Manuel Ramírez-El cáncer como consecuencia del envejecimiento
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Transcript of Manuel Ramírez-El cáncer como consecuencia del envejecimiento
Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido
El cáncer como consecuencia del envejecimiento: posibles soluciones
Madrid, 03 de noviembre de 2015
MANUEL RAMÍREZ ORELLANA
Servicio de Oncohematología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido
Fuente: RNTI-SEHOP
FRECUENCIA
0,5-1% de todo el cáncer
CÁNCER INFANTIL (0-14 años)
PRIMERA CAUSA DE MUERTE INFANTIL POR ENFERMEDAD EN LOS PAÍSES DESARROLLADOS TRAS EL 1º AÑO DE VIDA
155,3 casos por 106 0-14 años (ASRw)
153,5 casos por 106 0-14 años (Bruta)
EL CÁNCER OCASIONA 24-25% de las muertes entre 1-14 años 12-14% de las muertes entre 15-19 años
≈1 nuevo caso de cáncer por cada 7.000 niños menores de 15 años› 1.000 casos nuevos de 0-14 años de edad al año
ASRw: Tasa estandarizada por edad por la población mundial
Epidemiología del cáncer infantilEpidemiología del cáncer infantil
LLALLA
LMALMA
RETI-SEHOP. Todos los tumores. Supervivencia a 5 años del
diagnóstico por cohortes de año de incidencia. 0-14 años, 1980-2007. Excluidos no clasificables en la ICCC y Id: Síndrome mielodisplásico y otras
enfermedades mieloproliferativas. N casos = 16.347
SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS POR COHORTES DE TODOS LOS TUMORES INFANTILES (0-14 años)
España (1980-2003)
Fuente: RNTI-SEHOP
54
6369
74 77
3731
26 23
46
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
80-84 85-89 90-94 95-99 00-03
% S
uper
vive
ncia
a 5
año
s del
di
agno
stico
Cohortes de diagnóstico
Riesgo de muerte* disminuye 50%
Supervivencia aumenta 23 puntos (43%)
% SupervivenciaRiesgo acumulado de muerte en los 5 años siguientes al diagnóstico
MEJORÍA EN TASAS DE SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS
CÁNCER INVASIVO, 1975 A 1999
1.3 1.31.4
1.0
1.3
1.51.5
1.8 1.8
1.6
1.4
0.9
0
0.4
0.8
1.2
1.6
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85Edad al Diagnóstico (años)
Cambio Anual (%)
- 0.1
0.7
0.5
0.5
0.4
0.6
1. Enfermedad del paciente- Distinta biología de los tumores- Intolerancia a la quimioterapia
2. Sistema de salud- Médicos no acostumbrados a esta edad- Retraso en el diagnóstico- No ensayos clínicos
3. Aspecto psicosocial- Baja adhesión al tratamiento- No optan por ensayo clínico- No van al médico a pesar de síntomas
¿Por qué esta diferencia?
Age (Years) Birth 5 10 18
All Cancers
Age (Years) Birth 5 10 18
NeuroblastomaWilms’ TumorRetinoblastomaPNET
All Cancers
Age (Years) Birth 5 10 18
NeuroblastomaWilms’ TumorRetinoblastomaPNET
ALLNHLGlioma
All Cancers
Age (Years) Birth 5 10 18
NeuroblastomaWilms’ TumorRetinoblastomaPNET
ALLNHLGlioma
SarcomasOsteosarcomaEwing SarcomaSoft-Tissue Sarcoma
Hodgkin diseaseTesticular CancerOvarian CancerMelanoma
All Cancers
Manifestaciones clínicas
MAYOR RIESGO DE RETRASO EN EL DIAGNÓSTICO
Tiempo hasta el diagnóstico…
Cancer <12 years old >12 years old
Osteosarcoma 2.6 months 3.8
Ewing Sarcoma 3.7 6.3
Goyal 2004, Eden et al 2008
16 – 23 años Leucemia linfoblástica aguda
Pediatric CCG: 64% SLE 6 años
Adult CALDG: 38%
Diferentes resultados…
Stock et al. BLOOD 1996
En el MD Anderson, la superviviencia de los adolescentes y adultos jóvenes con LMA aumenta significativamente cuando se empezaron a utilizar los protocolos pediátricos
National Cancer Database: adolescentes (15-19 años) con LNH, leucemia, Ca. hígado, tumores óseos: ventaja en la supervivencia si son tratados en instituciones NCI pediátricas
Kantarjian JCO 2000
Albritton, Bleyer. Eur J Cancer 2003
Diferentes resultados…
Farmacología y toxicidad específica para los AAA
• La biología del AAA tiene influencia en la tolerancia de la QT (TMZ, dexa, VP-16, MTX)
Se incluye la mielosupresión y el cuidado personal
Considerar el embarazo y la lactancia
Veal et al, JCO 2010
Mala adherencia al tto
• > riesgo de recaída• < supervivencia• 27-60% !!!
