Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

MÓDULO 2PRESENCIAL

>> Caso clínicoY después de metformina ¿qué?

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Y DESPUÉS DE METFORMINA ¿QUÉ?

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Objetivos

Individualizar los objetivos de control glucémico a alcanzar en personas con diabetes.Conocer como individualizar el tratamiento farmacológico a instaurar en personas con obesidad y diabetes no controladas con metfomina en monoterapia.Conocer las características de los agonistas de los receptores del GLP‐1.

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Presentación del caso clínico

Elena es una persona de 58 años diagnosticada de DM2 hace 3 años. Hasta hace poco ha estado bien controlada con medidas higiénico‐dietéticas y metformina 2.000 mg/día. Relata llevar una alimentación adecuada, pero la verdad es que no pierde peso a pesar de los esfuerzos que ha realizado para ello y la preocupación que le causa este hecho.  Dislipemia en tratamiento con estatinas e hipertensión tratada con ramipril 10 mg.

Peso 86 Kg, IMC: 31,5 Kg/m2

Glucemias basales alrededor de 186 mg/dl y en último análisis una HbA1c: 8,1 %Fondo de ojo sin alteracionesResto de exploraciones sin interés

DM2: Diabetes mellitus tipo 2, IMC: Índice de masa corporal, HbA1c: hemoglobina glicosilada 

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Tabla de PUNs & DENs

PUNs DENs

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Problem Based Learning (PBL)

¿Cuál es el objetivo de control glucémico a alcanzar en este paciente?¿Cuáles son las estrategias farmacológicas tras el uso de metformina en monoterapia?¿Conocer cuáles son los fármacos más adecuados para utilizar en personas con diabetes y obesidad?

PBL: problem‐based learning

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Objetivos de control a alcanzar en personas con diabetes

Control glucémico:

HbA1c < 7 %

Glucemia capilar preprandial 80 –130 mg/dl

Glucemia capilar posptrandial   < 180 mg/dl

Presión arterial  < 140/90 

(< 130/80 en jóvenes)

Control lipídico:

Colesterol LDL  < 100 mg/dl   Con ECV < 70 mg/dl

Triglicéridos < 150 mg/dl

Colesterol HDL  > 40 mg/dl (V) > 50 mg/dl (M)

Abandono del tabaco

Lograr y mantener un peso adecuadoHbA1c: hemoglobina glicosilada, LDL: lipoproteínas de baja densidad, HDL: lipoproteínas de alta densidad, ECV: Enfermedad Cardiovascular.

American Diabetes Asociation. American Diabetes Association. Diabetes Care 2015:38[suppl1]:s1‐s93

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¿Cuál debería ser su objetivo de control glucémico?

Factores psicosociales

6% 8%7%

Muy motivado, adherente, experto, excelente capacidad de autocuidado, sistemas integrales de apoyo

Poco motivado, sin adherencia, perspicacia limitada, mala capacidad de autocuidado y falta de sistemas de apoyo

Riesgo de hipoglucemia

Edad del paciente (años)

Duración de la DM (años)

Comorbilidad

Complicaciones vasculares establecidas

Bajo                                                                    Moderado                                         Alto

40                     45                     50                    55                      60                     65    70                     75

5                                                 10                                                15        20 

Ninguna                                  Poca o ligera                                                     Múltiple o grave

Macrovascular:          Ninguna                                                          Enfermedad cardiovascularMicrovascular:           Ninguna                                     Incipiente                                                      Avanzada

‐ 8% ‐ 7% ‐ 6% 

‐ 8% ‐ 7% ‐ 6% 

‐ 8% ‐ 7% ‐ 6% ‐ 8% ‐ 7% ‐ 6% ‐ 8% ‐ 7% ‐ 6% ‐ 8% ‐ 7% ‐ 6% 

Más estricto Menos estricto

Modificado de Isamil‐Beigi F. et al. Ann Intern Med. 2011;154:554‐559

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Algoritmo de tratamiento de la DM2 modificado del propuesto por la ADA/EASD 2012. Una aproximación centrada en el paciente.

Modificada de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012; 35(6):1364‐1379.ADA: American Diabetes Association; EASD: European Association for the Study of Diabetes

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¿Qué tratamiento antidiabético es mejor?

Diabetes Práctica 2014;5:18‐20. Disponible en www.redgdps.org

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Presentación del caso clínico

La paciente no ha alcanzado los objetivos prefijados con metformina en monoterapia, por lo que se decide introducir terapia combinada con otro fármaco antihiperglucemiante.Nuestra paciente es obesa y se encuentra muy preocupada por su peso, por lo que deberemos valorar este aspecto a la hora de añadir otro fármaco. Se decide introducir terapia combinada con un agonista de los receptores de GLP‐1. Este grupo de fármacos presentan un bajo riesgo de hipoglucemia, producen perdida de peso y dada su eficacia podría permitirnos alcanzar el objetivo de HbA1c prefijado.

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Acciones del GLP‐1 en tejidos periféricos

Neumiller JJ. Medical Clinics of North America 2015; 99 (1):107–129 

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Efectos del incremento de la concentración de GLP‐1 en plasma. Efecto dosis‐respuesta

Horst JJ, et al. Trends Mol Med. 2008;14(4):161‐168

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Efectos glucémicos y extraglucémicos de las terapias con incretinas

Neumiller JJ. Medical Clinics of North America 2015; 99 (1):107–129 

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Mecanismos de acción de los agonistas de los receptores  de GLP‐1

Secreción glucagón

Secreción insulina

Vaciado gástrico

Apetito

Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998; 47:159‐169

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Características de las terapia con incretinas

Jodar E. Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):12‐17

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Terapias basadas en el sistema incretina

TERAPIAS DERIVADAS DE LAS INCRETINAS

INCRETIN ‐ POTENCIADORES INCRETIN ‐ MIMÉTICOS

Inhibidores de la DPP‐4

Agonistas del receptor de GLP‐1

Agonistas de los receptores de GLP‐1 de corta duración

con másEFECTO PRANDIAL

Agonistas de los receptores de GLP‐1 de larga duración

con másEFECTO BASAL

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GLP‐1 prandial

Apetito

Nausea

Glucagón

FlujoTranspilórico

Motilidadgástrica

Absorción Intestinal de glucosa 

Glucose Posprandial Insulina

GLP‐1 de acción corta: Efectos biológicos

Meier JJ. 2012  Nature Reviews Endocrinology; 8: 728‐742

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GLP‐1 acción larga, no prandial

Glucosa  ayunas

Glucagón

Insulina

Apetito

Náusea

GLP‐1 de acción larga: Efectos biológicos

Meier JJ. 2012  Nature Reviews Endocrinology; 8: 728‐742

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Accióncorta

Acciónlarga

Taspoglutide

Liraglutide

Exenatide‐LAR

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S E A P P S K K K K K KLixisenatide

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S E A P P S KExenatide

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K E R ENative GLP‐1

H A E G T F TSDVS

SYLEGQ

AAK

E F I A W L V R E R E

DPP4

GLP‐1

16‐carbon fatty acid

HAEGTFTSDVSS Y L E G Q

AA

KEFIAWLVRERE E

AlbiglutideDulaglutide

Análogos GLP‐1: Estructura y farmacocinética

Meier JJ. Nature Reviews Endocrinology 2012;8:728‐742

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t ½ Frecuencia de  administración

GLP‐1 nativo 1‐2 min.

Exenatida ≈2,4 h 2 veces al día 

Liraglutida ≈13 h  1 vez al día 

Exenatida LAR  ≈2 semanas 1 vez a la semana 

Lixisenatida ≈2,6 h (1,5‐4,5)  1 vez al día 

Dulaglutida ≈ 4,7 días 1 vez por semana

Albiglutida ≈ 5 días 1 vez por semana

Semivida farmacológica y frecuencia de administración de los análogos de GLP‐1

Quianzon C. European Endocrinology, 2012;8(1):12–7

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Características de los agonistas de los receptores del GLP‐1

Exenatida Lixisenatida LiraglutidaExenatida‐

LARDulaglutida Albiglutida

Disminución de la HbA1c

‐0,94% a ‐1,18% ‐0,7 % a ‐0,92% ‐0,8% a ‐1,4% ‐0,9% a ‐2% ‐0,71% a ‐1,59 % ‐0,76% a ‐1,04%

Disminución PPG

+++ +++ ++ ++ ++ ++

Disminución GA + + +++ +++ +++ +++

Tolerabilidad Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Náuseas y vómitos

Dosis 10‐20 mcg/día 10‐20 mcg/día 0,6‐1,8mg/día 2mg/semana0.75‐1,5 mg/semana

30‐50 mg/semana

Frecuencia de administración

Cada 12 horas Cada 24 horas Cada 24 horas1 vez a la semana

1 vez a la semana 1 vez a la semana

Vía de administración

Subcutánea Subcutánea Subcutánea Subcutánea Subcutánea Subcutánea

PresentaciónSolución inyectable de 0,25 mg/ml

Solución inyectable de 0,50 mg/ml

Solución inyectable de 0,5 mg/ml

2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable 

Solución inyectable de 0,75mg en 0,5 ml

30 mg polvo y disolvente para solución inyectable

GA: glucemia en ayunas

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP‐1

Fernandez JC, et al. Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):18‐22

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP‐1

Fernandez JC, et al. Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 2):18‐22

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Estudios en fase 3 con dulaglutida

Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP‐1

Kuritzky L, et al. Postgrad Med2014 Oct;126(6):60‐72

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Estudios en fase 3 con dulaglutida a largo plazo

Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP‐1

Kuritzky L, et al. Postgrad Med2014 Oct;126(6):60‐72

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Estudios en fase 2 con albiglutida

Cambios de los niveles de HbA1c en los ensayos clínicos con agonistas del receptor de GLP‐1

Woodward HN, et al. Patient Preference and Adherence 2014:8 789–803

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Phung O, et al. JAMA. 2010;303(14):1410‐1418

% Change in HbA1c HbA1c Goal Achieved Change in Body Weight, kg Overall Hypoglycemia

Group vs Placebo No. of Trials WMD  (95%CI) No. of 

Trials RR  (95%CI) No. of Trials WMD  (95%CI) No. of 

Trials RR  (95%CI)

All drugs 20 ‐0.79 (‐0.90 to‐0.68)a 10 2.56 (1.99 to 3.28)b 12 0.14 (‐1.37 to 1.65)a 19 1.43 (0.89 to 2.30)

Sulfonylureas 3 ‐0.79 (‐1.15 to ‐0.43)a 1 3.38 (2.02 to 5.83) 2 1.99 (0.86 to 3.12) 3 2.63 (0.76 to 9.13)a

Glinides 2 ‐0.71 (‐1.24 to‐0.18) 1 3.20 (1.47 to 7.58) 2 0.91 (0.35 to 1.46) 2 7.92 (1.45 to 43.21)

Thiazolidinedbnes 3 ‐1.00 (‐1.62 to ‐0.38)b 1 1.69 (1.24 to 2.33) 1 2.30 (1.70 to 2.90) 2 2.04 (0.50 to 8.23)

AGIs 2 ‐0.65 (‐1.11 to ‐0.19) 0 NA 1 ‐1.80 (‐2.83 to‐0.77) 2 0.60 (0.08 to 4.55)

DPP‐4 inhibitors 8 ‐0.79 (‐0.94 to ‐0.63)b 6 2.44 (1.78 to 3.33)b 4 ‐0.09 (‐0.47 to 0.30)b 8 0.67 (0.30 to 1.50)

GLP‐1 analogs 2 ‐0.99 (‐1.19 to‐0.78) 1 3.96 (2.37 to 6.79) 2 ‐1.76 (‐2.90 to‐0.62) 2 0.94 (0.42 to 2.12)

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Descensos de HbA1c y de peso conseguidos con agonistas del receptor del GLP‐1 frente a placebo y otros fármacos antihiperglucemiantes

Monami M, et  al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014;6:38–47

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Pérdida de peso lograda con algunos agonistas de los receptores de GLP‐1

Klonoff  DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275‐286.

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Cambios en la TAS durante 6 meses en pacientes con DM2 tratados con exenatida

Okerson T, et al. Am J Hypertens. 2010;23(3):334‐339.  

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Descensos de Hb1Ac con inhibidores de SGLT2

Vasilakou D, et al. Ann Intern Med. 2013;159:262‐74

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Efectos adversos gastrointestinales de los agonistas de los receptores de GLP‐1 

Aroda VR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 528–542.

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Efectos secundarios. Náuseas

Blonde, et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6)

Proporción de sujetos con náuseas por semana y tratamiento 

Prop

orción

de su

jetos(%

)

Tiempo (semanas)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

10

8

64

2

0

12

14

18

20

16 Exenatida 10 μg BID

Liraglutida 1.8 mg OD

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Proporción de sujetos con náuseas por semana y tratamiento 

Garber, et al. The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3).

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Li L, et al. BMJ. 2014 Apr 15;348:g2366. 

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

Antidiabéticos y enfermedad renal crónica (ERC)

Gómez Huelgas, et al. Med clin 2014; 142:e1‐e10

MÓDULO 2 • Presencial | Tratamiento farmacológico a través de escenarios clínicos

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