“Estudio cuasi-experimental (caso-control) de factibilidad de la

asociación del tratamiento con hipertermia profunda local a

tratamientos estándar oncológicos y descripción de los patrones de

respuesta”. Resultados primera fase.

Autores: Herruzo Cabrera I1, Delgado Gil, M.2, Bayo Lozano, E.2

,Contreras Martínez, J1. , Pérez Gómez, R. 1, Fortes La Torre, I1.

1 Hosp. Regional Univ. Carlos Haya, 2 Hosp. Juan Ramón

Jiménez

Definición de Hipertermia (Consensus Conference Osaka 2.004)

Elevación de la temperatura por encima de los niveles

fisiológicos, en rango no muy alto (39-44°C)

Objetivo: conseguir un beneficio terapéutico (en los

pacientes con cáncer)

Modalidad de HT externa:

– HT profunda: la energía se administra por

diferentes entradas alrededor del cuerpo donde se

localiza el tumor

– Los tejidos sanos disipan el calor rápidamente frente

a los tejidos tumorales por los vasos aberrantes

Efecto celular de la Hipertermia:

• Cambios en el potencial de membrana, su estabilidad y fluencia

• Alteración en el equilibrio del transporte transmembrana

Modificación de la membrana

celular

• Inibición en la síntesis del DNA y RNA

• Cambios en la estructura del DNA e inhibición de las enzimas de reparación del DNA (Dahm, Daphi 1997)

Interferencia directa en los

ácidos nucléicos

• Desnaturación proteica, agregación de las proteinas en la matriz nuclear

• Inducción de las «Heat Shock Proteins» HSP

Cambios en la síntesis de proteinas

3

Radiofisico: Felix Navarro

-La hipertermia como tratamiento

combinado con la radio y / o quimioterapia

resulta más eficaz que dichos tratamientos por si

solos.

Revisión de la literatura en algunas

localizaciones evidencia tipo I:

Sarcomas, melanoma, ca. recto y esofago,

C y C y cáncer de cérvix, mama, cerebrales,

pancreas.

HIPOTESIS

1) Evaluar de forma prospectiva el beneficio del

tratamiento con hipertermia + tratamiento estándar con radio y/o quimioterapia, en 9 localizaciones tumorales: -Respuesta al tratamiento (control tumoral local y/o regional, grado de cito-reducción de carga tumoral como objetivos primarios) -Factibilidad de implementación en hospitales del Sistema Sanitario Público Andaluz. -Confort y toxicidad (especifica de HT y asociada) -Control de calidad del equipo de HT 2) Compararlo con una cohorte retrospectiva tratada sin hipertermia

OBJETIVOS

--97 pacientes G. Exp. -196 pacientes G. control -Total 293 pacientes

1. Ser Mayor de 18 años diagnosticados de cáncer de alguna de las nueve localizaciones incluidas en este estudio. Nueve localizaciones tumorales Ca. Cérvix/útero, Ca. Próstata, Ca. vesical Ca. Páncreas, Ca. cabeza y cuello no operable Tumores cerebrales, Ca. de recto preoperatorio Ca. de mama avanzada no operable de entrada (en tratamiento neoadyuvante) / recidiva Ca. de pulmón no microcítico Tratamiento paliativo de distintas localizaciones).

2.Esperanza de vida estimada mayor ó = a 6 meses, para poder observar los efectos de la HT.

MATERIAL Y METODO: Criterios de inclusión

1. Pacientes con marcapasos o desfibriladores

cardíacos (distancia a las palas)

2.Pacientes con derrame (pleural o ascítico) masivo

3. Pacientes portadores de prótesis para válvulas

cardiacas.

4. Heridas abiertas, abscesos, daños en la piel,

quemaduras recientes

MATERIAL Y METODO: Criterios de exclusión

TABLA DE ELECCION DE CASOS CONTROL

Tratamiento estándar oncológico : RT y/o QT (Control pac. 2012)

Esquema de hipertermia:

– 10 sesiones en cada localización

tumoral.

– Se podría repetir el curso de tratamiento

a juicio del investigador.

– Sesiones de 1h de duración

en días alternos de la semana

(2-3 por semana).

Máquina de hipertermia HY-DEEP

600WM cedida para el estudio por

Magna-Medic systems. SL.

MATERIAL Y METODO: Tratamiento

Potencia de dosis alcanzada:

400 W: Mama, abdomen, pelvis.

150 W (200W): cabeza/cuello.

75 - 150 W: Glioblastoma.

Antenas utilizadas: - pequeñas: en cabeza-cuello y cerebro. - grandes: en tórax, pelvis, mamas.

MATERIAL Y METODO

MATERIAL Y METODO

Classification of hyperthermia-specific side effects according to Common Toxicity

Criteria Adverse Events (CTCAE) v.403 and Quality Management in

Hyperthermia (QMHT)

I II III IV V

Dolor cutáneo Dolor ligero Dolor moderado,

limita actividades

diarias.

Dolor intenso, limita las

actividades necesarias para la

autosuficiencia en la vida

diaria.

Dolor abdominal Dolor ligero Dolor moderado,

limita actividades

diarias.

Dolor intenso, limita las

actividades necesarias para la

autosuficiencia en la vida

diaria.

Quemazón Fácil extraíble, el

tratamiento puede ser

completado como estaba

previsto

Necesaria la reducción

de la potencia, la

continuación del

tratamiento es posible

Terminación temprana del tto,

limitación del tiempo de tto y

temperatura alcanzada.

Denegación/

Imposibilidad de

continuar el

tratamiento

Muerte

Presión Fácil extraíble, el

tratamiento puede ser

completado como estaba

previsto

Necesaria la reducción

de la potencia, la

continuación del

tratamiento es posible

Terminación temprana del tto,

limitación del tiempo de tto y

temperatura alcanzada.

Denegación/

Imposibilidad de

continuar el

tratamiento

Muerte

Claustrofobia Fácil extraíble, el

tratamiento puede ser

completado como estaba

previsto

Necesaria la reducción

de la potencia, la

continuación del

tratamiento es posible

Terminación temprana del tto,

limitación del tiempo de tto y

temperatura alcanzada.

Denegación/

Imposibilidad de

continuar el

tratamiento

Muerte

RESULTADOS

Periodo: Nov. 2013-Abril 2016

Total J. Ramón

Jiménez

Regional de

Málaga

p

Sexo

Hombres

Mujeres

55(55.0)

45(45.0)

24(57.1)

18(42.9)

31(53.4)

27(46.6)

0.714

Edad

61.0±10.3

55.8±12.7

0.026

PS (n=97)

0

1

82(84.5)

15(15.5)

40(100)

0

42(73.7)

15(26.3)

<0.001

RESULTADOS: EDAD, SEXO Y PS

Total J. Ramón

Jiménez

Regional

de Málaga

p

TUMOR PRIMARIO

Cervix 6(6.0) 5(11.9) 1(1.7) 0.080

Próstate 10(10.0) 7(16.7) 3(5.2) 0.090

Páncreas 2(2.0) 0 2(3.4) 0.508

Head and Neck 25(25.0) 9(21.4) 16(27.6) 0.483

SNC 10(10.0) 0 10(17.2) 0.005

Rectum 20(20.0) 18(42.9) 2(3.4) <0.001

Breast 7(7.0) 2(4.8) 5(8.6) 0.696

Lung 7(7.0) 1(2.4) 6(10.3) 0.234

Others locations 15(15.0) 0 15(25.9) <0.001

0

10

20

30

Localización Tumoral

Localización Tumoral / Histologia

Adenocarc 14%

Ca escamoso 39%

Glioblastoma 10%

Otras 37%

Estadio T y M

Total J. Ramón

Jiménez

Regional de

Málaga

p

Metastasis

M0 51(51.0) 37(88.1) 14(24.1)

<0.001 M1 17(17.0) 5(11,9) 44(75,9)

Total J. Ramón

Jiménez

Regional

de Málaga

p

Curativo 63(63.0) 37(88.1) 26(44.8) <0.001

Radical 34(34.0) 19(45.2) 15(25.9) 0.044

Neoadyuvante 18(18.0) 18(42.9) 0 <0.001

Adyuvante 11(11.0) 0 11(19.0) 0.002

Paliativo 39(39.0) 5(11.9) 34(58.6) <0.001

Modalidad de tratamiento

Total J. Ramón

Jiménez

Regional

de Málaga

p

RT 33(33.0) 13(31.0) 20(34.5) 0.711

QT 21(21.0) 1(2.4) 20(34.5) <0.001

RTQT

Secuencial

Concomitante

49(49.0)

1

49

29(69.0)

1

28

20(34.5)

0

20

0.001

Hormonoterapia 2(2.0) 1(2.4) 1(1.7) 0.999

Nº de sesiones: 10 sesiones de hipertermia (2-3 por

semana)

Temperatura alcanzada:

-400 w en: Breast , pelvis and head-neck

-350 w en: Head-neck

-80w a 150w: Glioblastoma

Antenas usadas:

-Pequeñas: cerebro, C y C / Mama (35%)

-Grandes: Torax, pelvis…. (65%)

TECNICA DE TRATAMIENTO

TOXICIDAD:

Aguda leve en 53 % de los casos y ausente 47 %.

Dolor cutáneo: grado I-II (10 %)

Quemazón: grado I (34 %) y II (10 %)

Disconfort grado I (3,4%),

Quemadura: grado I (5,2%).

No hubo otra toxicidad.

85% de los pacientes completaron el esquema planificado y

15% lo suspendieron por diversas razones

TOXICIDAD AGUDA

Análisis causas de suspensión del tratamiento

Total J. Ramón

Jiménez

Regional de

Málaga

p

Por decisión del

paciente

5 1 4

Por toxicidad 2 2 0 -

Por otras causas 8 3 5*

* Exitus (pacientes metastasicos con mal estado general

Toxicidad crónica: grado leve en 10 % y ausente en 90 %.

Dolor cutáneo grado I (4%)

Dolor abdominal grado 1 (1%)

Quemazón grado I (1 %)

Edema grado I (3 %).

Quemadura grado I (1 %).

No hubo otras toxicidades

Toxicidad crónica por la hipertermia

Grado de satisfacción del Paciente (V2)

Es un tratamiento factible con alto grado de

satisfacción:

74 % (muy satisfechos o satisfechos)

Grado de confort del paciente (V2)

Es un tratamiento confortable o muy confortable:

75 % de los pacientes (en un sistema publico sanitario)

Total J. Ramón

Jiménez

Regional de

Málaga

p

Mejor respuesta*

(n=86, 40 y 46) RC

RP

EE

PE

55(64.0)

9(10.8)

16(18.6)

6(7.0)

36(90.0)

2(5.0)

2(5.0)

0

19(41.3)

7(15.2)

14(30.4)

6(13.0)

<0.00

1

BENEFICIO CLINICO: 94 %

* Mejor repuesta durante los 6 meses de seguimiento

BC 94%

Tipo de respuesta (V6)

Murieron 19 pacientes durante el seguimiento (20.4%)

Supervivencia Global

Supervivencia libre de recurrencia

1) Tratamiento factible con alto grado de satisfacción:

74 % (muy satisfechos o satisfechos)

2) Tratamiento confortable o muy confortable: 75 % de

los pacientes (en el sistema sanitario público).

3) Toxicidad aguda: leve en 53 % y ausente en 47 %.

4) Toxicidad crónica: leve en 10% y ausente en 90 %.

CONCLUSIONES

5) Respuesta al Tratamiento: Beneficio clínico en 94 %

(CR 64 % , PR 10.8 % , 18.6 % EE ). Progresión 7%.

6) Recurrencia: 24 % ( 17.2% local , regional 6.5 % ,

Distancia 9.7%, ambas 9.7%).

7) Supervivencia global 60 % a los 36 meses.

8) Supervivencia libre de recurrencia 49 % a lo 36

meses

9) Es esencial la adecuada selección de pacientes

CONCLUSIONES

Gracias por

su atención