dominio Constante
Transmembrana
Extracelular
Intracelular
(Secuencias de Activación del
inmunoreceptor vía Tirosina)
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Receptor de Células T
ITAM Permiten la transmisión de señales de
activación en el LT desde la superficie hasta el
núcleo. Existen diferencias en la expresión de
cadenas zeta en LT activados y en reposo.
La cadena ε puede asociarse de
manera no covalente tanto a la
cadena γ como a la cadena δ. Por lo
que asociaciones γ/ε o δ /ε pueden
formar parte de complejos
TCR/CD3 de 8 o 10 cadenas.
Superfamilia de las Igα: glicoproteína ácida 40-50 kDβ: glicoproteína básica de 40-50 kD
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Receptor de Células T
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• Organización en línea germinal de los genes del TCR.
• Al igual que con las Ig, los TCR están codificados a partir del reordenamiento de segmentos
génicos V,D, J y C.
• Existen cuatro familias multigénicas:
• α β y γ δ• α γ poseen segmentos V, J y C• β y δ poseen segmentos V, D, J y C
• Segmentos de la familia δ están dentro de la zona α entre V y J, el reordenamiento α deja afuera toda la región δ : Reordenamiento génico α y δ es mutualmente excluyente en la misma célula.
Receptor de Células T
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D-J: DJ-V: VDJ-C: VDJC ARNm cadena β
Receptor de Células T
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Receptor de Células T
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En cuanto a la especificidad del TCR:
• α y β están implicadas enla unión al péptidoextraño y al MHC propio.
• El mismo grupo de genesdel TCR puedeexpresarse en LTrestringidas por clase I oclase II: la capacidad dela célula T de respondera un Ag asociado a claseI o clase II del MCH estádeterminadaprincipalmente por laexpresión del CD8 oCD4.
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En cuanto a la diversidad del TCR:
TCR funcional: TCR/CD3 Mecanismos genéticos sofisticados:
• Diversidad combinatoria: Numerosos genes variables que se recombinan entre sí generando gran diversidad combinatoria.
• Diversidad de unión o diversidad de empalme entre los diferentes segmentos a reordenarse: Ambigüedad de unión, inserciones génicas, deleciones.
• Combinanción de las diferentes cadenas α/β.
La síntesis delos componentes del complejo TCR,
su ensamblaje y expresión en la superficie del LT
son fenómenos regulados y coordinados que
tienen lugar en la maduración de los LT en el timo.
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En cuanto a la diversidad del TCR:
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CD3 y cadenas ζ fundamentales en la traducción de
señales para la activación del LT vía tirosín cinasas y
fosforilación, luego del reconocimiento del Ag.
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Receptor de Células T y Moléculas
Coestimuladoras
Aproximadamente 30.000 TCRs
Co-receptores: CD4, CD8, CD2, CD45, IL-2R,
Fas/FasL, CD40L
Adhesión y
activación del LT
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Interacciones de superficie. Sinapsis inmunológica…
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Receptor de Células T y Moléculas
Coestimuladoras
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CD4 y CD8 definen funcionalmente a los LT :
CD4 +:función cooperadoraCD8+: función citotóxica2-3% LT doble negativos1% LT doble positivos
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Receptor de Células T y Moléculas
Coestimuladoras
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Procesamiento y presentación de Ag
Receptor de Células T y Moléculas Coestimuladoras
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Procesamiento de Ag presentados por moléculas MHC clase I y II
Receptor de Células T y Moléculas Coestimuladoras
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Receptor de Células T y Moléculas Coestimuladoras
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CD4• Gliocoproteína monomérica de 54 kD.• Codificado cromosoma 12.• Superfamilia de las IgAproximadamente 55% de los linfocitos periféricoslo expresan.• 4 dominios extracelulares.• 1 región transmembrana hidrofóbica.• 1 región intracitoplasmática a la cual se encuentraadosada la PKT (proteína tirosina cinasa) P56lck.
•También se expresa en Mφ, células gliales del SNC ,
mucosa intestinal y trofoblasto.
• Se une a la región monomérica del MHC clase II
(adhesión).
• Facilita la transducción de la señal mediada por el
TCR al unirse a moléculas clase II , promoviendo las
respuestas funcionales posteriores de los LT
restringidos por clase II.
• Es el receptor del VIH.
Receptor de Células T y Moléculas Coestimuladoras
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CD8• Glicoproteína de dos subunidades: heterodímero(αβ) u homodímero (αα) unidas por S-S.• Superfamilia de las Ig• Codificado cromosoma 2.•Puede encontrarse en forma soluble y expresarseen células NK y subpoblaciones de célulasdendríticas.•Se expresa en aproximadamente 30% de los LTperiféricos.• LT CD8+ TCRαβ expresan las dos formas de CD8(αβ y αα).•LT CD8+ TCRγδ y cel. NK expresan solo CD8 αα.• posee región transmenbrana P56lck.• Interactúa con regiones monomórficas de moléculasclase I del MHC.• Función de adhesión molecular célula-célula.• Función transducción de señales mediadas por TCR-CD3 tras la unión de moléculas clase I del MHC.
Receptor de Células T y Moléculas Coestimuladoras
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CD28• Homodímero de 44 kD unidas por S-S.• Superamilia de las Ig• Molécula homóloga CTLA-4 (Ag Asociadoa los LT Citotóxicos).• 3 Regiones : extracelular, transmembrana,intracitoplasmática: segmento d eunión a PI-3K (Fosfatidil Inositol 3 Cinasa).• CD28 se expresa en 80% TCD4 y 50%TCD8.•CTLA-4 se expresa en LT activados.• Ligandos CD80 y CD86 (B7.1 y B7.2)importantes en la activación óptima del LT• Función en la activación de los LT.• CD28 permite que se desencadene lasegunda señal de activación del LT , siesto no ocurre = anergia.
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Inicio de la RI
Mantenimiento
de la RI
de memoria y efectores
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CD2
• Glicopróteína monomérica de ~ 50kD
superfamilia Ig.
• 2 dominios extracelulares 1 cola
intracitoplasmática rica en residuos
prolina.
• Presente en la mayoría de LT,
timocitos y NK.
• Codificada cromosoma 13.
•Ligando: CD58 (LFA-3) y CD48.
• Participa en la adhesión de los LT y
ayuda al reconocimiento antigénico y
la activación del LT.
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CD45• Isoformas distintas producto del corte y empalme diferencialde tres exones, son selectivamente expresads ensubpoblaciones celulares funcionalmente diferentes.• 200-220 kD: CD45RA se expresa en LB y LT vírgenes.
•180 KD: CD45RO se expresa en LT y LB de memoria,
granulocitos y Mφ.
• Tres regiones: extracelular, transmembrana,
intracitoplasmática.
• Fundamental en la transducción de la señal de activación a
través del TCR regulando la respuesta celular frente a un
antígeno o mitógeno. Actividad tirosín cinasa.
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IL-2R (Receptor de la IL-2)
• Heterodímero formado por las cadenas:• α (CD25) 55 kD
• β (CD122) 60 kD
• ϒ (CD132) 70 kD
Solo en IL-2R
También en IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-13, IL-15R, IL-21R)
• Se expresa en la mayoría de lascélulas del SI, sobre todo en LT activadosy células NK.
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Fas (CD95) y FasL (CD95L)
• Homotrímero receptor de membrana tipo I 45 kD.• Se expresa en numerosas células del organismo:hematopoyéticas, hepáticas, esplénicas,pulmonares, renales.• La región extracelular se une a a su ligando FasL.•La región intracitoplasmática le permiteinteractuar con otros componentes intracelulares,mecanismo implicado en la apoptosis.
