Post on 20-Apr-2020
¿Qué hace un químico teórico en Repsol?
Centro de Tecnología Repsol
© REPSOL, S.A. (2016). Todos los derechos reservados. Esta obra es propiedad exclusiva de REPSOL, S.A. y su reproducción total o parcial, no autorizada, está totalmente prohibida y queda amparada por la legislación vigente. El uso, copia, reproducción o venta de esta obra, sólo podrá realizarse con autorización expresa y por escrito por parte de REPSOL, S.A.
Antonio Morreale
Universidad de Alcalá, 29 de abril de 2016
Las andanzas de un químico teórico: desde Alcalá de Henares (UAH) hasta Móstoles (Centro de Tecnología Repsol), y de lo que aconteció por el camino…
Centro de Tecnología Repsol
© REPSOL, S.A. (2016). Todos los derechos reservados. Esta obra es propiedad exclusiva de REPSOL, S.A. y su reproducción total o parcial, no autorizada, está totalmente prohibida y queda amparada por la legislación vigente. El uso, copia, reproducción o venta de esta obra, sólo podrá realizarse con autorización expresa y por escrito por parte de REPSOL, S.A.
Antonio Morreale
Universidad de Alcalá, 29 de abril de 2016
Quimioinformática Bioinformática
química teórica
química cuántica
química computacional
modelado molecular
diseño molecular
mecánica molecular
dinámica molecular
QSAR
QSAR-3D
biología computacional
Con la química teórica se trata de entender a nivel atómico el funcionamiento de las moléculas y los procesos en los que están involucradas
¿Qué es la química teórica?
docking scoring
cribado virtual
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Diseño racional: Glivec (Imatinib, Novartis)
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Ingeniería/evolución de enzimas: ProSAR
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
TEORÍA
EXPERIMENTO
COMPUTACIÓN
MODELOS TEÓRICOS
Moléculas Átomos
Núcleo
Electrones
Masa/carga (+)
Carga (-)
Conceptos básicos
Aproximación Born-Oppenheimer
Desacoplamiento de los movimientos nuclear y electrónico
Tratamiento clásico (núcleos) Tratamiento cuántico (electrones)
Tamaño atómico
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Mecánica molecular (MM)
Epot = Ebonded + Enon-bonded
Ebonded = Σi Ebond + Σi Eangle + Σi Edihedral
Enon-bonded = Σi Eelectrostatic + Σi Evan der Waals
Optimizaciones de geometría Minimizaciones de energía Análisis conformacionales
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
MM: términos de enlace
( )∑ −=angles
θangle θθkE 202
1
( )[ ]∑ −+=dihedrals
ddihedral φφkE 0cos121
( )202
1 bbkE bbonds
bonds −= ∑
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
MM: términos de no enlace
j i
j i
j i
+ +
+ –
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
MM: aplicaciones
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Dinámica Molecular
2
2
dtxdm
tvm
amFdxdE-
⋅=⋅
=⋅==
Segunda Ley de Newton (1687)
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Escala de tiempos de los procesos biológicos
protein folding
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Métodos teóricos: mecánica cuántica (QM)
“Las leyes fundamentales necesarias para el tratamiento matemático de gran parte de la física y de toda la química son conocidas, y la dificultad estriba únicamente en el hecho de que son extremadamente complejas de resolver.”
