DESAFÍOS EN EL MANEJO FARMACOLÓGICO DE UN CASO DE PRIMER EPISODIO PSICÓTICO

David Fraguas (S. Psiquiatría, HGU Gregorio Marañón, Madrid)

Christine Cirujeda (S. Farmacia, C. Neuropsiquiátrico N.S. del Carmen, Zaragoza)

Amaya Rojo (S. Farmacia, HP Benito Menni, Elizondo)

20 de octubre de 2017

Primer episodio psicótico: Presentación del caso (1/5)

• L. es una joven de 21 años que vive en una gran ciudad con su padres (madre 48 años, trabaja en limpieza, padre 50 años, trabaja como conductor de autobuses) y sus hermanos (hermana 23 años, hermano 17 años). Familia cuidadora, con buenas relaciones entre miembros, católicos creyentes pero no practicantes.

• Estudia un módulo de grado medio de peluquería, estética y maquillaje. No tiene pareja sentimental (tuvo una relación inestable durante 6 meses a los 19 años). No tiene hijos (no historia de embarazos).

• Embarazo y parto sin complicaciones. Lactancia materna hasta los 6 meses. Hitos del desarrollo dentro de lo normal. Problemas leves de pronunciación de /r/ y /s/ en infancia (entre 2 y 6 años) que se corrigieron con logopedia.

• Escolarización en Educación Infantil sin incidencias, con buena relación con pares y profesores. Escolarización en Educación Primaria Obligatoria con dificultades de lecto-escritura en 2º y 3º (repitió 3º EPO), corregido en cursos siguientes. En la Escolarización en Educación Secundaria Obligatoria repitió 3º ESO, con abandono del sistema escolar durante la repetición de 3º ESO, al cumplir 16 años. En esta etapa L. comienza a aislarse y a dejar de salir con amigas y amigos. Permanece unos 2 años en casa, sin apenas salir y con escasas relaciones sociales.

• No alergias conocidas. No historia de intervenciones quirúrgicas. No enfermedades médicas relevantes. Vacunas en infancia según calendario. Consumo esporádico de alcohol en reuniones con amigos entre 14 y 16 años. No consumo de otros tóxicos.

• Historia de familiar de tía materna (45 años) con trastorno bipolar y primo de rama paterna (26 años) con psicosis presumiblemente inducida por cannabis.

Primer episodio psicótico: Presentación del caso (2/5)

• A los 18 años sus padres, preocupados porque L. lleva casi dos años encerrada en casa pese a sus intentos, deciden llevar a L. a un psicólogo de la Seguridad Social. Le atiende una psicóloga quien, tras 3 entrevistas, deriva a psiquiatría por presencia de síntomas delirantes y alucinaciones.

• L. le ha explicado en la tercera entrevista que desde hace unos 2 años la gente le mete ‘ideas malas en la cabeza’, ‘cuando iba por la calle me metían ideas de yo era hija del demonio’, ‘me miran con ojos hacia abajo y crujen los dedos’, ‘eso es que soy hija del demonio porque hacen con el 666 con los ojos y los dedos’, ‘no soy hija del demonio, pero me meten esa idea para que me la crea y haga el mal’, ‘la gente quiere que yo haga el mal para echarme la culpa de sus pecados’, ‘como Jesucristo, porque cuando Jesucristo vuelva será una mujer’, ‘y puede que sea yo Jesucristo pero no creo’. L. explica que a veces cree que es Jesucristo pero que tiene dudas, ‘sé que la Virgen me cuida y me llama hija mía’.

Primer episodio psicótico: Presentación del caso (3/5)

• Cuenta que casi todos los días oye una voz de mujer que le dice ‘hija mía, yo velo por ti’ y L. está segura de que es la voz de la Virgen. Por ello apenas sale de casa ‘porque la gente me agobia’, pero añade ‘no puedo salir porque mi cuerpo ya no tiene energía, será para que rece, no sé’. El lenguaje de L. es globalmente organizado pero expresa continuas dudas con respecto a casi todas las decisiones que le incumben. Lleva meses sin disfrutar de pequeñas actividades y sin apetencia por hacer cosas nuevas. Dice que no se siente triste, pero sí ‘muy agobiada’. No ideas suicidas.

• Una vez derivada a psiquiatría, se formula un diagnóstico de esquizofrenia (delirios, alucinaciones y síntomas negativos de más de 6 meses de evolución), se organiza terapia psicológica para casos de primeros episodios de psicosis y se instaura tratamiento con risperidona (RIS) 3 mg/d (con plan de aumento progresivo según tolerancia).