Fas
FasL
• Homotrímero integral de membrana, tipo II, 40kD.• Expresado en numerosas células: LT activados,neutrófilos, epitelio ocular, testículos, titoides,endotelio, glándulas salivales.• Forma soluble: 17 kD.• Pertenece a la familia del TNF: TNF, LTα, CD27L,CD30L, CD40L.
Interacción Fas/FasL• Regula la acumulación, proliferación ysobrevida de numerosas células.• Interviene en procesos de deleción oeliminación clonal.• Media la citotoxicidad directa.• Inhibe la RI.
Apoptosis
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CD40L (CD154)
• Homotrímero tipo II cadenas de 32-39 kD.• Se expresa en LT y Eos activados, basófilos,mastocitos y células dendríticas.• Codificada por el cromosoma X.• Forma parte de la familia TNFR-TNF.• Participa en la cooperación LT-LB en laconmutación isotípica.• Participa en la formación del centrogerminal (interacción CD40-CD40L).• Importancia en el adecuado desarrollo dela RI humoral.
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Activación de los LT
Reconocimiento antigénico Respuestas biológicas en los LT
La activación de los LT requieredel reconocimiento del Agpresentado por la APC, señalesde coestimulación y citoquinas.
• Activación.• Expansión clonal.• Diferenciación.• Ejecución de las funciones efectoras.
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Activación de los LT
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Activación de los LT
Requiere interacciones de varias moléculas coestimuladoras:
1. Unión del TCR/CD3 al Ag : primera señal de activación.
2. Unión de moléculas accesorias (CD28, CD40L ) en el timocito y (CD19, CD21, Cd81) en el LB con sus ligandos en CPA: segunda
señal de activación o señales coestimuladoras.
Primera señal:
• Reconocimiento del Ag.• Contacto de numerosas moléculas en el LT y sus ligandos en la CPA.
Segunda señal:
• Interacción CD28 (LT) y CD80/CD86 (CPA).• Además: interacción CD40/CD40L, LFA3(CD58)/CD2, CD72/CD5, ICAM-1/LFA-1
Adhesión y coestimulacióndel LT
Síntesis de IL-2 y expresión de IL-2R.
Es necesaria la formación de los señalosomas en lamembrana celular: reclutamiento del TCR-Ag y otrasmoléculas señalizadoras hacia los microdominios(compartimientos de membrana formado poresfingolípidos.
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Se requieren tres señales para la activación de una
célula T virgen
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Activación de los LT
Eventos precoces Eventos intermedios Eventos tardíos
• La fosfatasa CD45 desfosforila
y activa a P59fyn y P56lck.
• Fosforilación de ε, δ,ζ de CD3
en motivos ITAMS, cinasas Tec y
Zap-70.
•Unión de ζ (CD3) fosforilado a
ZAP-70 activa: PI-3, PI-4
cinasas, PLCγ1 y P21 Ras.
•Genera IP3 y DAG: movilización
de Ca+++y activación de PKC.
• ZAP-70 y Grb-2 favorecen la
activación de MEK, JNK, ERK y
Raf a través de P21 Ras.
• Ca+++ activa a una
calcineurina que actúa
sobre NFAT-1.
• MEK, JKN y ERK actúan
sobre los protoncogenes c-
Fos, c-Jun que forman AP-1
• PKC activa a NFκ B
•NFAT-1, AP-1 y NFκB
actúan sobre los genes
codificadores de IL-2 e IL-
2R.
• Expresión en la membrana
celular de MHC/HLA clase II,
CD69, Fas, CD71, CD30,
VLA4-6.
• Incremento en la
expresión de las moléculas
presentes.
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Activación de los LT
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Fenómenos bioquímicos y moleculares
en la activación de los linfocitos T
Eventos tempranos de traducción de señales (fosforilación, moléculas adaptadoras).
Activación transcripcional de varios genes.
Expresión de nuevas moléculas en la superficie celular (CD69).
Secreción de interleucinas o citotoxicidad.
Mitosis.
Regulación negativa de señales de activación.
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Activación de los LT y expansión clonal
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Cooperación entre linfocitos B y linfocitos T en la
producción de anticuerpos.
LB migra al órgano linfoidesecundario y establece lacooperación LT-LB en la periferia dela zona T dependiente:• Interacción LT-LB desencadenaseñales que incrementa la expresiónde señales e inducen la expresión deotras.• Interacción de moléculas quegeneran señales coestimuladoras.•CD28 de LT interactúa conCD80/CD86 de LB.• Esta célula activa expresa CD40L ycomienza la síntesis de citoquinas.• Señales de proliferación:conmutación isotípica en LB,formación del centro germinal delfolículo linfoide secundario ygeneración de LB de memoria.
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Cooperación entre linfocitos B y linfocitos T en la
producción de anticuerpos.
Expansión clonal y producciónde Ac diferente a la IgMprimaria.LB bajo influencia decitoquinasproducidas por LT activadosecreta isotipo Ig dependiendode la naturaleza del Ag y elperfil de citoquinas:
Alérgeno o helminto: IL-4, IL-3,IL-5, IL-9, IL-10, producciónIgG4, IgE
Alérgeno intracelular (virus,hongos, bacterias): IL-1, IFNg,IL-12, TNF, IL-17.
RI mucosas: TGFβ: IgA
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Cooperación entre linfocitos B y linfocitos T en la
producción de anticuerpos.
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• Inducción de apoptosis: interacción Fas/FasL• Elevada producción de NO: inhibición de la
proliferación de linfocitos.• IL-2 inhibe proliferación por retroalimentación
negativa.• IL-4 e IL-5 bloquean respuesta TH1.• IFNg e IL-12 bloquean la respuesta TH2.• Linfocitos TDC8+ producen citolisis de CPA.• IL-10 y TGFb tienen efectos supresores.
Citoquinas
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Regularización de la diferenciación de los subgrupos TH1 y TH2
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Citoquinas
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Citoquinas
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Signal 1 is the antigen-specific signal that is mediated through T-cell receptor (TCR) triggering by MHC class-II-associated peptides processed frompathogens after internalization through specialized pattern recognition receptors (PRRs). Signal 2 is the co-stimulatory signal, mainly mediated bytriggering of CD28 by CD80 and CD86 that are expressed by dendritic cells (DCs) after ligation of PRRs, such as Toll-like receptors (TLRs) that arespecialized to sense infection through recognition of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) or inflammatory tissue factors (TFs). Signal 3 isthe polarizing signal that is mediated by various soluble or membrane-bound factors, such as interleukin-12 (IL-12) and CC-chemokine ligand 2(CCL2), that promote the development of TH1 or TH2 cells, respectively. The nature of signal 3 depends on the activation of particular PRRs byPAMPs or TFs. Type 1 and type 2 PAMPs and TFs can be defined as those that selectively prime DCs for the production of high levels of TH1-cell-polarizing or TH2-cell-polarizing factors. Whereas, the profile of T-cell-polarizing factors is primed by recognition of PAMPs, optimal expression ofthis profile often requires feedback stimulation by CD40 ligand (CD40L) expressed by T cells after activation by signals 1 and 2. IFN-, interferon-;TNF-, tumour-necrosis factor-
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La Naturaleza trabaja en equipo, aprendamos de ella…
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Algunos links de interés de videos relacionados con el tema:
https://www.youtube.com/watch?v=rFn33FeXfEk&t=396shttps://www.youtube.com/watch?v=jcdCDYtdBB4&t=12shttps://www.youtube.com/watch?v=YLA1Oit-4GUhttps://www.youtube.com/watch?v=aIF_KSQE3M8https://www.youtube.com/watch?v=f-bsLnrVc5g