δtδψ(x,t)iψ(x,t)cpαβmc
kkk =
+∑
=
3
1
2
P. A. M. Dirac (1929)
Ecuación de Schrödinger (1925/1926):
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Métodos teóricos: QM
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Métodos teóricos: QM
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Métodos teóricos: QM
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
19 D. Tecnología NNEE, noviembre 2013
Los tres pilares fundamentales
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Técnicas experimentales
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Bases de datos moleculares
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
486 (1993-1995)
Butadieno, hexatrieno, octatetraeno, decapentaeno y dodecahexaeno…
RHF MP2 B3LYP HPHF
Benceno, ciclobutadieno…
SGI POWER Challenge (1995-1998)
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
1998-2000
ACh TYR190
TYR198
TYR93 TRP86
ASP89 ASP83
SER82
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
f (ε)
Energía libre de solvatación
“Es el trabajo reversible necesario para transferir una molécula desde la fase gas hasta la solución, a temperatura, presión y
concentración del soluto constantes”
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Teor
ía
Mod
elos
el
ectr
ostá
tico
s A
plic
acio
nes
S O L V A T A C
N Ó I
Energía libre de solvatación
El proceso de solvatación: componentes
Modelo de Poisson-Boltzmann Potencial Culómbico Clásico Teoría de la Respuesta Lineal Modelo Generalizado de Born Modelo Cuántico MST Nuestra propuesta: LRT/MD
Moléculas de interés farmacológico Cadenas laterales de aminoácidos ALA8
Proteínas Contribuciones fraccional a ∆Gsol
Predicción de ∆Gsol a partir de SAS
Interacciones ligando-entorno
Docking
Ligando
Posición + Puntuación
Movimiento Sistemático
Muestreo Estocástico Muestreo Determinista
Evaluación Campos de Fuerza de MM
Datos Empíricos Potenciales de Fuerza Media
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Docking
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Interacciones ligando-receptor
Cálculo de las energías de interacción a través de grids
Muestreo exhaustivo del centro activo del receptor Bas
e
Calibrado de parámetros internos Eficacia del programa en reproducir estructuras de rayos-X Comparación con otros métodos P
rueb
as
Efecto de las aguas cristalográficas
Grids promedio tipo Boltzmann: flexibilidad en el receptor
Valoración de estructuras cristalográficas
Apl
icac
ione
s
CMIP
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Cálculo masivo (2000-)
MareNostrum 48,896 cores (93) Tianhe 3,120,000 cores (1)
Nuevos dispositivos de cálculo
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Aproximación al diseño de fármacos
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Docking
Ligando
Posición + Puntuación
Movimiento Sistemático
Muestreo Estocástico Muestreo Determinista
Evaluación Campos de Fuerza de MM
Datos Empíricos Potenciales de Fuerza Media
Quimioteca
Ordenación de los ligandos de la quimioteca en función de su afinidad por la proteína
Objetivo VS discriminar ligandos activos de inactivos
Cribado Virtual
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Receptor
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Huella dactilar molecular y farmacóforo
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
La plataforma VSDMIP para VS
(plataforma integrada para el manejo de datos de cribado virtual)
Plataforma informática orientada al descubrimiento de nuevos fármacos a través de la técnica de cribado virtual de quimiotecas
6 artículos metodológicos 5 artículos de aplicación 5 patentes depositadas 4 Tesis Doctorales relacionadas Colaboraciones Estancias cortas de investigadores
VSDMIP
Versión 1.0 SBDD (2009) Versión 1.5 SBDD & LBDD + GUI (2011) Versión 2.0 servidor web (largo plazo…)
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
VSDMIP: posibilidades de cálculo
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
FtsZ y el anillo Z
¿Qué está cambiando?
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
¿Qué está cambiando?
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
El entorno La tecnología
Crecimiento de la población
Importantes desequilibrios entre
regiones: megaciudades
demanda energética
Los grandes retos en el futuro de la energía
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Satisfacer la demanda creciente de energía para alcanzar cotas razonables de bienestar social y económico, con suministros estables y seguros.
1
Hacerlo de forma medioambientalmente aceptable, equilibrando la concentración de gases de efecto invernadero en la atmósfera, y particularmente del dióxido de carbono (CO2), en niveles que no supongan una amenaza para el clima.
2
30%
27%
23%
5% 3%
9% 3%
2035
27%
32%
22%
6% 2%
10% 1%
2012
Carbón
Petróleo
Gas
Nuclear
Hidro
Biomasa y residuos
Otras renovables
12730 Mtep. 18676 Mtep.
…una de las respuestas
Ciencia y Tecnología como motor de transformación © REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Centro de Tecnología Repsol
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Con el objetivo de crear valor y conocimiento que contribuyan a un suministro energético más seguro, sostenible y competitivo
Más de 400 investigadores
Centro de Tecnología Repsol
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
El proyecto Caleidoscopio pretende elevar el grado de confianza de las imágenes del subsuelo y reducir la incertidumbre en la búsqueda de petróleo y gas, por el procesado de imágenes sísmicas. El proyecto Sherlock integración de geología, geoquímica y química analítica de alta resolución para disminuir el riesgo geológico y aumentar la tasa de éxito exploratorio.
Descubrir yacimientos de hidrocarburos
Recuperación primaria espontánea
10-25 %
Recuperación secundaria Inyección agua
+ 15-20 %
Recuperación EOR Gases, químicos,
térmicos + 5-11 %
Recuperación mejorada de hidrocarburos Con las tecnologías existentes sólo es posible extraer una parte de los recursos de petróleo en el yacimiento. Se requiere el desarrollo y aplicación de nuevas tecnologías que permitan recuperar más crudo.
• WAG (inyección alternada de agua y gas/CO2)
• Inyección de químicos
Exploración y producción de hidrocarburos (upstream)
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Desarrollo tecnológico
• Eficiencia energética
• Selección/desarrollo de catalizadores y
optimización de la operación
• Modelos cinéticos y simulación de procesos
Refino
Incorporación de biocombustibles
• Co-procesado de aceites vegetales
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Química y Materiales
construcción
higiene
electrónica
confort
salud
agricultura
ocio
seguridad
alimentación
deporte
• Polioles/ Glicoles • Biopolímeros • Caucho sintético
• Autorreparables • Polietileno • Polipropileno
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Electrificación del transporte
Tecnologías de almacenamiento y suministro de energía para:
• Aumentar las prestaciones de los vehículos • Facilitar la recarga al usuario • Gestión de la red
Generación eléctrica renovable
Nuevas líneas de investigación:
• Eólica offshore flotante (> 50m) • Energías marinas y de ríos (olas,
corriente) • Soporte tecnológico especializado en
geotérmica y otras fuentes renovables
Electrificación del transporte y generación eléctrica renovable
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
• El proyecto Transforma CO2 para la selección de tecnologías que permitan reducir el CO2 a elementos básicos (building blocks) de forma económica y sostenible
• El proyecto CO2 Funnels para el aprovechamiento del CO2 en cultivos energéticos de alto rendimiento
Captura y almacenamiento de CO2
Diversificar las fuentes de combustibles, asegurando el suministro energético y reduciendo las emisiones de CO2
Uso de CO2 y Bioenergía
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Biocombustibles de 2ª y 3ª generación • Investigación en materias primas producidas por
medio de proyectos medioambiental, social y económicamente sostenibles. Especial incidencia en la no competencia con las materias primas alimentarias
• Investigación en microalgas
• Investigación en microorganismos
Investigación en microorganismos
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Valentín
Enrique
Incubadora de proyectos
Mar
Laboratorio
Técnicos Biólogos moleculares Ingeniero de proteínas
Computación
Teo. + Exp. Biólogo teórico Modelado 3D/Simulación
Rosana
Gestión de proyectos Ingeniería
Bioenergía/Biotecnología
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Biología sintética bottom-up
Nuevas moléculas Especificaciones BOE Generación y selección de candidatos Simulación Adquisición y pruebas experimentales
Ingeniería metabólica Identificación de la ruta Búsqueda y selección de enzimas Estudio de los mecanismos de reacción
MOs degradadores de BM Identificación Estudio del genoma Búsqueda y selección de enzimas Cinética de degradación
Producción de biocombustibles Biomasa (BM) + Microorganismos (MOs)
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Biología sintética bottom-up
GENMUT
RP
RECMEC
Análisis
PLATAFORMA
Propuesta de mutantes
Combinatoria Modelado Simulación Análisis Priorización
1 mutante activo
Patente Publicación
Ingeniería de proteínas
Estructura Mecanismo
Ingeniería metabólica
Rutas Enzimas
EXP
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Otras tareas…
Divulgación
Charlas (internas y externas) Redacción de artículos y patentes
Organización de eventos
Seminarios de la Dirección Reuniones informales
Consultoría
Prueba de concepto Búsqueda de colaboración externa Colaboración + Gestión Seguimiento
Formación
Prácticas de estudiantes Talleres específicos
Incubadora de proyectos
Procesos biotecnológicos alternativos Nuevos procesos Biomiméticos Diseño de novo de enzimas Materiales bioinspirados
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Agradecimientos
Kenny Lipkowitz Don Boyd Ángel R. Ortiz Federico Gago
Javier Luque Modesto Orozco Isabel Iriepa Obis Castaño Enrique Gálvez
© REPSOL, S.A. (2016) · Dirección de Tecnología Repsol · Todos los derechos reservados.
Agradecimientos
Modelado Molecular Diseño de Fármacos
R. Gil A. Perona
J. Klett A. Cortés H. Gomes
Biología Estructural Evolución
Ecología Teórica U. Bastolla
R. Méndez
A. Pascual
Servicio de Bioinformática
D. Abia
A. Núñez
R. Peiró