NEOPLASIAS I

GENERALIDADES

GENETICA

Prof. Dra. Elsa Zottaezotta@ffyb.uba.ar

NEOPLASIA

“ NUEVO CRECIMIENTO “

“NEOFORMACIÓN”

Es una patología que se caracteriza por la proliferación

excesiva y contínua de células

CLASIFICACION

Según su comportamiento y evolución

• TUMORES BENIGNOS

• TUMORES MALIGNOS

Tumores Benignos

• Estructura: Típica y Ordenada

• Crecimiento: Expansivo “Cápsula”

• Velocidad de Crecimiento: Lento

• Final de crecimiento: Puede detenerse

• Metástasis : Ausentes

• Resultados Clínicos : Peligrosos sólo por : posición,

hemorragias, inhibiciones reflejas.

Tumores Benignos

Se denominan de acuerdo al tejido de origen

agregando el sufijo "oma”

• Fibroma: de tejido fibroso

• Lipoma: de células adiposas

• Condroma: del tejido cartílaginoso

• Osteoma: de tejido óseo

• Adenoma: del epitelio glandular

• Papiloma: del epitelio escamoso

Leiomiomas de utero

HEMANGIOMA

papiloma

teratoma de ovario

cistadenoma de ovario: tumor quístico

CRECIMIENTO TUMORAL

Expansivo :

Tumores Benignos

Velocidad de crecimiento es igual en todas

direcciones

Cápsula

Neoplasias Malignas

Crecimiento Infiltrativo :

Velocidad de crecimiento es desigual y en diferentes

direcciones

Forma irregular destrucción de tejidos vecinos

Bordes difusos

NEOPLASIAS MALIGNAS

• Cáncer es sinónimo de neoplasia maligna y asociada

con enfermedad letal

• Carcinoma: del epitelio de revestimiento.

• Sarcoma: de tejido mesenquimático.

• Linfoma: de tejido linfático.

• Melanoma: de melanocitos.

Carcinomaepidermoide

osteosarcoma

Carcinoma epidemoide broncogenico

Carcinoma de cuello uterino

Pólipo Adenoma Adenocarcinoma

CRITERIOS DE BENIGNIDAD-MALIGNIDAD:

a. Diferenciación, Anaplasia

b. Tasa de crecimiento

c. Invasión local

d. Metástasis

Diferenciación

• Es el parecido entre la célula neoplásica, con el

tejido que le dio origen, el parecido es funcional

y anatómico.

Bien diferenciado: se parece al tejido que le dio origen

Tejido de origen

Poco diferenciado: no se parece al tejido que le dio origen

Los tumores benignos son bien diferenciados

por definición

Los malignos pueden ser desde bien

diferenciados a poco diferenciados o

indiferenciados

anaplasia

•Pleomorfismo

•Hipercromatismo

•Pérdida de la relación núcleo

citoplasma

•Mitosis atípicas

•Pérdida de la polaridad

Criterios de malignidad

pleomorfismo mitosis atípicas

hipercromatismo

Tasa de crecimiento

Benignos: son de crecimiento lento por lo

general

Malignos: crecen más rápido que los benignos

Su tasa de crecimiento depende de su

diferenciación: a menor diferenciación mayor

tasa de crecimiento... a mayor anaplasia mayor

tasa de crecimiento.

Invasión local

Benignos: no invaden los tejidos adyacentes sino que

los comprimen (cápsula): permite que sean

resecados completamente

Malignos: invaden el tejido vecino por infiltración, no

hay franca separación entre el tumor y el tejido

sano

metástasis

• Siembra de células tumorales en sitios distantes al sitio

de origen del tumor:

• a. Implantes en las cavidades corporales: pleuras,

mesenterio

• b. Vía linfática: ganglios linfáticos

• c. Vía hematógena: pulmón e hígado

Etiología del cáncer

• Tres grupos de agentes oncogénicos:

• a. Agentes químicos

• b. Energía radiante

• c. virus

LOS

TÉRMINOS CARCINOGÉNESIS U ONCOGÉNESIS HACEN

REFERENCIA LITERAL AL PROCESO POR EL CUAL SE

PRODUCE EL CÁNCER

.

La célula modifica su potencial de crecimiento y la

respuesta a los mecanismos de control y función.

Estos cambios implican mutaciones en uno o más genes

Alteración de las propiedades de crecimiento de la célula

Cuando las células normales sufren un

daño en su material genético que se

encuentra más allá de la posibilidad de

reparación, entran en apoptosis

Las células neoplásicas son capaces de

evitar el mecanismo de apoptosis y

continúan dividiéndose en una forma

descontrolada

CAMBIOS GENÓMICOS QUE PUEDEN CONTRIBUIR A LA

GENERACIÓN DE CÉLULAS NEOPLASICAS

ANEUPLOIDÍA

presencia de un número anormal de cromosomas

MUTACIONES

pérdida o ganancia de un fragmento de cromosoma.

AMPLIFICACIÓN GÉNICA

una célula adquiere múltiples copias (a menudo 20 o más)

de una pequeña región cromosómica

TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS

dos regiones de cromosomas separados se fusionan de

manera anormal.

Cromosoma Filadelfia, o la translocación de los

cromosomas 9 y 22, que ocurre en la leucemia mieloide

crónica, y que resulta en la producción de la proteína de

fusión BCR-Abl, una tirosina quinasa oncogénica.

MUTACIONES PUNTUALES, DELECIONES E INSERCIONES

promotor de un determinado gen y de ese modo afectar su

expresión

región codificante del gen y alterar la función o estabilidad

de su producto proteico.

INSERCIÓN DE MATERIAL GENÉTICO VIRAL de un virus de

ADN o de un retrovirus

.

protooncogen

mutacion

oncogen

Altera el ciclo celularRAS

Protooncogenes: crecimiento, reparación

y homeostasis del organismo.

Sólo mutados es cuando las señales que impulsan el

crecimiento se tornan excesivas.

genes supresores tumorales

suprimen la mitosis y el crecimiento celular

Son factores de transcripción que

se activan por mecanismos de

estrés celular o daño en el ADN.

Detienen la progresión

del ciclo celular para

reparar el material

genético

P53

LESIÓN DEL ADN

CELULA NORMAL

P53 normal

P53 activado

Trascripción

Genes diana

p21

Detención

G1

GAAD45

Reparación ADN

+ - BAX

ApoptosisProsigue

Ciclo celular

CELULA MUTADA

P53 mutado

P53 no activado

Ciclo celular

NO

Se detiene

ADN no se reparaCélula

Mutante

Expansión

Multiplicaciones adicionales

TUMOR

MALIGNO

Los oncogenes son alelos dominantes, mientras que los

genes supresores tumorales son alelos recesivos

A veces la pérdida de función de una copia de un gen

supresor tumoral puede inducir a la otra copia a dejar de

funcionar: efecto dominante negativo: gen p53.

ONCOGEN (1 MUTACION)

-SUPRESORTUMORAL

CONTROL DE LA MITOSIS

UNA MUTACIÓN EN

UN ÚNICO GEN SUPRESOR TUMORAL

-GENES DE

RESPALDO QUE

DUPLICAN SUS

FUNCIONESNO HAY CANCER

SOLO CUANDO UN ALTO NÚMERO DE

PROTOONCOGENES HAN

MUTADO A ONCOGENES, Y CUANDO UN NÚMERO LO

SUFICIENTEMENTE GRANDE DE GENES SUPRESORES

SE HAN

DESACTIVADO O DAÑADO, LAS SEÑALES DE

CRECIMIENTO

CELULAR SOBREPASAN A LAS SEÑALES DE

REGULACIÓN

CAUSANDO EL CRECIMIENTO DESCONTROLADO DE LA

CÉLULA.

Las mutaciones de los oncogenes no son

suficientes para inducir la malignidad de un

tumor.

La frecuencia de las mutaciones de oncogenes

tampoco está correlacionada con la malignidad.

El potencial de malignidad de una mutación en

un oncogen depende del oncogen concreto

considerado y de su interacción con la

expresión de otros genes.

La inactivación de otros genes supresores de

tumores por mutación facilita la transformación

del tumor en maligno.

Epigenetica

Cambios reversibles, hereditarios en la expresion de

genes sin mutaciones

Alteraciones post traslacionales de las histonas y

metilacion del ADN

En celulas normales la mayor parte del genoma no se

expresa por metilacion del ADN y modificaciones en

las histonas

Celulas cancerosas: hipometilacion global del ADN y

selectiva hipermetilacion de promotores

Las células cancerígenas tienen una serie de

características específicas:

•Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie

clonal a partir de una única célula progenitora dañada

genéticamente.

