Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica...

39
Respuesta Inmunitaria Celular Dra. Claudia Lützelschwab Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva C. M. Lützelschwab, 2011

Transcript of Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica...

Page 1: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Respuesta Inmunitaria CelularDra. Claudia Lützelschwab

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 2: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Inmunidad humoral

Inmunidad mediada por células

Microorganismo

Linfocitos involucrados

Mecanismos efectores

Funciones

Extracelular Intracelulares fagocitados

Intracelulares citoplasmáticos

L B L Th1 CTL

Secreción de Abs

Suero y otros líquidos Células (LT) Células (LT)

Bloquean y eliminan microrg

extracelulares

Activan MΦpara la lisisde microrg

fagocitados

Lisan célulasinfectadas y eliminan

la infección

IL-12

IFNγIL-2

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 3: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos.

Actúa contra de los microrganismos intracelulares, (virus, algunas bacterias y parásitos)

Induce la destrucción del microrganismo dentro de los fagocitos

Induce la muerte de las células infectadas o tumorales (apoptosis).

Respuesta inmunitaria mediada por células

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 4: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

CD4+: linfocitos T cooperadores

(colaboradores, de ayuda o “Helper”)

CD8+: linfocitos T citotóxicos

Ambos presentan el receptor para Ag TCR pero reconocen epitopes secuenciales en diferentes moléculas MHC

Relación CD4+ : CD8+ = 2 : 1

Subpoblaciones de Linfocitos T (LT)

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 5: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Procesamiento y presentación de antígeno

Presentación de antígeno a

CTL

Presentación de Ag a Th0, Th1

y Th2

VIAENDÓGENA

VIA EXÓGENA

Microorg. Extracelular

Fagosoma

MHC I MHC II

C. M. Lützelschwab, 2011

Célula Presentadora de Antígeno

Page 6: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Diferentes subpoblaciones LT colaboradores (Th CD4+)

IL-2TNFαIFN-γ

Linfotoxina

IL-4IL-5IL-10IL-13

Th0

Th1 Th2

Ag + IL-12 Ag + IL-4

Th1 y Th2 se “inhiben” recíprocamente

LT Colaborador

virgen

(-)

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 7: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Función de los LT colaboradores (LTh)

Presentación de Ag por células presentadoras profesionales

Citoquinas Activación de Macrófagos

Activación (proliferación y

diferenciación de LT y LB)

Inflamación

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 8: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Diferentes subpoblaciones deTh CD4+favorecen diferentes respuestas

IL-2TNFαIFN-γ

Linfotoxina

IL-4IL-5IL-10IL-13

Th0

Th1 Th2

Ag + IL-12 Ag + IL-4LT

Colaboradorvirgen

Respuesta mediada por células

Respuesta humoral

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 9: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Estimula la producción de IFNγ

Cél. dendrítica

Presentación de AgActivación

Microrganismos

Interleuquina 12(IL-12)

LT CD4+ virgen(Th0)

Actividad citotóxica

Activación de MΦ Lisis celular

C. M. Lützelschwab, 2011

Respuesta inmunitaria mediada

por células

Page 10: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

MicrorganismosCPA LT CD4+

(Th0)

IL-12Proliferación y diferenciación

Activación de MΦ(aumenta potencial

microbicida)

Opsonización y fagocitosis

Ac opsonizantes y activadores de C´

Activación de neutrófilos (aumenta potencial

microbicida)

Receptor para Fc

Funciones del Th1:

Activación de Mφ

C. M. Lützelschwab, 2011

Th1

Producción de Acs

Activación de Neutrófilos

Page 11: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

C. M. Lützelschwab, 2011

Activación de Macrófagos

Respuesta de MΦ activados

MΦ con microrganismos en fagolisosomas

Th1 Efector

Lisis de microrganismos

fagocitados

Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas)

Aumento de la expresión de MHC II ymoléculas

coestimulatorias

Page 12: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas

Fagolisosoma

Oxidasa

iNOSArginina

Lisis de microrganismos

fagocitadosmediante ROS y NO

Lisis de microrganismos

mediante enzimas lisosomales

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 13: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Pertenecen a la línea de los LT encargados de lasfunciones efectoras de la inmunidad celular.

