Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido

El cáncer como consecuencia del envejecimiento: posibles soluciones

Madrid, 03 de noviembre de 2015

MANUEL RAMÍREZ ORELLANA

Servicio de Oncohematología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús

Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido

Fuente: RNTI-SEHOP

FRECUENCIA

0,5-1% de todo el cáncer

CÁNCER INFANTIL (0-14 años)

PRIMERA CAUSA DE MUERTE INFANTIL POR ENFERMEDAD EN LOS PAÍSES DESARROLLADOS TRAS EL 1º AÑO DE VIDA

155,3 casos por 106 0-14 años (ASRw)

153,5 casos por 106 0-14 años (Bruta)

EL CÁNCER OCASIONA 24-25% de las muertes entre 1-14 años 12-14% de las muertes entre 15-19 años

≈1 nuevo caso de cáncer por cada 7.000 niños menores de 15 años› 1.000 casos nuevos de 0-14 años de edad al año

ASRw: Tasa estandarizada por edad por la población mundial

Epidemiología del cáncer infantilEpidemiología del cáncer infantil

LLALLA

LMALMA

RETI-SEHOP. Todos los tumores. Supervivencia a 5 años del

diagnóstico por cohortes de año de incidencia. 0-14 años, 1980-2007. Excluidos no clasificables en la ICCC y Id: Síndrome mielodisplásico y otras

enfermedades mieloproliferativas. N casos = 16.347

SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS POR COHORTES DE TODOS LOS TUMORES INFANTILES (0-14 años)

España (1980-2003)

Fuente: RNTI-SEHOP

54

6369

74 77

3731

26 23

46

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

80-84 85-89 90-94 95-99 00-03

% S

uper

vive

ncia

a 5

año

s del

di

agno

stico

Cohortes de diagnóstico

Riesgo de muerte* disminuye 50%

Supervivencia aumenta 23 puntos (43%)

% SupervivenciaRiesgo acumulado de muerte en los 5 años siguientes al diagnóstico

MEJORÍA EN TASAS DE SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS

CÁNCER INVASIVO, 1975 A 1999

1.3 1.31.4

1.0

1.3

1.51.5

1.8 1.8

1.6

1.4

0.9

0

0.4

0.8

1.2

1.6

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85Edad al Diagnóstico (años)

Cambio Anual (%)

- 0.1

0.7

0.5

0.5

0.4

0.6

1. Enfermedad del paciente- Distinta biología de los tumores- Intolerancia a la quimioterapia

2. Sistema de salud- Médicos no acostumbrados a esta edad- Retraso en el diagnóstico- No ensayos clínicos

3. Aspecto psicosocial- Baja adhesión al tratamiento- No optan por ensayo clínico- No van al médico a pesar de síntomas

¿Por qué esta diferencia?

Age (Years) Birth 5 10 18

All Cancers

Age (Years) Birth 5 10 18

NeuroblastomaWilms’ TumorRetinoblastomaPNET

All Cancers

Age (Years) Birth 5 10 18

NeuroblastomaWilms’ TumorRetinoblastomaPNET

ALLNHLGlioma

All Cancers

Age (Years) Birth 5 10 18

NeuroblastomaWilms’ TumorRetinoblastomaPNET

ALLNHLGlioma

SarcomasOsteosarcomaEwing SarcomaSoft-Tissue Sarcoma

Hodgkin diseaseTesticular CancerOvarian CancerMelanoma

All Cancers

Manifestaciones clínicas

MAYOR RIESGO DE RETRASO EN EL DIAGNÓSTICO

Tiempo hasta el diagnóstico…

Cancer <12 years old >12 years old

Osteosarcoma 2.6 months 3.8

Ewing Sarcoma 3.7 6.3

Goyal 2004, Eden et al 2008

16 – 23 años Leucemia linfoblástica aguda

Pediatric CCG: 64% SLE 6 años

Adult CALDG: 38%

Diferentes resultados…

Stock et al. BLOOD 1996

En el MD Anderson, la superviviencia de los adolescentes y adultos jóvenes con LMA aumenta significativamente cuando se empezaron a utilizar los protocolos pediátricos

National Cancer Database: adolescentes (15-19 años) con LNH, leucemia, Ca. hígado, tumores óseos: ventaja en la supervivencia si son tratados en instituciones NCI pediátricas

Kantarjian JCO 2000

Albritton, Bleyer. Eur J Cancer 2003

Diferentes resultados…

Farmacología y toxicidad específica para los AAA

• La biología del AAA tiene influencia en la tolerancia de la QT (TMZ, dexa, VP-16, MTX)

Se incluye la mielosupresión y el cuidado personal

Considerar el embarazo y la lactancia

Veal et al, JCO 2010

Mala adherencia al tto

• > riesgo de recaída• < supervivencia• 27-60% !!!