– Enfermedad de mal pronóstico– Tratamientos orales largos (LLA)– Efectos secundarios
Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido
RNTI-SEHOP: Leucemias linfoblásticas agudas (LLA) Supervivencia a 5 años del diagnóstico por cohortes de
año de incidencia. 0-14 años, 1980-2007. N casos = 3.338
1960s
TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS1950s
1970s
PrednisoneMethotrexate
Mercaptopurine
Thioguanine
Cyclophosphamide
Asparaginase Doxorubicin
Vincristine CytarabineDaunorubicin
Etoposide
OTROS TUMORES 0
.25
.5.7
51
NEUROBLASTOMA
DÍAS
SUPERVIVENCIA TOTAL
23,3% ± 9,1% (8,5% - 42,3%)
OSTEOSARCOMA
0.2
5.5
.75
1
0 1000 2000 3000 4000
17,6% ± 9,2% (9,3% - 38,3%)
0 1000 2000 3000 4000
SARCOMA DE EWING
6,7% ± 5,7% (0,6% - 23,6%)
0.2
5.5
.75
1
0 1000 2000 3000 4000
RABDOMIOSARCOMA
0 1000 2000 3000 4000
21,4% ± 10,9% (5,2% - 44,8%)0
.25
.5.7
51
La supervivencia ha mejorado gracias a ensayos colaborativos internacionales.
Posibilidades de supervivencia se han estabilizado. A pesar del tratamiento multimodal, la supervivencia para
tumores de alto riesgo es baja. Los supervivientes tienen muchas toxicidades a largo plazo. Tratamientos actuales – intensidad máxima tolerable. Hay una necesidad urgente de introducir tratamientos
moleculares en la primera línea de tratamiento. Pocas dianas terapéuticas en cánceres pediátricos. Oportunidades limitadas de acelerar la investigación
translacional en el cáncer pediátrico.
SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL
Genética del cáncer pediátrico
Iniciativas de Secuenciación del Genoma del Cáncer Infantil en los Estados Unidos
TARGET Initiative (Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments) - ALL; High risk ALL - NBL, RMS
Department of Defense (DoD) - RMS, Ewing, Osteosarcoma, AML
St. Jude Children’s Research Hospital/Washington University- ALL, AML, Brain tumors, Select Solid Tumors
SIGMA initiative (Broad Institute of MIT-Harvard/DFCI/HSJD)- Pediatric ALL and solid tumors, rare pediatric cancers
Genética del cáncer pediátrico
PRIMER HALLAZGO: TASA DE MUTACIONES MUY BAJA
Mutaciones somáticas: tasas variables entre neoplasias (~3000 exomas)
HPV
SEGUNDO HALLAZGO: INCREMENTO MARCADO EN TASAS DE MUTACIÓN DESPUÉS DE TRATAMIENTO
Medicina PersonalizadaGenética del cáncer pediátrico
Genética del cáncer pediátrico
LDK378Sólo neuroblastoma, rabdomiosarcoma y linfomas ALK+
ALK en 15% neuroblastomas
LDE225Sólo en Meduloblastomas SHH+
SHH en 10% meduloblastomas
Genética del cáncer pediátrico
IMMUNOTERAPIA•Anticuerpo monoclonal anti-GD2 para NEUROBLASTOMA.
•Conjugado anticuerpo-droga (toxina) brentuximab vedotin para Linfoma Hodgkin
y Linfoma Anaplásico.
•Anticuerpo biespecífico (BiTE) Blinatumomab para Leucemia Linfoblástica Aguda
(recaídas).
•Receptor antigénico quimérico T (CART) dirigido contra el antígeno CD19 de las
Leucemias Linfoblásticas Agudas.
•CART para tumores sólidos pediátricos.
•Anticuerpos inhibidores anti CTLA-4 y anti PD-1 en linfocitos T (o anti PD-L1 en
células tumorales) ya están en ensayos clínicos infantiles.
SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL
SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL
SE NECESITAN NUEVOS FÁRMACOS PARA EL CÁNCER INFANTIL
Puesta en marcha de la Unidad de Investigación Clínica CNIO-HNJ para Ensayos Clínicos fase I/II
(Abril 2013 – Enero 2015)
¿CÓMO SEGUIR MEJORANDO LA SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER
INFANTIL ?
Desarrollo de nuevos fármacos
Fase I Fase II Fase III Uso clínico
Fase de laboratorio-Caracterización de los tumores-Líneas celulares-Estudios en modelos animales
First-in-child;Averiguar dosisToxicidad
Pocos pacientes Eficacia preliminarToxicidad
Estudio aleatorizado en muchos pacientes¿Es eficaz?
Datos de adultos
N
N
O
NH
N
O
N
N
N N
Desarrollo de nuevos fármacos
Fase I Fase II Fase III Uso clínico
Fase de laboratorio-Caracterización de los tumores-Líneas celulares-Estudios en modelos animales
First-in-child;Averiguar dosisToxicidad
Pocos pacientes Eficacia preliminarToxicidad
Estudio aleatorizado en muchos pacientes¿Es eficaz?
