NUTRIGENÓMICA Y

ENFERMEDAD

CARDIOVASCULAR

X Congreso de la Sociedad de Endocrinología.

Nutrición y Diabetes de la Comunidad de Madrid

Aranjuez, 11 de noviembre 2011

Dra. Marisa Guillén

Universitat de València

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV)

Mendis, S.; Puska, P.; Norrving, B. (2011), Global

Atlas on cardiovascular disease prevention and

control. WHO

-17 millones de muertes por ECV en 2008

-En mujeres, la morbi-mortalidad por ECV está aumentando y

ya causan más muertes que el cáncer de mama

Espectacular incremento en los países en vías de desarrollo

(80% de las muertes totales)

2008

CVD

ECV constituyen

la primera causa

de muerte en todo el

mundo (30%)

- DIETA

- Tabaco y alcohol

- Actividad física

- Factores Socio-

económicos...

-Fármacos

-Estrés

-Apoyo social

-Asistencia sanitaria,

-Etc

-Variaciones en genes

candidatos relacionados

con distintos procesos

metabólicos implicados

en la enfermedad

“SUSCEPTIBILIDAD

GENÉTICA”

Enfermedad

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

FENOTIPOS

FINALES (infarto, ictus, etc.)

FENOTIPOS INTERMEDIOS

Hipercolesterolemia

Diabetes

hiperhomocisteinemia

Hipertrigliceridemia

Oxidación

Genes

Ambiente

Hipertensión

Enfermedad Cardiovascular

PREVENCIÓN CVD

Las ECV se pueden prevenir actuando

frente a los siguientes factores de riesgo:

-Tabaco

-Inactividad física

-Dieta no saludable

¿Cual es la

mejor dieta

para prevenir

las ECV?

RECOMENDACIONES DIETÉTICAS A NIVEL POBLACIONAL

No es una dieta

mediterránea

Es una dieta baja

en grasa

Aceite de oliva, nueces

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0 1 2

pe

rce

nt

LD

L-C

ch

an

ge

Men

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0 1 2

pe

rce

nt

LD

L-C

ch

an

ge

Women

Situación habitual de variabilidad de respuesta de los

individuos tras una intervención dietética

% perdida de peso

N=200 N=200

HIPER-RESPONDEDORES

HIPO-RESPONDEDORES

NORMO-RESPONDEDORES

Modulación de la susceptibilidad genética

Interacciones gen-ambiente

GENOTIPO FENOTIPO

Fenotipo “sano”

Fenotipo “enfermo” Factores

ambientales

DIETA

¿Tenemos suficiente conocimiento

sobre la contribución genética en

la etiología de las ECV y

los distintos tipos de fenotipos

intermedios

en función de las mutaciones

en cada gen relacionado?

¿Qué genes son relevantes?

ENFERMEDADES

MONOGÉNICAS

ENFERMEDADES

POLIGÉNICAS

1- Aproximación bioquímica, proteínas conocidas

2- Descubrimiento de nuevos genes mediante

barrido genómico, análisis de expresión,

bioinformática, etc.

SE HAN DESCRITO MÁS DE 150 GENES CANDIDATOS CUYAS

VARIACIONES SE HAN ASOCIADO A RIESGO

DE ECV. ENTRE ELLOS:

-GENES RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO

LIPÍDICO: APOE, CETP, APOA1, APOA5, LIPOPROTEÍNA A…

- GENES RELACIONADOS CON LA DIABETES: TCF7L2, PPARG,

CAPN10, KCNJ11

-GENES RELACIONADOS CON MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

CELULAR: VCAM, ICAM, CICLOXIGENASA

-GENES RELACIONADOS CON EL CONTROL DEL IMC Y OBESIDAD:

FTO,UCP, PERILIPINAS, PPAR

-OTROS: HOMOCISTEÍNA, INTERLEUQUINAS, etc.

Importancia de las

interacciones

gen-dieta en la prevención

y tratamiento de la

enfermedad cardiovascular

TIPOS DE INTERACCIONES GEN-DIETA

ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVOS

DETERMINISMO GENÉTICO E

INTERACCIONES BIOLÓGICAS GEN-

DIETA

INTERACCIÓN GEN-DIETA

• Biológica

• Estadísticamente no significativa

Replicación de los resultados obtenidos en estudios anteriores: no interacción variante Taq1B –CETP*alcohol

ASOCIACIÓN POLIMORFISMO CETP Y RIESGO

EC SEGÚN PRESENCIA DIABETES

En pacientes diabéticos la presencia del alelo B2-CETP aumenta el riesgo de EC

ASOCIACIÓN POLIMORFISMO CETP Y RIESGO

EC SEGÚN CONSUMO ALCOHOL

El riesgo de EC en consumidores de alcohol y portadores del alelo B2 es mayor

(OR: 1.55 (1.05-2.299)

Mecanismo posiblemente independiente de la concentración de HDL-c.