Las células dentro de una neoplasia compiten por espacio

y recursos

Un clon con una mutación en un gen supresor tumoral o

en un oncogen podrá expandirse dentro de la neoplasia

únicamente si esa mutación le brinda una ventaja

competitiva sobre los demás clones y células normales

presentes en su microambiente.

Proceso de evolución Darwiniana,

conocido como evolución somática

o clonal.

telomeros

Formados por telomerasa: ADN a partir de ARN que ella tiene para protección ante otras enzimas

La inmortalidad de las células

puede comprobarse

observando los telómeros de los cromosomas

Se van acortando conforme

la célula se va diferenciando

Las células cancerígenas mantienen constante la longitud

de los telómeros y la célula permanece inmortal, debido a

que la producción de telomerasa se mantiene en estas células aunque se diferencien.

•Inmortalidad

Telomerasa: solo se produce de manera natural

cuando la división celular es muy acelerada (las

primeras células originadas tras la fecundación o en células madres)

Los telómeros son un reloj molecular celular.

Por cada división, la longitud del telómero se hace más corta, si no existe actividad telomerasa que lo repare y le de su tamaño

original.

Al alcanzar el telómero una longitud lo suficientemente pequeña, es tomado por la célula como una señal que induce apoptosis,

evitando así que ésta pueda dividirse indefinidamente.

Las células cancerosas pueden reactivar esta actividad telomerasa, reparando continuamente el extremo del cromosoma

•Inestabilidad genética.

Defectos en la detección y reparación del ADN que

produce heterogeneidad de las células cancerígenas.

Cromosomica: traslocacion, delecion, duplicación,

aneuploidias, inversiones

ADN: mutaciones puntuales, deleciones

o inserciones de secuencias microsatelites

•Pérdida de la inhibición por contacto y del crecimiento

dependiente de anclaje.

Las células normales solo se dividen en un cultivo si están

ancladas a un sustrato sólido al que se puedan adherir.

Además dejan de dividirse cuando forman una monocapa

continua aunque el medio de cultivo cumpla todas las

condiciones adecuadas para la división

•Proliferación de manera progresiva independiente de

factores de crecimiento y nutrientes.

•Metástasis. Es una característica del cáncer que no

poseen ni los tejidos normales ni los tumores benignos.

Consiste en la pérdida o anomalía de proteínas celulares

que se encargan de la adhesión a la matriz extracelular,

anomalías en la interacción entre células, unión anormal a

la membrana basal, etc.

Crecimiento neoplásico

Pérdida del control

Del ciclo celularAumento de la motilidad

Celular tumoral

Proliferación

Celular aumentada

Disminución de la

Apoptosis

Invasión

Metástasis

Interacción tumor-microambiente

el ambiente que envuelve al

tumor coevoluciona con él,

creando un circuito dinámico de interacción tumor-microambiente.

Las células cancerígenas se comunicarían con

su entorno intercambiando moléculas solubles

con el estroma de forma paracrina,

Facilita su crecimiento en un microentornoinhóspito.

Las condiciones dentro del microambiente de un

tumor son distintas de las del tejido normal.

•Hipoxia (niveles bajos de oxígeno)

•pH bajo (condiciones acídicas)

•Niveles bajos de glucosa

Son vesículas pequeñas y extracelulares (30-100 nm) que

pueden cargar proteínas, lipidos, mRNAs, y ADN de una

célula a otra.

Son soltados de la superficie celular

Sangre, orina, saliva, leche de pecho y otros fluidos

corporales

Cuando un exosoma se une con su célula recipiente, su

cargamento molecular puede entrar a la célula y alterar el comportamiento de esa células

Comunicación intercelular

Exosomas

Modifican su microambiente con la promoción de

la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos para

conseguir un aporte continuo de nutrientes).

Sufren cambios metabólicos que le permiten crecer

cuando los vasos sanguíneos están alejados y no hay

aporte de oxígeno (hipoxia).

Pueden remodelar la matrix extracelular: metaloproteasas

(MMPs) que degraden la matriz y les permitan migrar lejos

del tumor primario.

células cancerosas

Cambios en el microambiente del tumor

promocionarían la migración y la invasión de

las células cancerosas, produciendo

la metástasis en otros órganos diferentes al

del tumor primario.