Datos de adultos
N
N
O
NH
N
O
N
N
N N
Caracterización molecularModelos pediátricos
Acceso a fármacos
Pocos pacientesEnsayos académicos
Toxicidades específicas
Unidad CNIO-HNJ: Objetivos
1. Incrementar el portfolio de ensayos clínicos en fases precoces (fase I/II)
2. Abrir ensayos fase I first-in-child y de terapias dirigidas frente a dianas moleculares
3. Aumentar el reclutamiento y ofrecer acceso a nuevos tratamientos a niños y adolescentes con cánceres avanzados en todo nuestro territorio
4. Liderar ensayos clínicos internacionales específicamente en neuroblastoma
ENSAYOS FASE I FIRST-IN-CHILD
OBJETIVOS ALCANZADOS
Ensayos fase I First-in-child
4 first-in-child abiertos-LDK378 (inhibidor de ALK)-Celyvir (virus oncolítico) – fase I institucional-Abraxane (Nab-paclitaxel), lider internacional en reclutamiento-Dabrafenib (inhibidor de BRAF)
Acreditados por el consorcio ITCC para realizar ensayos fase I/II en Onco-Hematología pediátrica
Ensayo First-in-child del inhibidor de Aurora Kinasas AT9283 publicado
MEDICINA PERSONALIZADA EN CÁNCER PEDIÁTRICO
Paciente con tumor refractario/recaída
Caracterización molecular
(secuenciación)
Alteración genómica – ensayo clínico disponible
Alteración genómica – No ensayo clínico
No alteración genómica
Inclusión en ensayo (ALK, BRAF, ESMART)
Acceso a ensayo tipo “basket” MAPPYACTS Otros ensayos fase I/II
Incorporación de ómicas
-Modelos Avatar
DE LA PLATAFORMA MOLECULAR AL TRATAMIENTO DIRIGIDO EN GLIOMA DIFUSO
DE TRONCO: BIOMEDE - El Glioma difuso de tronco representa 15-20% de los tumores de fosa posterior en los niños-El pronóstico es terrible: SG mediana es 9 meses -El único tratamiento hasta ahora es la radioterapia-BIOMEDE es el primer ensayo clínico guiado por la biología
- Basado en la expresión de EGFR y PTEN, los pacientes se asignarán a una de tres ramas a la vez que la radioterapia:
- Erlotinib- Dasatinib
- Everolimus
Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido
Niños tratados por año
Niños que sobreviven
Niños que fallecen Supervivencia
PAR 53,000 42,000 11,000 80%
PBR 211,000 53,000 158,000 25%
Los PBR tienen el 80% de los niños con cáncer y el 90% de los lo niños que mueren de cáncer
CÁNCER INFANTIL Y NIÑOS
Is childhood acute lymphoblastic leukaemia treatment feasible in South Is childhood acute lymphoblastic leukaemia treatment feasible in South America? America?
“The Asuncion project” as model “The Asuncion project” as model ..
Luis Madero MD, PhDLuis Madero MD, PhDJefe de Servicio de Onco-hematología y Trasplante de Progenitores Jefe de Servicio de Onco-hematología y Trasplante de Progenitores
HematopoyéticosHematopoyéticosHospital Infantil Universitario Niño JesúsHospital Infantil Universitario Niño Jesús
Catedratico de Pediatría de la Universidad Autónoma de MadridCatedratico de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid
GLOBALIZACIÓN Y SOLIDARIDAD
Hermanamiento (‘Twinning’)
Mejorías en Infraestructura HospitalariaOncólogos Pediatras DedicadosEnfermeras EspacializadasControl de InfeccionesCuidado MultidisciplinarioMedicina Basada en la Evidencia “mejor tratamiento posible”Soporte Social - Fundaciones
Disminución en AbandonoDisminución en ToxicidadMejoría en Sobrevida
• 1990: 1/1000 adultos jóvenes• 2000: 1/900 adultos jóvenes• 2010: 1/600 adultos jóvenes
2
Yeh, J et al. Annals of Internal Medicine. 152(7):409-417, April 6, 2010.
Sobrevivientes de Cáncer:Tendencias en Mortalidad
Donald Pinkel, MD
“ … El futuro de la oncología pediátrica reside en una continua rebelión contra los conocimientos convencionales … ”
“… Las nuevas generaciones habrán de luchar para renovar, antes que petrificar, los conocimientos y prácticas actuales …”
¿Hacia dónde vamos en el cáncer pediátrico?
¿Hacia dónde vamos en el cáncer pediátrico?
Tumores infantiles, el cáncer de quien no ha envejecido
El cáncer como consecuencia del envejecimiento: posibles soluciones
Madrid, 03 de noviembre de 2015
MANUEL RAMÍREZ ORELLANA
Servicio de Hematología y Oncología Pediátricas. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid