SARCOIDOSIS

Carmen Montero Martínez

Servicio de Neumología

Hospital Universitario A Coruña

DEFINICIÓN DE SARCOIDOSIS Joint Statement ATS/ ERS/WASOG.

Am J Resp Crit Care Med 1999

Es una enfermedad granulomatosa multisistémica de causa no conocida que afecta a personas jóvenes o de mediana edad y que puede resolverse espontáneamente o evolucionar a la cicatrización y fibrosis del órgano afectado.

SARCOIDOSIS

Enfermedad rara Enfermedad

huérfana

SARCOIDOSIS

Gran imitadora Diagnóstico de

certeza difícil.

EPIDEMIOLOGÍA

• Enfermedad que ocurre en todo el mundo

• Ciertas peculiaridades (raza, geografía)

– Afro-americanos: lesiones cutáneas

– Scandinavia: eritema nodoso

– Japoneses: ocular y cardíaca

– Italiana: metabolismo calcio

– India: síntomas constitucionales, fiebre, pérdida de peso, dolores articulares y adenopatías

Sarcoidosis

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Baugman; Am J Respir Crit Care Med. 2001.

Manifestaciones sarcoidosis en España Maña et al. Medicine, 2016

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

INCIDENCIA Y PREVALENCIA

Incidencia / prevalencia

• Muy variable y difícil de conocer

• Incidencia: estudios poblacionales (50% asintomática y remisión espontánea)

• Prevalencia: 60/100.000 Habitantes ?

ENFERMEDAD RARA: aquella enfermedad que afecta a menos de 1/2000 habitantes

INCIDENCIA EN ESTUDIO POBLACIONAL EN DINAMARCA

• Varones: 30-34 años – 14,8/100.000 habitantes

• Mujeres: dos picos de incidencia – 25-29 años: 10,5/100.000 habitantes

– 65-69 años: 11/100.000 habitantes

Registro de sarcoidosis en Dinamarca 1980-1994: 5.536 pacientes con sarcoidosis

Incidencia de 7/100.00 habitantes

Incidencia sarcoidosis (sexo)

------- Mujer Hombre Minesota Mayo Clinic Proc 2017

Edad en el momento del diagnóstico. Mayo Clinic Proc. 2017

ESTACIONALIDAD

J Clinic Epidemiol; 1999

Design of A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis ( ACCESS) ACCESS Research Group (720 casos/720 ctrl) J Clinic Epidemiol; 1999

DISEÑO DEL ESTUDIO

• No para conocer incidencia

• Conocer factores etiológicos ambientales

• Factores genéticos

• Factores socioeconómicos

• Forma de presentación de la enfermedad

• Curso clínico de la enfermedad durante dos años (240 pacientes)

ASPECTOS GENÉTICOS

• Genes candidatos : alelos Clase II- HLA

– Agregación familiar: 19-6%

– Homocigotos presentan enfermedad similar

– HLA asocia con expresión enfermedad y con pronóstico

EXPOSICIÓN AMBIENTAL/OCUPACIONAL

• Afectación de sarcoidosis: Pulmón, piel, ojos

• Agentes que causan granulomas: berilio, aluminio, proteínas de aves, etc.

• Es una enfermedad que se produce en la edad laboral

• Agregación áreas geográficas (Isla de Man)

• Agregación en personas que tienen determinadas profesiones

AGENTES INFECCIOSOS

• Se pueden inducir granulomas si inyectamos tejido de sarcoidosis en ratones

• Casos de desarrollo de sarcoidosis en TMO alogénico y Tx cardíaco

• Agentes infecciosos que producen granulomas similares a sarcoidosis: mycobacterias, hongos

Hipótesis sobre la etiología

Sarcoidosis

Alteración genética

Factor exposicional

DIAGNÓSTICO

Historia clínica

Hª clínica

• Exposición (profesión)

• Hª farmacológica

• Hª de viajes (hongos endémicos)

• Antecedentes de otras enfermedades: neoplasias, tuberculosis, etc.

• Hª familiar

Manifestaciones clínicas

• Alteración rx y asintomático (50%)

• Manifestaciones pulmonares: tos, disnea

• Cutáneas: eritema nodoso (nódulos subcutáneos, eritema nodoso, Rhas, lupus pernio, etc.)

• Artralgias

• Fiebre

• Manifestaciones órgano específicas: corazón, SNC, Insuficiencia renal, etc.

DIAGNÓSTICO

• Manifestaciones clínicas típicas son artralgias, eritema nodoso, fiebre y rx de tórax con adenopatías hiliares bilaterales.

Granulomas sin caseosis en 2 o más órganos y

cuadro clínico y radiológico compatible con la enfermedad.

Diagnóstico

• Tejido que demuestre granulomas

Tinciones para BK (-) Tinciones para hongos Ausencia de material de tipo cuerpo extraño Descartar otras causas de granulomas

Laboratorio

• Hipergammaglobulinemia

• Leucopenia

• SACE: sensibilidad 55%, especificidad 90%, VPP 90% VPN 60% .

• Un incremento de SACE > 2 veces el valor normal sugiere sarcoidosis

• Quitiotriosidasa (enzima activa los macrófagos)

• Interleucina-2: sangre y BAL

• ADA y Amiloide A en sangre?

Laboratorio de función pulmonar

• Volúmenes dinámicos: FVC, FEV1

• Volúmenes estáticos: TLC, VR

• Difusión

• Tipo de alteración:

– Restricción es lo más frecuente

– Obstrucción: 30%

– Hiper-reactividad bronquial: 25%

Las alteraciones en la función pulmonar pueden ser secundarias a una alteración no pulmonar

Exploraciones para demostrar granulomas y técnicas de imágen

• Demostración de granulomas:

– Órgano más accesible

• Técnicas de imagen: diagnóstico, estudio extensión y actividad de la enfermedad

– Rx de tórax

– TAC (TACAR)

– Exploraciones con isótopos: Galio y PET

ECOBRONCOSCOPIA

BRONCOSCOPIA

TÉCNICAS DE IMÁGEN

Signo del panda: parótida y glándulas lacrimales

Gammagrafía con Galio 67

Sulavik SB, Spencer RP, Weed DA,et al., Recognition of distinctive patterns of gallium-67 distribution in sarcoidosis. J Nucl Med. 1990 Dec;31(12):1909-14.1990

Signo del panda

Glándulas lacrimales

Nasofaringe

Glándulas parótidas

Signo Lambda

Nódulos linfáticos pretraqueales

Nódulos linfáticos paratraqueales

NL paratraqueal

izquierdo

PET: estudio de extensión y actividad de la enfermedad

Mostard, R. L. M., Van Kroonenburgh, M. J. P. G., & Drent,

M. (2013). The role of the PET scan in the management of

sarcoidosis. Current Opinion in Pulmonary Medicine.

• PEt en sarcoidosis

No tratar

Corticoides

Metotrexate Azatioprina Micofenolato? Infliximab ?

TRATAMIENTO

Trasplante pulmonar

TRATAMIENTO SARCOIDOSIS

TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN SEGÚN ÓRGANO AFECTADO

Cardíaca: esteroides, inmunosuperesores, DAI, Tx SNC: corticoides

Hipercalcemia: dieta, protección sol, corticoides

Afectación renal: corticoides

Oftalmológica: corticoides tópicos, corticoides sistémicos, etc.

Mortalidad por Sarcoidosis

• No se conoce con exactitud la mortalidad.

• Evoluciona a la cronicidad en < 25%

• Mortalidad en formas crónicas es < 1%

• Las causas más frecuentes de muerte son : – Fibrosis pulmonar/hipertensión pulmonar

– Sarcoidosis cardíaca

– Sarcoidosis del sistema nerviosos central

https://www.google.com/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=2ahUKEwjc3-bTrNfaAhVMPhQKHTaWC-cQjRx6BAgAEAU&url=https://dekoshop.es/store/murales-en-vinilo/232-mural-de-vinilo-amanecer-en-el-mar.html&psig=AOvVaw3Hwa6JXZfLI1AjfUFnKPey&ust=1524811706694653

Eosinofilias pulmonares

Definición

• Eosinofilias pulmonres incluye un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común la infiltración por eosinófilos de la vía aérea o del parénquima pulmonar.

• Criterios de eosinofilia pulmonar – Eosinofilia sangre > 500 eosinofilos/micrl e

infiltrados pulmonares

– Incremento de eosinófilos en el BAL

– Infiltración por eosinófilos en el tejido pulmonar

CAUSAS DE EOSINOFILIA PULMONAR Parásitos S Loffer´s ( parásitos en el parénquima pulmonar)

Invasión del parénquima Invasión a través del torrente sanguíneo Esosinofilia pulmonar tropical*

Hongos ABPA

Fármacos Antiinflamatorios no esteroideos Antimicrobianos:nitrofurantoina, minociclina,sulfonamidas, ampicilina, daptomicina

Idiopática Neumonía eosinófila aguda

Idiopática Neumonía eosinófila crónica

Idiopática Eosinofilia granulomatosa con poliangeitis (Churg-Strauss)

Otras Síndrome hipereosinofílico Enfermedades pulmonares idiopáticas Neoplasias

EOSINOFILIA PULMONAR TROPICAL

• Reacción de hipersensibilidad a picadura mosquito: Wuchereria bancrofti (filaria)

• Síntomas: tos, disnea,sibilancias, fiebre

• Eosinofilia >3.000 e/dl, Ig E>1.000 UI/ml

• Anticuerpos Ig G filaria

• Antecedente de viaje a India, Asia, América del Sur, África.

FÁRMACOS

• Antibióticos y anti-inflamatorios no esteroideos

• Hidroclorotiazida

• L-triptofano

• Metotrexate, amiodarona, bleomicina

– (Pneumotox)

DIAGNÓSTICO Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Asintomático y resolución espontánea

• Tos crónica, disnea, neumonía eosinófila, fiebre, etc.

• Síntomas sistémicos: erupción cutánea, edema cara, fiebre, adenopatías, etc.

• Brotes de eosinofilia pulmonar: – Síndrome de aceite tóxico 1981 aceite contaminado con

anilina)

– Ingestión de L- triptófano 1989 (mialgias y afectación pulmonar)

EXPOSICIÓN A AGENTES INHALADOS

• Partículas de aluminio

• Sulfatos

• Manufacturación de goma

• Inhalación de heroína, cocaína o mariguana

• Inhalación de humo (bomberos)

NEUMONÍA EOSINÓFILA AGUDA IDIOPÁTICA

• Cuadro agudo de insuficiencia respiratoria en pacientes sanos

• Inhalación de humo de tabaco ?

• Infiltrados pulmonares

• Inicialmente sin eosinofilia

• Hipoxemia, ventilación mecánica

• Diagnóstico: BAL >25% eosinófilos

• Biospsia: membranas hilinas (SDRA), eosinófilos en intersticio

NEUMONÍA EOSINÓFILA CRÓNICA

NEUMONÍA EOSINÓFILA CRÓNICA

• Infiltración pulmonar por eosinófilos

• Eosinofilia en sangre (10% casos no hay eosinofilia en sangre)

• Epidemiología: – 0,22/100 000- 0-2,5/100.000 registro de EID

– Mujeres no fumadoras (después de radioterapia por cáncer de mama)

– Dos veces más frecuente en la mujer que en el hombre

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Edad 30-40 años

• Atopia en el 60% casos

• Asma 50%: precede, acompaña o aparece más tarde

• Síntomas: tos, fiebre, disnea, pérdida de peso y sudoración nocturna

• Preguntar: viajes, fármacos

DATOS DE LABORATORIO

• Esosinofilia en sangre (>500 C/dl)

• Ig E ( 500-1.00 ng/ml)

• VSG, Proteína C, trombocitosis, anemia

• Serología para descartar ABPA y S. Churg-Strauss

• Test de función pulmonar: restricción u obstrucción

RX DE TÓRAX

ESTUDIOS DE IMÁGEN

• Infiltrados lóbulos superiores 50%

• Infiltrados migratorios 25%

• No es frecuente nódulos, cavidades, reticulación

• Las manifestaciones radiologicas se solapan con otras casusas de eosinofilia pulmonar: ABA, Vasculitis , etc.

• Derrame pleural en < 10%

DIAGNÓSTICO DE NEUMONÍA EOSINÓFILA

• BAL: eosinófilos >25%. Descartar infección

• Biopsia: infiltración eosinófilos, baja fibrosis y hallazgos de neumonía organizativa

• Biopsia quirúrgica: solo excepcional

DIAGNÓSTICO

• Clínica

• Imagen radiológica poco específica

• BAL: esosinofilia

• Excluir: fármacos, ABPA, Vasculitis eosinofílicas

• Neumonía organizativa (difícil)

Tratamiento

• Resolución espontánea (<10%)

• Corticoides: no pauta estandarizada

• Valoración respuesta: (48 horas)

• Respuesta favorable:

– Resolución de síntomas

– Disminución de eosinofilia

– Disminución de infiltrados

– Mejoría en función pulmonar (gasometría)

TRATAMIENTO DE LA NEC RECIDIVA

• Recidiva es frecuente

• Prednisona 0,5 mg/Kg, 2 semanas, 20 mg y descenso mensual 5 mg hasta dosis de mantenimiento

• Tiempo de tratamiento: 3-6 meses

• Un subgrupo de pacientes requieren tto prolongado de corticoides

Tratamiento alternativo a corticoides

• Corticoides inhalados altas dosis (1.000-1500 micg/día). Nunca como tratamiento inicial

• Omalizumab (anti IG E) pacientes con asma y test cutáneos positivos.

• Mepolizumab ( anti-ILK-5): 100 mg/mes

Pronóstico es bueno. Casos refractarios sospechar

vasculitis o síndrome hipereosinofílico

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA

ABA

• Aspergilosis broncopulmonar alérgica es un síndrome que se produce por una reacción de hipersensibilidad a la colonización de la vía aérea por Aspergillus

• Inflamación de la vía aérea, formación de moco con impactaciones mucoides (bronquiectasias) y fibrosis pulmonar.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Pacientes con asma: frecuencia 1-2%

• Pacientes con FQ: frecuencia 2-9%

• Manifestaciones clínicas:

• Asma, impactaciones mucoides, hemoptisis

• No hay siempre broncoespasmo

• Rinosinositis alérgica aspergilar (obstrucción nasal crónica)

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

• Eosinofilia >500 cl/microl

• Ig E >1.000 UI/ml

• Test cutáneos positivos Aspergillus

• Esputo con tapones de moco, cristales Charcot-leyden y crecimiento de Aspergillus

• Rx de tórax: infiltrados, algunos que sugieren ABPA

• TAC: bronquiectasias centrales

DETECTAR COMPLICACIONES DE LA ABPA

Criterios diagnósticos de ABPA Condiciones predisponentes

Asma Fibrosis quística

Criterios obligatorios

Prick o Ig E específica alta para Aspergillus Ig E > 1000 UI/ml ( si hay otros criterios se aceptar una IG E<1.000 )

Otros criterios (dos presentes)

Precipitinas positivas Rx consistente con ABPA Eosinofilia >500 c/micrl (sin esteroides)

International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM)

Diagnóstico diferencial

• Asma con sensibilización a hongos

• Otras eosinofilias pulmonares

• Bronquiectasias

• Aspergilosis pulmonar crónica

• Impactación mucoide y granulomatosis broncocéntrica

TRATAMIENTO ABPA

• TRATAMIENTO DE ABPA AGUDA:

Infiltrados, eosinofilia y Ig E >1.000 UI/Ml

– Glucocorticoides + antifungico (itraconazol, voriconazol)

Infectios Diseases Society of Americam (IDSA)

• TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO:

• Corticoides, antifúngico (4 meses) y broncodilatadores-esteroides inhalados

TRATAMIENTO AGUDO

• Prednisona o metil prednisolona (0.5 mg /kg) y dosis descendente

• Itraconazol: 200 mg/8h /3 días---200mg/12h

• Voriconazol:400 mg/12x 2 días---200mg/12h

• Monitorización:

– Toxicidad hepática

– Niveles de fármacos

– Ig E total

ABPA REMISIÓN

• Definición de ABPA remisión:

• IG E total baja

• No infiltrados pulmonares

• Descenso de corticoides orales

• Mantener esteroides inhalados

Monitorización: Rx de tórax, IG E cada 2-3 meses

EXACERBACIÓN DE ABPA

• 100% aumento de Ig E total

• Infiltrados pulmonares

• Muchas exacerbaciones son asintomáticas

Tratamiento mantenimiento con prednisona, esteroides inhalados

ABPA refractaria: Omalizumab, mepolizumab

TRATAMIENTO ABPA

ABPA REFRACTARIA

EXACERBACIÓN

REMISIÓN

AGUDA

GRANULOMATOSIS EOSINOFÍLICA CON POLIANGEITIS

INTRODUCCIÓN

• Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis

• Churg- Strauss

• Granulomatosis alérgica con poliangeítis

Enfermedad sistémica que cursa con rinosinusitis, asma y esosinofilia periférica

CLÍNICA

• Podromos: atopia, rinitis alérgica y asma

• Eosinofilia: infiltración de órganos por eosinofilos (pulmón, gastro-intestinal, etc.)

• Fase vasculitis: afectación de vasos de mediano y pequeño calibre (granulomas vasculares y extravasculares)

Estas fases no ocurren siempre así

FENOTIPOS DE GRANULOMATOSIS EOSINOFÍLICA CON POLIANGEÍTIS

Fenotipo vasculítico Esosinofilia tisular y clínica

Frecuencia 40% 60%

ANCAS P-ANCAS POSITIVOS NEGATIVOS

Clínica y alteraciones histológicas

Enf. renal glomerular Neuropatía periférica Púrpura Biopsia con vasculitis

Afectación cardíaca (miocarditis eosinófila) Fiebre Neumonía eosinófila

ASMA

• Asma en el 90%, precede a vasculitis 8-10 años

• Asma de mal control con esteroides inhalados

• Ciclos de corticoides orales

• El tratamiento con corticoides minimiza otros síntomas de la enfermedad y entonces aparece la vasculitis cuando se disminuyen los esteroides

• Opacidades pulmonares, nódulos, hemorragia pulmonar

• Tomboembolismo pulmonar: 10% (una serie)

ENFERMEDAD DE LA VÍA AÉREA SUPERIOR

• Nariz, garganta, otitis serosa, rinitis alérgica, obstrucción nasal, sinusitis recurrente, pólipos

(En este momento recuerda la exacerbación de asma por aspirina)

• Otras lesiones:

– Lesiones en la piel:

• Nódulos subcutáneos en brazos, codos, etc.

• Eritema, petequias, púrpura, equimosis

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Cardiovasculares: fallo cardíaco, pericarditis, alteraciones del ritmo cardíaco (eosinofilia alta, ANCAS negativos)

• Neurológicas: – Neuritis periférica (mononeuritis múltiple)

– Hemorragia subaranoidea, infarto cerebral, pérdida de agudeza visual.

• Renal: glomerulonefritis necrotizante (se asocia con ANCAS positivos)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Gastro-intestinal: gastroenteritis eosinofílica con diarrea, sangrado

• Musculoesqueletica: mialgias, poliartralgias

• Linfaadenopatias: cervical y axilares (ganglios afectados por eosinófilos)

• Muerte fetal (no se conoce el efecto sobre la placenta)

DIAGNÓSTICO

• Clínica y esosinofilia (sospecha)

• Diagnóstico difícil

• Afectación de un órgano extrapulmonar

• Afectación del parénquima pulmonar no es universal

• ANCAS solo 40-60%

• Biopsias no siempre muestran vasculitis con necrosis o granulomas

LABORATORIO

• Eosinofilia (5.000-9.000)

• ANCAS (30-60%), P-ANCAS (mieloperoxidasa)

• (ANCAS positivos en afectación renal y mononeuritis? )

• Reactantes de fase aguda: VSG, Proteina C reactiva

• Ig. E alta, FR,C3, C4

PRUEBAS DE IMAGEN:

• TAC torácico (inespecífico)

• Cardíaca: ecocardio (alteraciones contractibilidad y valvulares)

• Resonancia ? (poca experiencia)

• PET: poca experiencia (diferenciar entre fibrosis e inflamación)

• Guía para biopsia endomiocárdica:endomiocarditis

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

American College of Rheumatology Asma 1

Eosinofilia>10%Mononeuritis o polineuritis 1

Infiltrados pulmonares 1

Sicopatía

1

Infiltración eosinofílica extravascular en biopsia

1

Diagnóstico probable si 4 criterios (Sensibilidad 85%, especificidad 99%

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Conferencia Chapel Hill (consenso 2012)

Vasculitis eosinofílica con inflamación granulomatosa en el tracto respiratorio

Vasculitis necrotizante afectando a pequeño vaso (Obligatorio)

Asma y eosinofilia

TRATAMIENTO

PRONÓSTICO (escala de puntuación)

Proteinuria > 1 Gr /día 1

Afectación gastro-intestinal: hemorragia, perforación, pancreatitis

1

Insuficiencia renal 1

Afectación del SNC 1

Cardiomiopatía 1

Riesgo de mortalidad: 0 (0,62); 1 ( 1,35); 2 (2,4)

TRATAMIENTO Inducción Mantenimiento de 18-

24 meses

Punt 0 Prednisona 1 mg/kg 2-3 semanas

Prednisona pauta descendente

Punt >1 Prednisona 1 mg/kg 2-3 semanas Metilprednisolona bolos Ciclofosfamida 6 infusiones

Azatioprina 2 mg/kg/día (metotrexate 0,25 mg/Kg semanal)

Azatioprina, metotrexate : en pacientes con menos de 10 mg de esteroides día Alternativas a inmunosupresores: Omalizumab ?, Mepolizumab (300 mg mensual). Reslizumab, Beralizumab

SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO

DEFINICIÓN

• El síndrome hipereosinofílico se define como un grupo de enfermedades que producen eosinofilia de forma mantenida y estos eosinófilos o sus productos causan daño en varios órganos. Se consideraron idiopáticos pero actualmente conocemos la etiología de algunos

DEFINICIÓN DE SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO

• Hipereosinofilia (dos determinaciones sangre separadas por un mes con >1500 eosinofilos/ microl)

• Hipereosinofilia en el tejido:

– MO > 20% de eosinofilos y /o

– Eosinofilia en tejido excesiva

– Depósito de proteínas granulares

– Anticuerpos monoclonales que tiñen peroxidasa de eosinófilos

CATEGORIAS DE SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO

• Primario (o neoplásico). Expansión de célula de MO de tipo monoclonal: mieloides o eosinófilos

• Secundario (reactivo): sobreproducción de eosinófilos por citoquinas de otras células (policlonal) y tumores, linfomas, infecciones

• Idiopático: no se conoce la causa

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Dermatológicas (rash) 37%

• Pulmonares: tos y disnea- 25%

• Gastrointestinales: 14%

• Cardíacas: 4%

• Neurológicas: 4%

• Asintomática: 6%

TRATAMIENTO

• Causa del SHP si se conoce

• Síndromes linfoproliferativos: tto específico

• SHP idiopático: esteroides, inflimab, etc.

GRACIAS