UA de CFacultad de Medicina

Unidad Torreón

Relación entre el estado inmunológico con la respuesta a la

terapéuticaTitular: Dra. Dealmy Delgadillo GuzmánPonente: José Eduardo Rosales Jiménez

¿Porqué del metabolismo de xenobióticos?• Metabolismo de sustancias extrañas sin relevancia para el metabolismo energético

• Xenobióticos? Naturaleza lipofílica Volátiles Hidrosolubles

• Hígado biotransformación/detoxificación Intestinos - MOO Pulmones Piel Riñón

Fármacos = Xenobióticos

Etapas del metabolismo y enzimas implicadas

Más polar, reactivo y

menos lipófilo

↑hidrosolubilidad y ↓act.

Farmacológica/toxicológica

CYP450

Flavín-monooxigensas • Segundo lugar de importancia • Oxigenación de compuestos nitrogenados, organofosforados y organosulfurados

• En hígado y pulmón• Coenzima: flavina-adenosina dinucleótido (FAD) que usan NADPH, con una interacción más laxa con el xenobiótico

• Oxidación por la hidroperoxi-flavin monooxigenasa

Otras reacciones…

• MAO • DAO• Xantina oxidasa• Deshidrogenaciones por alcohol y aldehído deshidrogenasas

• Otras enzimas poco específicas (CH4)

Reacciones de fase II• Conjugación de xenobióticos • UDP-glucoronil transferasa• Glutatión transferasa • N-Acetil Transferasa 2

Biotransformación, bioactivación y detoxificación• Biotransformación metabolitos más hidrosolubles

Interacción con biomoléculas celulares (CYP450)• Bioactivación reaccionan con nucleófilos de la célula o unirse covalentemente a macromoléculas

• Especies reactivas del fármaco + ERO (peroxidación de lípidos) daño celular

Sistemas antioxidantes Glutatión peroxidasa• H2O2 + 2 GHS homodímero de glutatión (GSSG) + 2 H2O

• 2 OH + 2 GSH GSSG + 2 H2OCatalasa2 H2O2 O2 + 2 H2OSOD2 O-2 + 2H H2O2 + O2

Hígado es el mejor

“preparado”

Balance entre bioactivación, mecanismos de defensa y biotransformación detoxificación o daño celular

Formación de aductos covalentes por el metabolismo y bioactivación de fármacos• Metabolitos de la fase I y II reaccionan con macromoléculas celulares

• Fármacos proteínas y á. nucleicos a) Cantidad del metabolitob) Vida mediac) Difusión d) Capacidad de reaccionar

A + B = AB

• Aducto proteico durante la fase I• Aducto con conjugados inestables en la fase II

Á. carboxílico + á. glucorónico acil-glucorónidos proteínas

• CYP450 Isoformas en la membrana del RE Citosol Membrana celular

• Unión covalente fenómeno tóxico Bromobenceno y paracetamol

Haptenización proteica estimulación

del sistema inmune

“La posibilidad de que se formen intermedios reacivos está ligada a la expresión de las enzimas responsables de su bioactivación.”

Variabilidad en la expresión enzimática y sus consecuencias

Inducción e inhibición

Relevancia de los aductos covalentes• Formación de metabolitos reactivos• Formación de aductos

Posibles RA• Metabolitos eletrófilos muy reactivos alquilación de á. nucleicos Fáciles de detectar Antitumorales alquilantes De importancia: aductos proteicos

• El lugar de la formación de los aductos es determinante para la respuesta alérgica

Ejemplo:• Sulfametoxazol rx cutáneas por hipersensibilidad retardada Metabolizado por queratinocitos NAT-1 N-4-hidroxilamina aducto hapteno alérgia

Retos…• ¿Cuál es el nivel máximo aceptable de formación de aductos?

• ¿Qué dianas proteicas son relevantes desde el punto de vista alérgico?

• ¿Cómo poder anticipar el riesgo de una posible reacción alérgica en un nuevo compuesto, basados en los datos analíticos del metabolismo?