Primer episodio psicótico: Presentación del caso (4/5)

• La clínica mejora, con disminución de la angustia (que la paciente define como ‘agobio’) y distanciamiento afectivo de la clínica psicótica positiva (delirios, alucinaciones) que, poco a poco, en unas semanas, comienza a desaparecer. Asimismo, se produje una significativa mejoría funcional de la actividad cotidiana.

• Sin embargo, a los 3 meses de tratamiento, L. presenta rigidez en la marcha y temblor. La exploración revela parkinsonismo. Se administra biperideno 4 mg/d, pero le ocasiona visión borrosa y retención urinaria.

Primer episodio psicótico: Presentación del caso (5/5)

PREGUNTA 1: ¿Qué medida podemos adoptar?

1. Suspender la medicación antipsicótica durante 6 semanas para regular la liberación de dopamina y luego reinstaurar un antipsicótico de bajo riesgo parkinsoniano.

2. Cambiar el antipsicótico, pues se ha intentado corregir con biperideno sin éxito.

3. Añadir L-Dopa+carbidopa para contrarrestar los síntomas parkinsonianos.

4. Añadir Rasagilina, pues es inhibor MAO-B y no interacciona con vía dopaminérgica.

Primer episodio psicótico: Pregunta 1

• Se opta por suspender RIS 3 mg/d (no llegó a aumentarse). Dada la buena respuesta sintomática a risperidona, se inicia tratamiento con paliperidona (PAL) 6 mg. La respuesta clínica con PAL es equivalente a la obtenida con RIS, con desaparición progresiva de la sintomatología parkinsoniana.

Primer episodio psicótico: Seguimiento del caso (1/5)

CASO 1 – EVOLUCIÓN (2)

• Sin embargo, a los 4 meses L. comenta que lleva 2 meses sin menstruación.

¿Cuál sería la acción más adecuada?

PREGUNTA 2: ¿Cual sería la acción más adecuada?

1. Evaluar sobre la categoria FDA en embarazo de la paliperidona

2. Realizar test embarazo, y si es negativo, determinar el nivel de prolactina

3. No hacer nada porque la amenorrea es un efecto adverso frecuente y poco importante

4. Reducir dosis de paliperidona

Primer episodio psicótico: PREGUNTA 2

CASO 1 - PROLACTINA

• Estímulos fisiológicos: succión del pezón, sueño, coito, TRH, histamina, serotonina, estrés

• Causas patológicas: prolactinoma, acromegalia, hipotiroidismo, SOP, IRC, cirrosis, etc.

• Yatrogénica: antipsicóticos +++ • Otros fármacos: antidepresivos (tricíclicos, IMAO, ISRS (p. 11%), ISRSN),

BZD, opiáceos, estrógenos y andrógenos, metildopa, verapamilo, anti H2, IP, procinéticos/antieméticos, agonistas colinérgicos.

CASO 1 – ETIOLOGÍA HIPERPROLACTINEMIA

• Niveles fisiológicos: • Mujeres: 10-25 ng/mL, varones: 10-20 ng/mL

• Variaciones circadianas, influencia de estrés

• Embarazo: 200 ng/ml; lactancia: 300 ng/ml

• Niveles Patológicos:

• gravedad= grado de hipogonadismo

• Elevación más frecuente en mujeres (60-100% vs 30-80%)

CASO 1 – NIVELES DE PROLACTINA

Leve 25-50 ng/mL

Mod. 51-75 ng/mL

Grave > 100 ml

• Asintomática

• A corto/medio plazo

• A medio/largo plazo, debido a

hipogonadismo continuado

• L: 21 años • Montejo AL: Prolactin awareness: An essential considertation for physical health in schizophrenia. European Neuropsychopharmacology

2008;18: S108-S114.

CASO 1 - HIPERPROLACTINEMIA CONSECUENCIAS

• EA frecuente L: 21 años • Tratamiento APS continuado: 30-70% pacientes

• Consecuencias importantes

• A menudo subestimado

• Factores de riesgo o agravantes: • Género femenino, edad < 25 años, no menopausia, HPRL previa,

antecedentes de prolactinoma, cáncer de mama, osteopenia/osteoporosis

CASO 1 – HIPERPROLACTINEMIA POR ANTIPSICÓTICOS

• Respuesta correcta: 2

Realizar un test de embarazo y, si es negativo, determinar los niveles de prolactina.

CASO 1 – EVOLUCIÓN

• El test de embarazo es negativo … y se obtienen niveles de prolactina de 140 ng/mL.

CASO 1 – RESPUESTA PREGUNTA 2

PREGUNTA 3: Tras conocer el dato analítico. (140 ng/mL) ¿Cual sería la decisión más correcta en relación al tratamiento?

1. Retirar el tratamiento antipsicotico

2. Sustituir por olanzapina

3. Añadir aripiprazol

4. Añadir cabergolina

Primer episodio psicótico: PREGUNTA 3

• Consenso español sobre los riesgos y detección de la hiperprolactinemia iatrogénica por antipsicóticos (Montejo AL y col, Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.): 2016; 9 (3):158-173)

• Hyperprolactinémies induites par les antipsychotiques: physiopathologie, clinique et surveillance (Besnard I et al, L'Encéphale: 2014;40,86-94)

• Management of antipsychotic-induced hyperprolactinemia (Tewksbury A et al, Mental Health Clin 2016;6(4):185-90)

CASO 1 – GUÍAS MANEJO HIPERPROLACTINEMIA

• Antes de iniciar un tratamiento:

– Nivel basal de PRL

– Anamnesis : trat. previos, EA previos

• Durante el tratamiento:

– Nivel de PRL a los tres meses de tratamiento estable

– En cada visita, preguntar por signos de HPRL

No hay evidencia robusta para recomendar la monitorización de niveles de PRL de forma sistemática

CASO 1 – MANEJO HIPERPROLACTINEMIA

• Si signos clínicos de HPRL: actuar (guías)

– Niveles PRL

– Suspender APS durante 72 h o sustituir y repetir niveles PRL (SEEN)

– Si bajos/moderados: observar, repetir (c/6 m)

– Si elevados:

• descartar macroprolactina, prolactinoma (RMN)

• Evaluar también hormonas gonadales

• Si tratamiento > 5 años, amenorrea > 6m-1a: DMO

CASO 1 – MANEJO HIPERPROLACTINEMIA

• Besnard I et al: Hyperprolactinémies induites par les antipsychotiques: physiopathologie, clinique et surveillance. L'Encéphale: 2014;40,86-94)

CASO 1 – MANEJO HIPERPROLACTINEMIA

• Reducir dosis

• Cambiar de principio activo y repetir PRL a los 3 meses (síntomas deberían haber desaparecido en 3-4 semanas)

• Asociar aripiprazol incluso a dosis bajas (es agonista parcial D2 y 5HT1A, antagonista 5HT2A)

• Asociar agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina), solo casos/riesgo psicosis

• Estrógenos en amenorrea prolongada

CASO 1 – MANEJO HIPERPROLACTINEMIA

• Todos los antipsicóticos producen

un aumento de la PRL

• FGA > SGA (como grupo)

• SGA: amisulpiride > paliperidona > risperidona (p.70-100%) (> haloperidol) >

• > Ziprasidona > olanzapina (30%) > asenapina > clozapina >

• > Quetiapina (4%) >

• > Aripiprazol (prevalencia 3-9%)

CASO 1 – ANTIPSICÓTICOS Y HPRL

• Montejo AL et al: Consenso español sobre los riesgos y detección de la hiperprolactinemia iatrogénica por antipsicóticos. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.)

2016;9(3):158-173.

CASO 1 – ANTIPSICÓTICOS Y HPRL

• Afinidad del p.a. por los receptores D2

• Índice de ocupación/velocidad de disociación del receptor

• Capacidad de atravesar la BHE (baja liposolubilidad)

• Considerar el papel de metabolitos

• Antagonismo serotoninérgico

• Polimorfismos genéticos del receptor D2

CASO 1 – MECANISMO HIPERPROLACTINEMIA

• Respuesta correcta: 2

Sustituir la paliperidona por olanzapina a 10 mg/d

CASO 1 – RESPUESTA PREGUNTA 3

• La evolución clínica con olanzapina es favorable, manteniendo los buenos resultados de risperidona y paliperidona.

• En 3 meses, L. tiene de nuevo la menstruación y las cifras de prolactina se normalizan.

• Pero, L. comienza a ganar peso: pasa de 61 kg a 75 kg en 6 meses.

• Esto disgusta profundamente a L.: se ve gorda, le da vergüenza salir a la calle y quiere dejar la medicación.