¿Posible interacción con diabetes?

Efectos de la Dieta Mediterránea en la

Prevención Primaria de la

Enfermedad Cardiovascular

(PREDIMED)

-Estudio de intervención con dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva

o frutos secos con el objeto de obtener un alto grado de evidencia

-Se trata de un ensayo multicéntrico paralelo.

-Los participantes son distribuidos aleatoriamente en tres grupos

Dieta Mediterránea

La dieta mediterránea es un concepto “de moda” y se asocia

con una dieta saludable y con la prevención de las ECV

¿Cual es el nivel de evidencia que tenemos sobre el papel

protector de la dieta mediterránea en la prevención de la ECV?

?

Evidencia epidemiológica del papel protector de la dieta

en la enfermedad cardiovascular

-Estudio ecológico: El estudio de los 7 países, Ancel Keys

-Estudios en animales, estudios intervencionales

en pequeños grupos de individuos (fenotipos intermedios).

-Algunos estudios de caso-control, cohortes y de intervención que analizan

efectos globales de la dieta mediterránea. -Trichopoulou A et al. N Engl J Med. 2003;348:2599-608. Greater adherence /lower

risk of coronay heart disease: Riesgo Relativo, 0.67 [95% CI, 0.47-0.94]. EPIC cohort.

-De Lorgeril at al. Circulation. 1999;99:779-85. The Lyon Heart Study (secondary prev.)

-Existen algunos estudios epidemiológicos que han analizado el papel

protector del aceite de oliva sobre fenotipos finales de ECV -Gramenzi et al. BMJ 1990; 300: 771-3. In Italy: No significant results

-Tzonou et al. Epidemiology 1993; 4: 5111-6. In Greece. NS

-Fernández-Jarne et al. (Int J Epidemiol 2002; 31:474-480) in Spain, OR: 0.18; 95% CI: 0.06-0.63 (for the upper quintile)

Dieta Mediterranea:

ANCEL KEYS

- EL ESTUDIO DE LOS 7 PAÍSES Al final de 1950 el estudio de los 7 países fue diseñado

para investigar las asociaciones entre dieta y ECV. Se

seleccionaron 16 cohortes en Finlandia, Grecia, Italia,

Japón, Holanda, Estados Unidos y Yugoslavia. Se

obtuvieron datos sobre frecuencias de consumo de

alimentos durante 10 años.

-

Prevalencia de las ECV

al inicio del estudio

-United States 4.6%

-Finland 3.4%

-The Netherlands 2.9%

-Italy 1.1%

-Greece 0.5%

Tasas de mortalidad por ECV

tras 10 años seguimiento (por 10,000)

-Finland 45.5

-United States 42.4

-The Netherlands 31.7

-Italy 20.3

-Greece 6.6

Cardiovascular Diseases

Medicina basada en la evidencia -No hay estudios aleatorizados que analicen los efectos de la dieta

mediterránea de manera global, ni tan solo del aceite de oliva,

sobre la prevención primaria de la ECV

Facultad de Medicina

de Málaga

Centro de Salud San Pablo

Hospital Virgen del Rocío

Instituto de la Grasa

Sevilla

Servei de Salut de les

Illes Balears

I.C.S.-División Atención Primaria

IDIBAPS-Hospital Clínic

Inst. Municipal Investigación Médica

Facultad de Farmacia - UB

Barcelona

Facultad de Medicina Reus

deTarragona Hospital Carlos III

de Madrid

Facultad de Medicina

de Navarra

Hospital de Txagorritxu

de Vitoria

Facultad de Medicina

de Valencia

Inst. Aragonés de Ciencias

de la Salud de Zaragoza

Distribucion de los centros participantes

P.I.

Estudio multicéntrico

PREDIMED Provincia de València

12.000 participantes

Grupo control

Dieta mediterránea

+

Dieta mediterránea

+

n= 4.000 n= 4.000 n= 4.000

Ensayo multicéntrico aleatorio con grupos paralelos

con pacientes de alto riesgo cardiovascular

DISEÑO

+ 30 g/d de frutos secos

(15 g nueces, 7.5 g avellanas,

y 7.5 g almendras).