– Enfermedad de mal pronóstico– Tratamientos orales largos (LLA)– Efectos secundarios

Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido

RNTI-SEHOP: Leucemias linfoblásticas agudas (LLA) Supervivencia a 5 años del diagnóstico por cohortes de

año de incidencia. 0-14 años, 1980-2007. N casos = 3.338

1960s

TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS1950s

1970s

PrednisoneMethotrexate

Mercaptopurine

Thioguanine

Cyclophosphamide

Asparaginase Doxorubicin

Vincristine CytarabineDaunorubicin

Etoposide

OTROS TUMORES 0

.25

.5.7

51

NEUROBLASTOMA

DÍAS

SUPERVIVENCIA TOTAL

23,3% ± 9,1% (8,5% - 42,3%)

OSTEOSARCOMA

0.2

5.5

.75

1

0 1000 2000 3000 4000

17,6% ± 9,2% (9,3% - 38,3%)

0 1000 2000 3000 4000

SARCOMA DE EWING

6,7% ± 5,7% (0,6% - 23,6%)

0.2

5.5

.75

1

0 1000 2000 3000 4000

RABDOMIOSARCOMA

0 1000 2000 3000 4000

21,4% ± 10,9% (5,2% - 44,8%)0

.25

.5.7

51

La supervivencia ha mejorado gracias a ensayos colaborativos internacionales.

Posibilidades de supervivencia se han estabilizado. A pesar del tratamiento multimodal, la supervivencia para

tumores de alto riesgo es baja. Los supervivientes tienen muchas toxicidades a largo plazo. Tratamientos actuales – intensidad máxima tolerable. Hay una necesidad urgente de introducir tratamientos

moleculares en la primera línea de tratamiento. Pocas dianas terapéuticas en cánceres pediátricos. Oportunidades limitadas de acelerar la investigación

translacional en el cáncer pediátrico.

SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL

Genética del cáncer pediátrico

Iniciativas de Secuenciación del Genoma del Cáncer Infantil en los Estados Unidos

TARGET Initiative (Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments) - ALL; High risk ALL - NBL, RMS

Department of Defense (DoD) - RMS, Ewing, Osteosarcoma, AML

St. Jude Children’s Research Hospital/Washington University- ALL, AML, Brain tumors, Select Solid Tumors

SIGMA initiative (Broad Institute of MIT-Harvard/DFCI/HSJD)- Pediatric ALL and solid tumors, rare pediatric cancers

Genética del cáncer pediátrico

PRIMER HALLAZGO: TASA DE MUTACIONES MUY BAJA

Mutaciones somáticas: tasas variables entre neoplasias (~3000 exomas)

HPV

SEGUNDO HALLAZGO: INCREMENTO MARCADO EN TASAS DE MUTACIÓN DESPUÉS DE TRATAMIENTO

Medicina PersonalizadaGenética del cáncer pediátrico

Genética del cáncer pediátrico

LDK378Sólo neuroblastoma, rabdomiosarcoma y linfomas ALK+

ALK en 15% neuroblastomas

LDE225Sólo en Meduloblastomas SHH+

SHH en 10% meduloblastomas

Genética del cáncer pediátrico

IMMUNOTERAPIA•Anticuerpo monoclonal anti-GD2 para NEUROBLASTOMA.

•Conjugado anticuerpo-droga (toxina) brentuximab vedotin para Linfoma Hodgkin

y Linfoma Anaplásico.

•Anticuerpo biespecífico (BiTE) Blinatumomab para Leucemia Linfoblástica Aguda

(recaídas).

•Receptor antigénico quimérico T (CART) dirigido contra el antígeno CD19 de las

Leucemias Linfoblásticas Agudas.

•CART para tumores sólidos pediátricos.

•Anticuerpos inhibidores anti CTLA-4 y anti PD-1 en linfocitos T (o anti PD-L1 en

células tumorales) ya están en ensayos clínicos infantiles.

SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL

SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL

SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL

Puesta en marcha de la Unidad de Investigación Clínica CNIO-HNJ para Ensayos Clínicos fase I/II

(Abril 2013 – Enero 2015)

¿CÓMO SEGUIR MEJORANDO LA SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER

INFANTIL ?

Desarrollo de nuevos fármacos

Fase I Fase II Fase III Uso clínico

Fase de laboratorio-Caracterización de los tumores-Líneas celulares-Estudios en modelos animales

First-in-child;Averiguar dosisToxicidad

Pocos pacientes Eficacia preliminarToxicidad

Estudio aleatorizado en muchos pacientes¿Es eficaz?

Datos de adultos

N

N

O

NH

N

O

N

N

N N

Desarrollo de nuevos fármacos

Fase I Fase II Fase III Uso clínico

Fase de laboratorio-Caracterización de los tumores-Líneas celulares-Estudios en modelos animales

First-in-child;Averiguar dosisToxicidad

Pocos pacientes Eficacia preliminarToxicidad

Estudio aleatorizado en muchos pacientes¿Es eficaz?