Eliminan células infectadas por microorganismosintracelulares.

Se les llama comúnmente CD8+, por la presenciadel receptor de membrana CD8.

Linfocitos T citotóxicos (CTL)

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 14: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Inducción

Reconocimiento de Ag en órg.Linfoides 2º

Multiplicación y diferenciación

de LTc

CTL diferenciados en circulación

Th1 (CD4+)efectoras CTL

(CD8+)

LTCD4+

LTCD8+

Desarrollo de LT efectores

C. M. Lützelschwab, 2011

~5 días

Page 15: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

LT Th1 “dan autorización” a las CPA para activar a los CTL

LT CD4+ aumentan la capacidad de las CPA para estimular la diferenciación de CTL

CTLCTL diferenciadosLT CD4+

Citoquinas(IL-2)

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 16: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Inducción

Migración CTL a la periferia

Funciones efectoras del LTc

Reconocimiento de Ag en órg.Linfoides 2º

Multiplicación y diferenciación de

LTc

LTc diferenciados en

circulación

Encuentro con células infectadas

en la periferia

Activación de LTc efectores

Th1 (CD4+)efectoras

LTc (CD8+)

LTCD4+ LT

CD8+

Cél. con microrganismos intracelulares

Activación de MΦ >>Lisis de microrganismos

fagocitados

Lisis decélula blanco

por LTc

Desarrollo de LT efectores

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 17: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

CTL

Cél. Blanco

Reconocimiento de Ag

Activación de LTc

Exocitosis de gránulos

Separación de células

Muerte de célula blanco

CTLs (LTc):

Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag sobre mMHC I

Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag

Dos mecanismos de lisis:Perforinas y granzimas

Fas-FasL

C. M. Lützelschwab, 2011

AMBOS MECANISMOS INDUCEN

APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA

Page 18: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Célula NK

Célula infectada con virus Lisis de célula

infectada

Las células NK (Inm. Innata) también están involucradas en la respuesta inmunitaria celular

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 19: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Inhibidores

Activadores

Receptores NK

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 20: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Receptor inhibidor estimulado

A

La activación de NK resulta de un balance entre señales de

activación e inhibición

Receptor de

activación

Ligando para NK

Célula normal

Receptor Inhibitorio

Complejo MHC+péptido

propios

NK no activada,no hay lisis

celular

NKNK

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 21: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Receptor inhibidor no estimulado

La activación de NK resulta de un balance entre señales de

activación e inhibición

Célula infectada con virus

(mMHC I negativo)

Inhibición de la expresión de mMHC I

NK activadasLisis de la

célula infectada

NK NK

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 22: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Mecanismos de lisis celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos

(CTL y NK)

Exocitosis

Entrada de perforinas y granzimas

Activación de caspasas

Apoptosis

PerforinasGranzimasSerglicina

Cél. Blanco

Endocitosis de granzimas y entrada al

citoplasma via perforinas

Activación apoptosis

Apoptosis de la célula blanco

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 23: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 24: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL FasL en los CTL interactúa

Con Fas sobre las células blanco

Apoptosis de la célula blancoCTL

Mecanismos de lisis celular: interacción de receptores Fas y FasL

(CTL y NK)

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 25: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Mecanismos de lisis celular: Citotoxicidad mediada por Ac

(NK)

Las NK lisan células

recubiertas de Acs,

uniéndose a la porción Fc de

éstos

Epitope de superficie

Célula blanco Lisis de la célula recubierta de Ac

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 26: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Citotoxicidad mediada por Ac

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 27: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

C. M. Lützelschwab, 2011

Tolerancia periférica

Page 28: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Sistema immunitario adaptativo: linfocitos B y T

Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente

Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad al azar)

Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que resulten específicas para

componentes propios

¿Por qué no atacan tejidos propios?

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 29: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Ag Extraño:

Respuesta Inmunidad No Respuesta Tolerancia

Ag Propio:

Respuesta Autoinmunidad No respuesta Autotolerancia

Consecuencias del reconocimiento de antígenos

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 30: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Tolerancia Inmunológica

Es la ausencia de respuesta immunitaria.

En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios.

La tolerancia es específica y de larga duración

En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de unindividuo normal tolera sus componentes propios a

lo largo de toda su vida

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 31: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Precursor Linfoide

Timocitos (LT inmaduros)

Auto Ag sobre CPA

tímicas

Maduración de clones no

específicos para auto Ag presentes

en el timo

TOLERANCIA CENTRAL: eliminación de LT autoreactivos por

apoptosis

Órganos Linfoides primarios

(timo)

C. M. Lützelschwab, 2011

Tolerancia Inmunológica

Page 32: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Maduración de clones no

específicos para auto Ag presentes en el

timo

LT maduros

Auto Ag en tejidos periféricos

Órganos Linfoides secundarios

Ag extraño

Respuesta inmunitaria

TOLERANCIA PERIFÉRICA: deleción clonal o anergia de LT

autoreactivos

C. M. Lützelschwab, 2011

Tolerancia Inmunológica

Page 33: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Mecanismos de tolerancia periférica:

Inactivación funcional o anergiaInactivación funcional de los Linfocitos T o B que los haceincapaces de suscitar una respuesta inmune a un antígeno.

Muerte celular inducida por la activaciónInducción de apoptosis por agregación celular e interaccióncon FAS/FASL entre las células activadas.

Supresión por LT reguladores/supresoresSubpoblación especializada de linfocitos T que actúasuprimiendo la activación del sistema inmunitario.

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 34: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Inactivación funcional o anergia

Respuesta normal

Coestimula-ción

Reconocimiento de Ag con coestimulación

Proliferación y diferenciación LT

Anergia clonal

Reconocimiento

LT virgen

Efectores

Respuesta

Sin Coestimulación

Reconocimiento de Ag sin coestimulación

Reconocimiento con interacción B7-CTLA-4

Anergia LTRestimulación

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 35: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Muerte celular inducida por la activación (apoptosis)

Receptores de muerte

Reconocimiento Respuesta

Expresión de FasL/Fas

ApoptosisLT

activado

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 36: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Células T reguladoras o supresorasReconocimiento Respuesta

Respuesta normal

Supresión

Proliferación y diferenciación de LT

Inhibición de activación

Inhibición de funciones efectoras

LT efector

LT virgenCPA

LT supresor

Timo

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 37: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Tolerancia Oral

Es la falta de respuesta inmune fisiológica contraantígenos provenientes del alimento y de la floranormal.

Antígenos solubles administrados oralmente inducentolerancia específica a nivel sistémico

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 38: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Tolerancia Oral: Mecanismos Propuestos

Intestino

Tr1 y Th3 supresores

TH3

Presentación por

cél. EpitelialesIntestinales

sin coestimulación

TGFβ

-

TH

SupresiónAnergia

T

CDdel Domo

TH

Expresión de FasL/Fas

Eliminación clonal

C. M. Lützelschwab, 2011

Page 39: Respuesta Inmunitaria Celular - vet.unicen.edu.ar · Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos. Actúa contra de los microrganismos

Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad

Dosis Óptima (variable) Alta

Persistencia Corta Prolongada (repetida)

Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica intravenosa, oral ausente en órganos linf. Presente en órganos linf. primarios primarios

Presencia de Ag+adyuv >> estimula Th Ag-adyuv >> no respondeAdyuvantes

CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol.coestimulatorias coestimulatorias

Inmunogenicidad Tolerogenicidad

C. M. Lützelschwab, 2011