1litro/semana

Aceite de oliva

Extra-virgen

Tamaño muestra inicial:

INTERACCIÓN POLIMORFISMOS

CETP*OBESIDAD, DIABETES, Y

CONSUMO TABACO Y ALCOHOL

INTERACCIÓN POLIMORFISMOS

CETP*CONSUMO GRASA

Para aumentar los niveles de HDL-c en sujetos con un genotipo no favorable

(portadores alelo B1-Taq1B o alelo C-4502C>T) debemos considerar las interacciones

biológicas en vez de la interacciones gen*dieta estadísticamente significativas

(i.e: diabéticos B2B2 tienen concentraciones más bajas de HDL-c que no diabéticos B1B1)

2009

GEN COX-2

Prostaglandina-endoperoxido syntasa 2 (PTGS2), también conocida como

cycloxigenasa 2, es una enzima clave en la síntesis de prostaglandinas.

-765G>C

SNP

Estudios funcionales han

encontrado un 30%

menos de actividad

en los portadores del alelo C

comparados con los homocigotos

(rs20417)

Otros estudios han

encontrado concentraciones

más bajas de

marcadores de inflamación

en los portadores del alelo C

Cipollone et al, JAMA 2004; 291

Lower

risk

-La expresión de este gen está precedida por la del gen COX-2

-Las variaciones en el gen IL-6 contribuyen a las diferencias observadas en las

concentraciones de marcadores de inflamación

-Diversos autores han investigado la variante –174G>C (rs1800795),

y la han asociado a concentraciones en suero altas de IL-6 y PCR,

Y aumento del riesgo de obesidad, resistencia a la insulina y ECV

-Sin embargo estos resultados no se han replicado en todos los estudios realizados

GEN INTERLEUKINA-6 (IL-6)

–174G>C

polimorfismo

OBJETIVOS

1) Estudiar los polimorfismos -765G>C en el gen COX-2 y -174G>C en el

gen de la IL-6 y su asociación con marcadores de inflamación en población

mediterránea de alto riesgo cardiovascular

2) Analizar la influencia de estos SNPs en la respuesta a una intervención

con dieta mediterránea durante tres meses.

TABLE 1. Demographic, biochemical, clinical, and lifestyle characteristics of

participants at baseline by gender

Male Female

N 314 407

Age (years) 67.8 ± 6.4 69.7 ± 6.2*

BMI (kg/m2) 29.0 ± 3.5 30.3 ± 4.5*

Fasting glucose (mmol/L) 6.92 ± 2.23 6.56± 2.12

HDL-C (mmol/L) 1.09 ± 0.23 1.25 ± 0.24*

LDL-C (mmol/L) 3.62 ± 0.92 3.80 ± 0.87

Triglycerides (mmol/L) 1.58 ± 0.79 1.60 ± 0.70

hsCRP (mg/L) 2.94 ± 3.03 3.67 ± 3.68*

IL-6 (ng/L) 5.56 ± 4.85 5.37 ± 4.40

ICAM-1 (µg/L) 250 ± 101 264 ± 122

VCAM-1(µg/L) 1055 ± 390 1094 ± 416

Mediterranean diet score (points) 8.1 ± 1.8 8.0 ± 1.8

Gender

PREVALENCE OF THE COX-2 AND THE IL-6 POLYMORPHISMS IN

THE PREDIMED PARTICIPANTS

Male Female

N 314 407

COX-2 -765G>C polymorphism; n (%)

GG 204 (65.0) 249 (61.2)

GC 100 (31.8) 141 (34.6)

CC 10 (3.2) 17 (4.2)

IL-6 -174G>C polymorphism; n (%)

GG 130 (41.2) 173 (42.5)

GC 144 (46.0) 180 (44.2)

CC 40 (12.8) 54 (13.3)

Serum Inflammation markers and lipid concentrations at baseline in the study subjects

classified by the COX-2 -765G>C polymorphism1

COX-2 -765G>C polymorphism

P2

P3

N

Age (years) 68.7 ± 6.6 69.3 ± 5.8 0.171 -

BMI (kg/m2) 29.84 ± 4.37 29.70 ± 3.89 0.650 -

Total cholesterol (mmol/L) 5.49 ± 1.02 5.40 ± 0.91 0.242 0.282

LDL-C (mmol/L) 3.64 ± 0.90 3.51 ± 0.81 0.091 0.110

HDL-C (mmol/L) 1.15 ± 0.25 1.13 ± 0.25 0.358 0.302

Triglycerides (mmol/L) 1.55 ± 0.74 1.68 ± 0.74 0.053 0.057

Glucose (mmol/L) 6.86 ± 2.35 6.47 ± 1.81 0.071 0.488

hsCRP (mg/L) 3.29 ± 3.54 3.47 ± 3.22 0.329 0.422

IL-6 (ng/L) 5.85 ± 4.82 4.76 ± 4.14 0.002 0.003

ICAM-1 (µg/L) 265.8 ± 114.8 243.0 ± 107.1 0.018 0.011

VCAM-1(µg/L) 1073.2 ± 395.2 1085.4 ± 422.2 0.731 0.711

GG C carriers

453 268

2. Unadjusted model

3. Model adjusted for sex, age, BMI, diabetes, hypertension, dislipidemia, tobacco smoking,

Mediterranean diet score, and medication

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Men Women

-765 GG

C carrier

P= 0.021

COX-2

P for interaction COX-2 and gender = 0.900

P= 0.037

IL-6

concentr

atio

ns (

pg/m

L)

Serum Inflammation markers and lipid concentrations at baseline in the study subjects clasified by the

IL-6 -174G>C polymorphism

IL-6 -174G>C polymorphism

P2

P3

N

Age (years) 68.9 ± 6.1 69.1 ± 6.6 68.5 ± 6.2 0.708 -

BMI (kg/m2) 29.88 ± 4.35 29.84 ± 4.23 29.29 ± 3.47 0.471 -

Total cholesterol (mmol/L) 5.39 ± 0.97 5.49 ± 0.99 5.57 ± 1.00 0.300 0.218

LDL-C (mmol/L) 3.52 ± 0.90 3.61 ± 0.83 3.72 ± 0.88 0.202 0.163

HDL-C (mmol/L) 1.14 ± 0.26 1.15 ± 0.25 1.15 ± 0.23 0.893 0.609

Triglycerides (mmol/L) 1.66 ± 0.80 1.55 ± 0.69 1.56 ± 0.75 0.226 0.561

Glucose (mmol/L) 6.83 ± 2.12 6.64 ± 2.24 6.61 ± 2.10 0.637 0.227

hsCRP (mg/L) 3.04 ± 3.06 3.78 ± 3.77 3.03 ± 3.33 0.065 0.052

IL-6 (ng/L) 5.15 ± 4.24 5.63 ± 4.79 6.09 ± 5.19 0.192 0.492

ICAM-1 (µg/L) 254.3 ± 110.5 252.9 ± 115.3 284.7 ± 108.0a,b

0.049 0.022

VCAM-1(µg/L) 1062.5 ± 392.4 1100.9 ± 406.5 1049.9 ± 434.2 0.377 0.188

GG GC CC

303 324 94

2. Unadjusted model

3. Model adjusted for sex, age, BMI, diabetes, hypertension, dislipidemia, tobacco smoking,

Mediterranean diet score, and medication

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Men Women

-174 GG

-174 GC

-174 CC

P= 0.013 IL-6

P for interaction IL-6 and gender = 0.009

IL-6

concentr

atio

ns (

pg/m

L)

P= 0.873

ICAM1

230

235

240

245

250

255

260

265

270

1 2

ICAM1

GG C carriers

P<0.05

ASOCIACIÓN POLIMORFISMO -765G>C EN EL GEN DE LA COX-2

Y CONCENTRACIONES DE ICAM-1

ng/mL

ICAM1

230

235

240

245

250

255

260

265

270

1 2

ICAM1

GG C carriers

P<0.05

¿La intervención con dieta mediterránea suplementada con aceite de podría

tener diferente efecto en la disminución de ICAM-1 según el genotipo COX-2?

ng/mL

A)

Baseline 3-Mo

GG

C carrier

P for gene-diet

Interaction <0.05

B)

Baseline 3-Mo

GG

C carrier

P for gene-diet

Interaction >0.05

A nivel basal , las concentraciones de ICAM-1 son más altas en los -765GG;

las diferentes intervenciones reducen estas concentraciones en ambos grupos. La

Intervención dietética es especialmente beneficiosa en aquellas personas cuyo

genotipo este asociado a concentraciones más altas de marcadores inflamatorios

CONCLUSIONES

El polimorfismo–765C>G en el gen COX-2 determina las

concentraciones séricas de IL-6 e ICAM-1 en población mediterránea

de alto riesgo cardiovascular.

No hemos encontrado interacciones gen*dieta, por lo que las

diferentes intervenciones dietéticas -MD+VOO o MD+NUTS- reducen

las concentraciones de marcadores inflamatorios independientemente

del genotipo COX-2 e IL-6

Las interacciones biológicas gen*dieta son muy importantes en el

Estudio de las ECV.

Interacciones gen*dieta

Genómica

nutricional

Fenotipos

Intermedios

de ECV

Desarrollo científico y tecnológico de las “ómicas”

DNA

Transcriptómica (RNAs)

Genómica

Proteómica Metabolómica y biología de sistemas

Muchas gracias