CASO 1 – EVOLUCIÓN (3)

PREGUNTA 4: ¿Cual sería la alternativa más adecuada en esta situación?

1. Mantener el tratamiento porque es un efecto pasajero que se irá estabilizando y no hay que darle importancia.

2. Proponer que controle el aumento de peso incluyéndola en un programa basado en terapia conductual, dieta y ejercicio.

3. Cambiar a un antipsicótico de primera generación, ya que todos los de segunda producen un aumento de peso.

4. Incluir a la paciente en un programa de control de peso y cambiar de antipsicotico.

Primer episodio psicótico: PREGUNTA 4

• Ocurre poco después de iniciar del tratamiento con APS, al igual que otras alteraciones metabólicas.

– Problema de adherencia

– Problemas de salud

• Sobrepeso y obesidad en pacientes con trastornos del espectro psicótico: prevalencia del 40-62%.

• Obesidad y síndrome metabólico: 2 x prevalente en p. esquizofrénicos vs población general.

CASO 1 – AUMENTO DE PESO POR APS

• Ocurre poco después de iniciar del tratamiento con APS, al igual que otras alteraciones metabólicas.

– Problema de adherencia

– Problemas de salud

• Sobrepeso y obesidad en pacientes con trastornos del espectro psicótico: prevalencia del 40-62%.

• Obesidad y síndrome metabólico: 2 x prevalente en p. esquizofrénicos vs población general.

CASO 1 – AUMENTO DE PESO POR APS

• Pacientes con síndrome metabólico: RR de DM2 y de enfermedad coronaria: 1,5-5 x población general

• Zimmet P et al: Una nueva definición mundial de síndrome metabólico propuesta por la Federación Internacional de Diabetes: fundamento y resultados. Rev Esp Cardiol, 2005;58(2):1371-6.

CASO 1 - SINDROME METABÓLICO

• Modificables:

– Sedentarismo

– Hábitos dietéticos inadecuados

– Bajo acceso a atención sanitaria/marginalidad/baja conciencia

– Tabaquismo, alcoholismo

– Obesidad visceral, DL, HTA, alteraciones glucemia (SM)

• No modificables:

– Edad, predisposición genética

– Género, historia personal/familiar de ECV

CASO 1 – ETIOLOGÍA/FATORES DE RIESGO CV

• Obesidad es un factor de riesgo independiente para ECV

• La obesidad empeora otros FR cardiometabólicos: dislipemia, hipertensión y resistencia a la insulina.

• Esquizofrenia per se también es FR de baja tolerancia a glucosa

Pacientes con esquizofrenia: prevalencia de diabetes y de síndrome metabólico: 2-3 x mayor

CASO 1 – AUMENTO DE PESO, SM Y DM2

→ Tasa de mortalidad general: 2 x en pacientes esquizofrénicos vs población general, mayoritariamente por eventos CV.

• También aumentada en pacientes con otros TMG (trastorno bipolar o depresión mayor).

→ Esperanza de vida: 15-30 años más corta

CASO 1 - CONSECUENCIAS

• De Hert M et al: Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the European Psychiatric Association (EPA),

supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC). European Psychiatry 24 (2009) 412–424

CASO 1 - CONSECUENCIAS

• Alteración de la regulación del equilibrio energético: “craving” de dulces o grasas: antidepresivos, eutimizantes, SGA

• Reducción de la tasa metabólica basal (aumento de peso a pesar de apetito reducido): TCA, ISRS, IMAO, SGA

– Antagonismo H1 y 5HT2C → aumento de apetito, menor sensación de saciedad

– Aumento secreción leptina, sistema de melanocortina

• Sedación → menos actividad física

• Bases bioquímicas de alteraciones metabólicas: menos claras.

POSIBLE MECANISMO AUMENTO DE PESO POR APS

• Significativo: si > 7% peso basal (L: de 61 kg a 75 kg: ¡23%!)

• Fármacos:

FGA de baja potencia (clorpromazina), clozapina y olanzapina 29% >

> quetiapina 23%, risperidona 18% >

> ziprasidona 10%, aripiprazol 8% (pooled incidence)

(se corresponden con tasas de abandono del trat por aumento de peso en CATIE)

CASO 1 – AUMENTO DE PESO CON APS

• Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes. Diabetes Care 2004;24(2): 596-601.

CASO 1 – AUMENTO DE PESO CON APS

• Aumento de peso: (gran variabilidad interindividual, no predecible)

– Género femenino

– Infancia, adolescencia

– Primer episodio psicótico, sin tratamiento antipsicótico previo

– Síntomas depresivos basales

– Signos basales de inflamación periférica

– Historia de obesidad previa

– IMC inicial bajo

– Consumo de cannabis

– Politerapia antipsicótica

CASO 1 – AUMENTO DE PESO CON APS

• Guías años 2004-2005: Mount Sinai, Australia, Bélgica, UK, Canadá

• Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. J Clin Psychiatry 2004:65:267-72.

• Sáiz Ruiz J et al: Consenso sobre la salud física del paciente con esquizofrenia de las Saociedades Españolas de Psiquiatría y de Psiquiatría Biológica. Actas Esp Psiquiatr. 2008;36:251-64.

• De Hert M et al: Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness poaition statement from the European Psychiatric Association (EPA, supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC). European Psychiatry 2009;24:412-424.

• Pringsheim T et al: Physical Health and Drug Safety in individuals with Schizophrenia. Can J Psychatry 2017;1-12.

CASO 1 – GUÍAS SÍNDROME METABÓLICO

• La mejor estrategia es PREVENIR el aumento de peso:

– screening desde el inicio,

– abordaje precoz y multi/interdisciplinar de todos los factores de riesgo CV

• Concordancia: niveles basales, seguimiento durante los 3-4 primeros meses, revisiones periódicas

• Parámetros a vigilar: peso y altura (IMC kg/m2), perímetro abdominal (obesidad visceral), glucemia, perfil lipídico, TA.

CASO 1 – SM SCREENING

• Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes. Diabetes Care 2004;24(2): 596-601.

CASO 1 – SM SCREENING

• Medidas son coste efectivas, pero numerosos trabajos indican que en la práctica estos controles no se llevan a cabo con la frecuencia o espectro recomendada:

• Francia (2012): sólo el 54% calcula el IMC, 26% perímetro cintura

• NL (2016): registran, pero no relacionan con planes de tratamiento individualizado

• España (2010): 21-38% casos no hay información de alteraciones/enfermedades concomitantes

CASO 1 – SM SCREENING

• Actividades cardiosaludables: dieta equilibrada, ejercicio físico desde el inicio

• Terapia cognitivo-conductual (éxito moderado)

• Cambiar a un antipsicótico que no aumente tanto el peso

• Pérdida de peso: metformina cuando han fallado cambios de estilo de vida y dieta

• Topiramato, sibutramina, orlistat (casos)

• Trabajar adherencia

• Tratar cada alteración por separado: estatinas, fibratos, HTA

CASO 1 – SM PREVENCIÓN/TRATAMIENTO

• Ante esta situación (aumento de peso) y dada la insistencia de la paciente para cambiar de tratamiento (riesgo de problema de adherencia), se decide suspender, de forma progresiva, la olanzapina.

• Se plantean varias opciones de tratamiento y se opta por un fármaco con bajo riesgo metabólico: ziprasidona a 80 mg/d.

CASO 1 – EVOLUCIÓN (4)

• Respuesta correcta: 4

Incluir a la paciente en un programa de control de peso y cambiar de antipsicótico.

CASO 1 – RESPUESTA PREGUNTA 4

• Tener en cuenta características:

– FC, FD, características del paciente

CASO 1 – “SWITCH” ENTRE ANTIPSICÓTICOS

• Interrupción brusca, escalonamiento cruzado, solapamiento

• Bernardo M et al: Recomendaciones para el cambio de antipsicóticos. Posicionamiento de la Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011;4(3):150 -168.

CASO 1 – “SWITCH” ENTRE ANTIPSICÓTICOS

• De Olanzapina a Ziprasidona:

– Olanzapina: reducción gradual para evitar s. de retirada anticolinérgica (M1) e insomnio de rebote (H1)

– Ziprasidona: iniciar con 40 mg/12 h

• Ziprasidona: administración c/12 h con comidas (> 500Kcal)

CASO 1 – “SWITCH” ENTRE ANTIPSICÓTICOS

• Ante esta situación, y dada la insistencia de la paciente en cambiar el tratamiento, el psiquiatra decide suspender, de forma progresiva olanzapina. Se plantea varias opciones de tratamiento y opta por un fármaco con bajo riesgo metabólico: ziprasidona (ZIP). Pauta ZIP a 80 mg/d.

• Con ZIP se produce un leve repunte sintomático de la ansiedad y de la clínica delirante, sin llegar a interferir con su funcionamiento cotidiano. A los 30 días (coincidiendo con ajuste de dosis de 80 mg/d a 120 mg/d), el control ECG muestra QTc de 550 ms (en ECG basal QTc=400 ms).

Primer episodio psicótico: Seguimiento del caso (4/5)

PREGUNTA 5: ¿Cuál sería la decisión más apropiada?

1. Sustituimos Ziprasidona por Aripiprazol ya que presenta un mejor perfil de efectos adversos cardiacos, según la evidencia científica disponible.

2. La prolongación del intervalo QTc es un efecto de clase de los antipsicóticos atípicos, todos tienen el mismo riesgo. Mantenemos Ziprasidona y realizamos ECG periódicos

3. Suspendemos Ziprasidona ya que la prolongación del intervalo QTc, es una contraindicación para el uso de Antipsicóticos de 2ª generación.

4. La prolongación del intervalo QTc es un efecto dosis dependiente por lo que disminuimos la dosis de Ziprasidona y añadimos Amiodarona como antiarrítmico.

Prolongación Intervalo QTc

•Valor normal ≤ 440 ms en hombres y ≤ 460 ms en mujeres

Prolongación intervalo QTc • Representa el tiempo comprendido entre la repolarización y

despolarización ventricular

• Grave alteración en la repolarización ventricular

• Post Despolarizaciones precoces (PDP)

- Taquiarritmia ventricular polimórfica aparece típicamente en

presencia intervalo QTc prolongado

Prolongación QTc por encima de 500 ms o

↑ 60 ms respecto al valor basal

Torsade de pointes

Torsade de Pointes • Incidencia muy baja pero asociada a elevada mortalidad

• A menudo autolimitada y de corta duración, si se prolonga

fibrilación ventricular, parada y muerte súbita.

• Tratamiento y prevención recurrencias - Retirada fármacos con riesgo torsadogénico - PDPs sulfato de magnesio 2 g IV, suplementos K+ - Mantener FC adecuada (100 lpm) Isoproterenol - Hemodinámicamente inestable Desfibrilación, Marcapasos

Factores de riesgo

• Sexo femenino, edad avanzada

• Alteraciones hidroelectrolíticas (↓ K+, ↓ Ca, ↓ Mg)

• Bradicardia, I.C. congestiva, IAM, hipertrofia ventricular

• Cardioversión reciente

• Hipo o hipertiroidismo

• Insuficiencia renal o hepática

• Historia familiar de intervalo QT largo

• Medicamentos (interacciones, dosis altas, infusiones rápidas)

Drug-Induced QT Prolongation and Torsades de Pointes. P.T. 2017 Jul;42(7):473-477

MEDICAMENTOS www.crediblemeds.org

B.I.T. Navarra. Marzo 2.013

Prolongación QTc y Antipsicóticos (APS) • Dosis dependiente

• Asociado a polifarmacia dosis equivalentes de APS

• Evitarse o usar con precaución en personas con factores de riesgo

• QTc largo congénito • Historia de arritmias, bradicardia, hipocaliemia, hipomagnesemia • Junto con otros fármacos que prolongan el QTc

• Efecto de clase no todos tienen el mismo riesgo no producen el mismo incremento

Antipsychotic dose mediates the association between polypharmacy and corrected QT interval. PLoS ONE; 2016; 11(2)

Prolongación intervalo QTc y APS atípicos Antipsicótico Incremento Qt

Ziprasidona Hasta 20,3 msg QTc > 500 msg 0,05%, 2 casos TdP

Quetiapina 14,5 msg 2 casos taquicardia ventricular, no TdP

Risperidona 11,6 msg

Iloperidone 9 msg (c/12 h)

Olanzapina 6,8 msg

Paliperidone < 5 msg

Asenapine < 5 msg

Aripiprazol 1-4 msg

Psychiatric Pharmacotherapy Review 2016-2017. CPNP

Torsadogenic Risk of Antipsychotics: Combining Adverse Event Reports with Drug Utilization Data across Europe. PLoS ONE 2013; 8(11)

APS con MUY fuerte riesgo

torsadogénico

APS con fuerte riesgo

torsadogénico

APS con moderado

riesgo torsadogénico

APS con riesgo torsadogénico

incierto

Prolongación intervalo QTc y APS típicos

Psychiatric Pharmacotherapy Review 2016-2017. CPNP

• APS típicos o 1ª generación

• muerte súbita cardiaca debido a fibrilación ventricular o parada cardiaca

• Tasa incidencia 1,99 en relación a no usuarios

• Similar a APS 2º generación

• Evitar administración IV de APS típicos

• Mayor riesgo

• Haloperidol IV ( el riesgo via oral o IM)

• Fenotiazinas: en España las piperidínicas se han retirado del mercado

(Tioridazina (meleril), Pipotiazina (lonseren) Periziacina (nemactil): sin suministro)

Manejo clínico prevención • Identificar pacientes con factores de riesgo

• Detectar combinación de medicamentos con potencial

torsadogénico

• Identificar uso de dosis elevadas de estos medicamentos

Monitorización electrolitos y ECG

Medidas de tratamiento

• Suspender agente causal

• Corregir niveles electrolitos (K+, Mg)

• Tratamiento arritmia

Asociado a arritmia

• Corregir niveles de electrolitos

• Revalorar el tratamiento ( dosis, cambiar APS, evitar politerapia…)

No asociado a arritmia

Maudsley precribing guidelines. 2009

PREGUNTA 5: ¿Cuál sería la decisión más apropiada?

1. Sustituimos Ziprasidona por Aripiprazol ya que presenta un mejor perfil de efectos adversos cardiacos, según la evidencia científica disponible.

2. La prolongación del intervalo QTc es un efecto de clase de los antipsicóticos atípicos, todos tienen el mismo riesgo. Mantenemos Ziprasidona y realizamos ECG periódicos

3. Suspendemos Ziprasidona ya que la prolongación del intervalo QTc, es una contraindicación para el uso de Antipsicóticos de 2ª generación.

4. La prolongación del intervalo QTc es un efecto dosis dependiente por lo que disminuimos la dosis de Ziprasidona y añadimos Amiodarona como antiarrítmico.

Bibliografia

• Drug-Induced QT Prolongation and Torsades de Pointes. P.T. 2017 Jul;42(7):473-477.

• Antipsychotic dose mediates the association between polypharmacy and corrected QT interval. PLoS ONE; 2016; 11(2)

• Managing cardiovascular disease risk in patients treated with antipsychotics: a multidisciplinary approach. Journal of Multidisciplinary Healthcare 2014;7 489–501

• Torsadogenic Risk of Antipsychotics: Combining Adverse Event Reports with Drug Utilization Data across Europe. PLoS ONE 2013; 8(11)

• SIGN 131- Management of schizophrenia . 2013.

• Maudsley prescribing guidelines. 2009

• Recomendaciones para el cambio de antipsicóticos. Posicionamiento de la Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Rev Psiquiatr Salud Ment 2011; 4(3); 150-168 ̃

• Debido a la prolongación del intervalo QTc, se decide suspender ZIP y se inicia tratamiento con aripiprazol (ARI) 15 mg/d.

• La respuesta a ARI es favorable, con mejoría sintomática (desaparecen la actividad delirante y la ansiedad) y mantenimiento de la buena evolución funcional.

• Cuando llevaba unos 6 meses, con buena evolución clínica, L. se queda embarazada. Lo descubre cuando lleva unas 6 semanas de embarazo.

Primer episodio psicótico: Seguimiento del caso (5/5)

PREGUNTA 6: ¿Cual sería la acción más apropiada en esta situación?

1. El aripiprazol tiene categoría B en el embarazo, por lo que es más seguro que el resto de antipsicóticos que son categoría C. Mantenemos el tratamiento.

2. El aripiprazol atraviesa la barrera placentaria pudiendo producir efectos tóxicos para el feto. Se recomienda suspender y mantener tratamiento con psicoterapia.

3. Mantenemos Aripiprazol ya que el riesgo de una descompensación psicótica en el embarazo también conlleva riesgos para el feto

4. El mayor riesgo para el feto se produce en el tercer trimestre por lo que iniciamos una pauta descendente hasta lograr su retirada.

Management of psychotropic drugs during pregnancy. BMJ 2015; 351: h5918

• Aripiprazole should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

• AU TGA and US FDA pregnancy category: C.

• Only three reports have described the use of aripiprazole in human pregnancy. No developmental toxicity was observed in these cases. The animal data suggests a risk of developmental toxicity and possibly teratogenicity, but the very limited human pregnancy experience prevents a complete assessment of the embryo-fetal risk. Until such data are available, the safest course is to avoid the drug in pregnancy. However, if the mother’s condition requires treatment with aripiprazole, the lowest effective dose, avoiding the 1st trimester if possible, should be used. In addition, long-term evaluation of the infant is warranted.

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Nota sobre aripiprazol en embarazo

Hudgson, Barbara and Kizior, Robert, Saunders Nursing Drug Handbook 2012, Elsevier, St. Louis, MO. Briggs, Gerald, Freeman, Roger and Yaffe, Sumner, Drugs in Pregnancy and Lactation, 9th Ed., Wolters Kluwer/Lippincott Williams & 3. Wilkins, Philadelphia, PA

Riesgos para la madre

ESQUIZOFRENIA NO TRATADA

• Diabetes gestacional • Aumento de peso • Riesgo de cesáreas • Cambios farmacocinéticos

- volumen y grasa corporal - act. CYP 3A4- 2D6 - act. CYP 1A2 (70%) - eliminación renal

• Descompensación psicótica • Mala alimentación • Deterioro de hábitos • Peor seguimiento obstétrico • Mayor riesgo consumo tóxicos • Daño a la madre y el feto

ANTIPSICÓTICOS

Riesgos para el feto

ANTIPSICÓTICOS ESQUIZOFRENIA

NO TRATADA

El riesgo de: • Parto prematuro • Mayor peso al nacer • Riesgo teratógeno min - Malformac. mayores (1er trim) - REP, S. abstinencia (3er trim)

• Retraso en el desarrollo

El riesgo de: • Nacimiento prematuro • Bajo peso al nacer • Anomalías cardiacas congénitas • Anomalías placentarias • Hemorragias antes del parto • Muertes postnatales

Consideraciones generales • No se recomienda una suspensión brusca del tratamiento después

de conocerse el embarazo

• Una recaída puede ser más dañina para el feto y la madre que continuar una terapia efectiva (Esquizofrenia 50%, bipolar 85%)

• En general se considera que el riesgo del trastorno no tratado es mayor que el derivado del uso de antipsicóticos

• Preferiblemente mantener el APS (si está siendo efectivo) antes que cambiar para evitar el nº fármacos al que se expone el feto

• Minimizar la exposición: dosis bajas y evitar politerapia

Prescripción APS en el embarazo • Los APS 1ª generación (FGA) mejor perfil que los de 2ª (SGA).

• Preferible APS alta potencia:

menos ef. anticolinérgicos, histaminérgico e hipotensión

• Atraviesan barrera placentaria:

olanzapina > haloperidol > risperidona > quetiapina

• Procurar evitarlos en el 1er trimestre (malformaciones mayores)

• Su uso en el 3er trimestre se asocia a:

• REP transitorias (distonía, hipertonía, inquietud motora y temblor)

• Síndrome de abstinencia

• Contraindicado utilización antipsicóticos depot

PREGUNTA 6: ¿Cual sería la acción más apropiada en esta situación?

1. El aripiprazol tiene categoría B en el embarazo, por lo que es más seguro que el resto de antipsicóticos que son categoría C. Mantenemos el tratamiento.

2. El aripiprazol atraviesa la barrera placentaria pudiendo producir efectos tóxicos para el feto. Se recomienda suspender y mantener tratamiento con psicoterapia.

3. Mantenemos Aripiprazol ya que el riesgo de una descompensación psicótica en el embarazo también conlleva riesgos para el feto

4. El mayor riesgo para el feto se produce en el tercer trimestre por lo que iniciamos una pauta descendente hasta lograr su retirada.

Bibliografia

• The use of psychotropic drugs during pregnancy. Shanghai Arch Psychiatry 2017; 29(1): 48-50.

• Antipsychotic Use in Pregnancy and the Risk for Congenital Malformations. JAMA psychiatry 2016; 01; 73(9): 938–946.

• Best Practice Guidelines for Mental Health Disorders in the perinatal period. 2014

• Management of psychotropic drugs during pregnancy. BMJ 2015; 351: h5918

• Untreated psychiatric disorder in pregnancy: Weighing the risks. MHC 2013; vol 2

• SIGN 131- Management of schizophrenia . 2013.

• Maudsley prescribing guidelines. 2009

• Uso de antipsicóticos durante el embarazo y la lactancia. Rev Psiquiatr Salud Ment 2009; 2(3): 138-45

¡MUCHAS GRACIAS!