Datos de adultos

N

N

O

NH

N

O

N

N

N N

Caracterización molecularModelos pediátricos

Acceso a fármacos

Pocos pacientesEnsayos académicos

Toxicidades específicas

Unidad CNIO-HNJ: Objetivos

1. Incrementar el portfolio de ensayos clínicos en fases precoces (fase I/II)

2. Abrir ensayos fase I first-in-child y de terapias dirigidas frente a dianas moleculares

3. Aumentar el reclutamiento y ofrecer acceso a nuevos tratamientos a niños y adolescentes con cánceres avanzados en todo nuestro territorio

4. Liderar ensayos clínicos internacionales específicamente en neuroblastoma

ENSAYOS FASE I FIRST-IN-CHILD

OBJETIVOS ALCANZADOS

Ensayos fase I First-in-child

4 first-in-child abiertos-LDK378 (inhibidor de ALK)-Celyvir (virus oncolítico) – fase I institucional-Abraxane (Nab-paclitaxel), lider internacional en reclutamiento-Dabrafenib (inhibidor de BRAF)

Acreditados por el consorcio ITCC para realizar ensayos fase I/II en Onco-Hematología pediátrica

Ensayo First-in-child del inhibidor de Aurora Kinasas AT9283 publicado

MEDICINA PERSONALIZADA EN CÁNCER PEDIÁTRICO

Paciente con tumor refractario/recaída

Caracterización molecular

(secuenciación)

Alteración genómica – ensayo clínico disponible

Alteración genómica – No ensayo clínico

No alteración genómica

Inclusión en ensayo (ALK, BRAF, ESMART)

Acceso a ensayo tipo “basket” MAPPYACTS Otros ensayos fase I/II

Incorporación de ómicas

-Modelos Avatar

DE LA PLATAFORMA MOLECULAR AL TRATAMIENTO DIRIGIDO EN GLIOMA DIFUSO

DE TRONCO: BIOMEDE - El Glioma difuso de tronco representa 15-20% de los tumores de fosa posterior en los niños-El pronóstico es terrible: SG mediana es 9 meses -El único tratamiento hasta ahora es la radioterapia-BIOMEDE es el primer ensayo clínico guiado por la biología

- Basado en la expresión de EGFR y PTEN, los pacientes se asignarán a una de tres ramas a la vez que la radioterapia:

- Erlotinib- Dasatinib

- Everolimus

Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido

Niños tratados por año

Niños que sobreviven

Niños que fallecen Supervivencia

PAR 53,000 42,000 11,000 80%

PBR 211,000 53,000 158,000 25%

Los PBR tienen el 80% de los niños con cáncer y el 90% de los lo niños que mueren de cáncer

CÁNCER INFANTIL Y NIÑOS

Is childhood acute lymphoblastic leukaemia treatment feasible in South Is childhood acute lymphoblastic leukaemia treatment feasible in South America? America?

“The Asuncion project” as model “The Asuncion project” as model ..

Luis Madero MD, PhDLuis Madero MD, PhDJefe de Servicio de Onco-hematología y Trasplante de Progenitores Jefe de Servicio de Onco-hematología y Trasplante de Progenitores

HematopoyéticosHematopoyéticosHospital Infantil Universitario Niño JesúsHospital Infantil Universitario Niño Jesús

Catedratico de Pediatría de la Universidad Autónoma de MadridCatedratico de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid

GLOBALIZACIÓN Y SOLIDARIDAD

Hermanamiento (‘Twinning’)

Mejorías en Infraestructura HospitalariaOncólogos Pediatras DedicadosEnfermeras EspacializadasControl de InfeccionesCuidado MultidisciplinarioMedicina Basada en la Evidencia “mejor tratamiento posible”Soporte Social - Fundaciones

Disminución en AbandonoDisminución en ToxicidadMejoría en Sobrevida

• 1990: 1/1000 adultos jóvenes• 2000: 1/900 adultos jóvenes• 2010: 1/600 adultos jóvenes

2

Yeh, J et al. Annals of Internal Medicine. 152(7):409-417, April 6, 2010.

Sobrevivientes de Cáncer:Tendencias en Mortalidad

Donald Pinkel, MD

“ … El futuro de la oncología pediátrica reside en una continua rebelión contra los conocimientos convencionales … ”

“… Las nuevas generaciones habrán de luchar para renovar, antes que petrificar, los conocimientos y prácticas actuales …”

¿Hacia dónde vamos en el cáncer pediátrico?

¿Hacia dónde vamos en el cáncer pediátrico?

Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido

El cáncer como consecuencia del envejecimiento: posibles soluciones

Madrid, 03 de noviembre de 2015

MANUEL RAMÍREZ ORELLANA

Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid