Envejecimiento ovarico

93
Envejecimiento Envejecimiento reproductivo reproductivo Dra. Marta Cortelezz Evaluación de la reserva ovári Evaluación de la reserva ovári Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

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Power Point

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Page 1: Envejecimiento ovarico

Envejecimiento reproductivoEnvejecimiento reproductivo

Dra. Marta Cortelezzi

Evaluación de la reserva ováricaEvaluación de la reserva ovárica

Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Page 2: Envejecimiento ovarico

AGING

Es un Es un proceso proceso natural y progresivo de natural y progresivo de cambios estructurales y funcionales que cambios estructurales y funcionales que ocurren con el paso del tiempo,en ausencia ocurren con el paso del tiempo,en ausencia de enfermedad conocida. Para algunos de enfermedad conocida. Para algunos autores comienza con la pérdida de la autores comienza con la pérdida de la función reproductiva.función reproductiva.

El comienzo de la función El comienzo de la función reproductiva(Pubertad) y el fin de la misma reproductiva(Pubertad) y el fin de la misma ( menopausia) no ocurren a una edad ( menopausia) no ocurren a una edad determinada.determinada.Ambos son periodos dinámicosAmbos son periodos dinámicos

Page 3: Envejecimiento ovarico

Envejecimiento ovárico

Calidad ovocitaria

Número de

ovocitos

Disminución de la fertilidadMaturitas. 1998 Oct 12;30(2):205-14

Page 4: Envejecimiento ovarico

Early ovarian ageing. . Nikolaou D, Templeton A.Nikolaou D, Templeton A.

Disminución acelerada de la reserva ovárica

MENOPAUSIA

13 años

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Apr 15;113(2):126-33.

4532

10 % de las mujeres experimentan Envejecimiento Precoz del ovario

Factores genéticos

Estilo de vida

Eventos intrauterinos

Page 5: Envejecimiento ovarico

EDADEDAD

Menor número de ovocitosMenor número de ovocitos Menor respuesta a estimulación Menor respuesta a estimulación

ováricaovárica Disminución de la fertilidadDisminución de la fertilidad Mayor riesgo de aneuploidiasMayor riesgo de aneuploidias Menor tasa de implantaciónMenor tasa de implantación Menor tasa de embarazosMenor tasa de embarazos Mayor tasa de AbortosMayor tasa de Abortos

Page 6: Envejecimiento ovarico

Aunque la reserva ovárica declina con la edad es una función biológica y no solo cronológica

EDAD CALIDAD OVOCITARIA

Page 7: Envejecimiento ovarico

Screening en pacientes de riesgo: genético, quimioterapia, radioterapia, cirugía pelviana, infección o enfermedad tubaria, endometriosis severa, tabaquismo

Biomarcadores de reserva ovárica

Realizar en la 3° década de la vida

Page 8: Envejecimiento ovarico

Biomarcadores de reserva ovárica

FSHFSH EstradiolEstradiol FSH/LH FSH/LH Inhibina BInhibina B

Reprod Biomed Online. 2004 Feb;8(2):191-5.

FSH/LH:< 0,75

Determinaciones basalesDeterminaciones basales

FASE FOLICULAR TEMPRANA- Día 3FASE FOLICULAR TEMPRANA- Día 3

Page 9: Envejecimiento ovarico

Reserva ovárica según FSH

Tasa de Embarazo %

25

15

10

5

< 15 15 – 24,9 >25Scott et al. 1989Scott et al. 1989

Nacidos vivos

758 pacientes que realizaron FIV758 pacientes que realizaron FIV

Page 10: Envejecimiento ovarico

FSH

Fertil Steril. 2003 Nov;80(5):1156-61.

FSH

Valor predictivo de reserva ovárica

Cantidad deovocitos

Page 11: Envejecimiento ovarico

Grupo 1 Ciclos 20-29 Grupo 1 Ciclos 20-29 añosaños

0

2

4

6

8

10

12

14

16 ABBOTT

ROCHE

BIOMERIEUXINMULITE

BAYER

J&J Vitros

Immunotech

ACCESS

Page 12: Envejecimiento ovarico

Grupo 2 Ciclos 30-39 Grupo 2 Ciclos 30-39 añosaños

0

5

10

15

20

25

ABBOTT

ROCHE

BIOMERIEUX

INMULITE

BAYER

JHONSON

BIOANALYTICAL

BIODIAGNOSTICO

Page 13: Envejecimiento ovarico

Grupo 3 > 44 añosGrupo 3 > 44 años

0

2040

6080

100120

140

ABBOTT

ROCHE

BIOMERIEUX

INMULITE

BAYER

JHONSON

BIOANALYTICAL

BIODIAGNOSTICO

Page 14: Envejecimiento ovarico

Inhibina A, Inhibina B y FSHInhibina A, Inhibina B y FSH Marcadores directos e Marcadores directos e indirectosindirectos

0

10

20

30

40

50

60

Inhibina A Inhibina B FSH

39-45 años46-52 años

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INHIBINA B en Día 3Marcador directo de reserva ováricaMarcador directo de reserva ovárica

Es considerado un marcador temprano de la disminución del pool Es considerado un marcador temprano de la disminución del pool folicularfolicular Welt Welt et alet al., 1999., 1999

BUEN PRONOSTICO (Respuesta en FIV) BUEN PRONOSTICO (Respuesta en FIV)

Inhibina : Mayor de 45pg/mlInhibina : Mayor de 45pg/ml FSH: Menor de 10 IU/LFSH: Menor de 10 IU/L

Seifer Seifer et alet al. 1997, 1999. 1997, 1999

Resultados discordantesResultados discordantesHall Hall et alet al., 1999 > nivel de inhibina en las que embarazaron pero ., 1999 > nivel de inhibina en las que embarazaron pero no era significativano era significativa Corson et al.,1999 < o > 45 pg/ml igual taza de embarazo Corson et al.,1999 < o > 45 pg/ml igual taza de embarazo

Page 16: Envejecimiento ovarico

AMH es producido por la cél. de la granulosa de folículos preantrales y antrales. Los niveles séricos de AMH correlacionan significativamente con el Número de folículos antrales (r = 0.77; P < 0.01) y el número de ovocitos captados (r = 0.57, P < 0.01). Juega un importante rol en la regulación del crecimiento del folículo ovárico. AMH podría ser usado como un marcador de envejecimiento ovárico. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3065-71

Gruijters MJ, Visser JA, et al

AMH sérico es un buen candidato como marcador de reserva ovárica. Presenta una expresión estable durante el ciclo menstrual. Mol Cell Endocrinol. 2003 Dec 15;211(1-2):85-90.  

Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Van Rooij IA, Broekmans FJ, et al

Page 17: Envejecimiento ovarico

Test de ClomifenoAdministración de 100 mg/día de Citrato de Clomifeno desde el 5º al 9 º día del ciclo.

Medición de FSH en día 3 y 10

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P < 0.02

P < 0.02

P < 0.0001

50

40

30

20

10

0

mUI / ml

Reserva adecuada Reserva disminuidaLH basal

Respuesta LH

FSH basal

Respuesta FSHNavot et al Lancet, 1987

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Marcadores bioquímicos en el proceso de envejecimiento

Dra. Marta Cortelezzi

Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Page 20: Envejecimiento ovarico

El envejecimiento es un proceso

UNIVERSAL- NATURAL – PERMANENTE DINAMICO - IRREVERSIBLE

INEVITABLE - MULTIFACTORIAL PROGRAMADO

Incluye cambios :

Progresivos, graduales, acumulativos y deletéreos a nivel biológico,corporal, psíquico y social.

Page 21: Envejecimiento ovarico

Teoría de la telomerasa:

Geron Corporation

La telomerasa no se expresa en las células somáticas, ( se reprime en en la vida embrionaria luego de la l2 a 20 sem)

Se expresa en las células germinales y transitoriamente en las células madre de los órganos hemopoyéticos , del epitelio intestinal, del folículo piloso y en los linfocitos T del sistema inmune.

Se expresa en las células cancerigenas.

Repara y reemplaza los telomeros regulando el reloj que controla la división celular.

1.     Fossel,M.:J.A.M.A. 1998;279:1732-35

Page 22: Envejecimiento ovarico

Teoría del Reloj Biológico:

Dr. Hayflick and Dr. Moorehead , 1962

Cada célula tiene un RELOJ BIOLOGICO.

Los cambios ocurren en la membrana, organelas y material genético.

Page 23: Envejecimiento ovarico

Teoría de los Radicales Libres:

Son moléculas reactivas inestables que tienen un electrón libre altamente reactivo, capaz de adherirse a las membranas celulares y de combinarse con algunos metabolitos químicos, interfiriendo con los procesos de intercambio celular, lo que hace que los tejidos se vuelvan menos resistentes, y que se acorten los ciclos vitales de los mismos.

Es la más difundida y aceptada. La Medicina Natural puede ejercer una influencia benéfica contundente.

R. Gerschman ,1954 ; Denham Harman, 1956

Los radicales libres atacan las membranas celulares.

Presencia de cuerpos de inclusión pigmentados, que representan productos de desecho intracelular:

Lipofuscinas..

Depósitos en cerebro, pulmón, corazón y piel

Interfiere con la habilidad de las células para comuni carse, reparar y reproducirse.

Provocan disturbios en la síntesis de DNA, RNA y de proteínas, disminuye los niveles energéticos y destruye complejos enzimáticos necesarios en procesos químicos vitales.

Page 24: Envejecimiento ovarico

Teoría del uso-abuso:

Las células de nuestro cuerpo se dañan por estar expuestos por años a incontables toxinas producto de la mala alimentación y del medio ambiente.

Algunos factores:

Químicos (tóxicos ambientales, tabaco, alcohol,cafeína, tratamientos agresivos,)Físicos ( radiaciones, rayos UV del sol, calor, frío) Biológicos ( bacterias, virus, parásitos,) Emocionales (stress, traumas psíquicos)Nutricionales ( grasa, hidratos de carbono)Modificaciones inmunológicas y hormonales

Dr. August Weismann, 1882A m

edida q

ue envejecemos p

erdem

os la abilid

ad de

repara

r el d

año.

TEORIA DEL DESGASTE

Las células producen mas residuos de los que puede eliminar

apropiadamente. Las toxinas se acumulan e interfieren con el

normal funcionamiento celular llevandola a la muerte.

TEORIA DE LA ACUMULACION DE RESIDUOS

Page 25: Envejecimiento ovarico

Mitocondria es responsable de la fuente de energía ATP.

Por otro lado la mitocondria es target de la injuria provocada por los radicales libres

Teoría declinamiento mitocondrial

Mutaciones en el genoma de las mitocondrias lleva a una disminución en el numero de mitocondrias y a una depresión en la síntesis de ATP.

Page 26: Envejecimiento ovarico

Sugiere que las células se dividen un número limitado de veces aproximadamente 50 veces, luego paran y simplemente mueren.

Eventualmente después de la última división no habría suficiente información en el DNA disponible para completar otra división.

Relac a Teoría genetica, radicales libres, Cross linking o neuroendocrina

The Hayflick Limit Theory of Aging

Leonard Hayflick

Es importante enlentecer la tasa de división celular para poder vivir mas. La dieta y estilo de vida pueden lograrlo

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Teoría del Entrecruzamiento de las Micro-fibrillas (Cross Linking) o Teoría de la Glicosilación:

Al producirse cambios moleculares en la producción de proteínas, se afecta la fabricación del tejido de sostén, (las micro-fibrillas de elastina y colágeno se orientan de una manera diferente a la de los tejidos normales.

Con la edad el Nº de entrecruzamientos aumenta y además dificultan el paso de los nutrientes entre células. Johan Bjorksten,1942.

Page 28: Envejecimiento ovarico

Una vida mas activa y un dieta acorde parece inhibir o al menos retrasar el proceso de cross-linking.

Teoría del Entrecruzamiento

Ligado a la producción de Radicales libres

Ligado a el envejecimiento del SI

El entrecruzamiento ocurre cuando las células del SI son incapaces de limpiar el exceso de glucosa en la sangre. Estas moleculas reaccionan con las proteínas causando entrecruzamientos y la formación de radicales libres. Esto ocurre principalmente en los tendones, huesos y tejido muscular.

Esto traería aparejado:

Page 29: Envejecimiento ovarico

Pérdida franca de la elasticidad de algunos tejidos (arrugas). Cambios degenerativos en tendones, músculos, cápsulas articulares y cartílagos.Rigidez de musculatura lisa y estriada( vasos sanguíneos, corazón, etc).Opacificación de estructuras visuales y presbicia.Formación de ovillos neuro-fibrilares en el SNC ( disminución del volumen cerebral y de los núcleos nerviosos). Disminución auditiva para los tonos agudos.Fallas en los filtros renales y hepático( auto- intoxicación)

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Teoría Inmunológica:

Con el avance de la edad, el sistema inmunológico (defensivo) se vuelve menos eficiente, y como resultado de esa menor capacidad de reconocimiento y respuesta ante un agente patógeno se producen reacciones auto-inmunes (auto-agresión)

Mayor incidencia de patología autoinmune

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Teoría neuroendocrina

Esta teoría está basada en la importancia del sistema neuroendocrino y el complejo sistema bioquímico de liberación y control de hormonas. Dr. Vladimir Dilman.

Cambios en la función endócrina tanto a nivel de los tejidos periféricos como alteraciones en los mecanismos de control de secreción hormonal. Dr. Bruno Lunenfeld

El SNC y SE juegan un rol principal en la cascada de eventos en la senescencia Aging Male. 2002 Sep;5(3):147-69. Dr. F. Strollo

Al envejecer el HIPOTALAMO pierde la capacidad de regulación y los receptores se hacen menos sensibles a la hormonas. (Down Regulation)

La secreción de la mayoría de las hormonas declinan Ward Dean

Page 32: Envejecimiento ovarico
Page 33: Envejecimiento ovarico

SEROTONINADOPAMINANORADRENALINA

Disminución del pico de melatonina y aumento del nadir del Cortisol

Reiter et al, 1976

Pineal y eje adrenal sufren cambios significativos con la edad y juegan un rol importante en los sistemas adaptativos del organismo Ferrari et al

Page 34: Envejecimiento ovarico

Melatonina

Deterioro selectivo del pico nocturno de melatonina, con ritmo circadiano aplanado.Alteración del sueñoLa amplitud de los pulsos de melatonina están claramente afectados. Se adelanta el pico nocturno

Experimental Gerontology Volume 35 Issue 9 –10 , December 2000, Pages 1239-1250

Podría contribuir al aumento

de la secreción de cortisol

Page 35: Envejecimiento ovarico

A medida que avanza la edad el Eje adrenal es menos resilente en respuesta al stress y menos sensible al feed back negativo que ejercen los glucocorticoides Cambios en la esteroidogénesis adrenocortical:Aumento de cortisol y Disminución de androgenos

Adrenal

Reducción de receptores a glucocorticoides y alteración en los mecanismos que regulan el eje Hipotalamo - Hipofisis-adrenal (HPA)

Mann et al

Page 36: Envejecimiento ovarico

JOVENES

MAYORES

No se observan modificaciones en su nivel plasmático en la adultez, el que se mantiene estable hasta los 55-60 años.

Disminución del clearance metabólico y prolongación de la vida media por disminución de la actividad hepática.

Ritmo circadiano conservado pero con pulsos de menor amplitud.

Valores mas altos en horas de la tarde ( nadir). En horas de la noche, se observa un adelanto de fase ( valores mas altos)

Alteración en los mecanismos de feedback negativos.

Page 37: Envejecimiento ovarico

ADRENOPAUSIACaída de los niveles de DHEA y S- DHEA

Disminución de la capacidad de síntesis de la corteza adrenal Zona Reticularis 5

17- 20 demolasa

Sulfotransferasa

Page 38: Envejecimiento ovarico

Experimental Gerontology Volume 35 Issue 9 –10 ,

December 2000, Pages 1239-1250

Los niveles de DHEA y DHEA-S son generalmente mas altos en hombres que en las mujeres en la juventud. Pico máximo en la década de los ’20. En el envejecimiento se equiparan, disminuyen 2% por año.

Tanto los valores en el pico nocturno como en el nadir son significativamente mas bajos. Se pierde el ritmo con pulsos de menor amplitud.

Page 39: Envejecimiento ovarico

Cortisol/ DHEA aumenta con la edad

Alteración del SISTEMA INMUNETH1/ TH2

Autoinmunidad

Deterioro neurocognitivoDepresión

Aumenta el catabolismo

Ateroesclerosis e Insulino resistencia

Page 40: Envejecimiento ovarico

Somatopausia

Disminución de los valores de la HGH Disminución lo pulsos de HGH con menor amplitud (frecuencia conservada)Disminución de la respuesta a GHRHDisminución de la respuesta a la hipoglucemia

Sugiere que el envejecimiento se asocia con:

Disminución en la cantidad de GHRH liberada.

Disminución del nº de Receptores hipofisarios al GHRH

Aumento del tono de la somatostatina

Los niveles plasmáticos de HGH disminuyen progresivamente a partir de la 4ta década,.

Page 41: Envejecimiento ovarico

FIGURE 1. Circadian profile of serum cortisol (before and after DXM), GH, and plasma melatonin in healthy young (open triangles) and elderly (closed circles) subjects, and in patients with DAT (open circles).

Annals of the New York Academy of Sciences 917:582-596 (2000)

La GH se produce en mayor cantidad durante el período de sueño y se secreta en forma de pulsos de amplitud y frecuencia regulares.

El ritmo circadiano de HGH muestra la ausencia del pico nocturno fisiológico (inducida por sueño), con picos diurnos alterados en el envejecimiento.

Las alteraciones del sueño, caracterizadas por la desaparición de las fases 2 y 3 no REM del sueño.

Se ha observado en ancianos que los picos máximos de HGH se expresan en las hs previas al sueño y aún con luz natural.

Page 42: Envejecimiento ovarico

 TIROIDES

Reducción del tamaño de la glándulaDisminuye el tamaño de los folículos con zonas con atrofia celular. Disminución de la captación de yodo por la tiroides. Disminución del clearance del iodo proteico.

Disminución en la función de la glándula tiroidea El nivel plasmático de la tiroxina (T4) no se modifica o disminuye levemente. La vida media de la hormona aumenta de 7 a 9 días Disminución de la conversión periférica de T4 a T3 con caída de los niveles de la T3La TSH no se modifica así como tampoco su respuesta al TRH. Se adelanta el pico de TSH

Page 43: Envejecimiento ovarico

PRL

Aumento de la actividad del PIF (prolactin inhibidor factor)y por ende caída del nivel plasmático de la prolactina

Se observan valores disminuidos por la noche

Page 44: Envejecimiento ovarico

Neuroendocrine rhythms and sleep in aging menA. van Coevorden, J. Mockel, E. Laurent, M. Kerkhofs Bélgica

Am J Physiol Endocrinol Metab 260: E651-E661, 1991

Cortisol normal, pero con amplitud reducida de los pulsos.

TSH y HGH diminuyen marcadamente.

PRL y Melatonina disminuyen durante la noche solamente.

El aumento circadiano de cortisol, TSH y melatonina ocurren 1-1.5 h mas temprano.

Se observa disminución en la amplitud de los pulsos y no de la frecuencia de lo mismos.

8 H 67-84 años vs 8 H 20-27 años

Page 45: Envejecimiento ovarico

Laboratorio en el diagnóstico de las alteraciones tiroideas y prolactínicas

Dra. Marta Cortelezzi

Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Page 46: Envejecimiento ovarico

DISFUNCION TIROIDEA EN ALTERACIONES GINECO-REPRODUCTIVAS

Es mas frecuente en mujeres que en hombresEs mas frecuente en mujeres que en hombres Se gatilla en momentos de cambios Se gatilla en momentos de cambios hormonales en la mujer Pubertad, Embarazo, hormonales en la mujer Pubertad, Embarazo, Menopausia, etc.Menopausia, etc.Las células de la granulosa en el ovario Las células de la granulosa en el ovario presentan Receptores a TSH y T3.presentan Receptores a TSH y T3. Presencia de T3 y T4 en el líquido folicular.Presencia de T3 y T4 en el líquido folicular.Se asocia a otras endocrinopatías.(PRL alta)Se asocia a otras endocrinopatías.(PRL alta) Se manifiesta con diferentes alt. del cicloSe manifiesta con diferentes alt. del cicloDescartar patología autoinmune.Descartar patología autoinmune.

Page 47: Envejecimiento ovarico

HIPOTIROIDISMO

Frecuencia de pulsos de GnRH

Amplitud pulsos de GnRH

SHBG Andrógenos libres

Folículo retrasado en su crecimiento

Alteración de la esteroideogénesis ováricaAlteración del metabolismo de Andrógenos y estrógenos

Secresión de P=O

Page 48: Envejecimiento ovarico

HIPOTIROIDISMO SHBG

HIPERTIROIDISMO SHBG

Page 49: Envejecimiento ovarico

El dosaje de T3 no aporta demasiado al diagnóstico.

La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene gran valor predictivo de una disfunción autoinmune tiroidea, aún con TSH basal normal.

La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH basal normal con prueba de TRH/TSH patológica orienta a la posibilidad de una disfunción tiroidea Subclínica. (30% de los pacientes)

Sospechar en pacientes con hiperPRL, dislipemias, retraso puberal, trastornos del ciclo, infertilidad, esterilidad, depresión.

HIPOTIROIDISMO

Page 50: Envejecimiento ovarico

TSH y Anti TPO ATG

Page 51: Envejecimiento ovarico

Dada la alta prevalencia de hipotiroidismo subclínico encontrada en la población general, es posible que este rango de referencia utilizado (0,4-4,5 uUI/ml) esté incluyendo este grupo de pacientes con enfermedad tiroidea oculta, y dado que el 95% de la población eutiroidea estudiada rigurosamente tiene valores entre 0,4 y 2,5 uIU/ml, sería indicado bajar el límite superior del rango de referencia.

Demers LM, Spencer CA. NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease. Thyroid: 2003; 13(1):33-44

Page 52: Envejecimiento ovarico

Valor Delta entre la respuesta máxima y el basal y así distinguen tipos de respuesta.

PLANAS: Menor de 3.0 uUI/ml

SUBNORMAL: Mayor de 3.0 y Menor de 4,5 uUI/ml

NORMAL: Mayor de 4,5 y Menor de 25 uUI/ml

HIPERRESPUESTAS: Mayor de 25 uUI/ml

PRUEBA TRH/ TSHPRUEBA TRH/ TSH

Page 53: Envejecimiento ovarico

La ausencia de anticuerpos antitiroideos con TSH basal normal con prueba de TRH/TSH patológica orienta a la posibilidad de una disfunción tiroideaSubclínica. ( 30% de los pacientes)

La presencia de anticuerpos antitiroideos tiene gran valor predictivo de una disfunción autoinmune tiroidea, aún con TSH basal normal.

Page 54: Envejecimiento ovarico

Los anticuerpos antitiroideos estarían asociados al riesgo aumentado de aborto más que a la disfunción tiroidea per se. Glinoer y col

Los anticuerpos antitiroideos reflejan una activación no específica del SI y serían marcadores independientes de mayor riesgo de pérdida gestacional aún en ausencia de otros anticuerpos. Pratt y colEstos anticuerpos podrían interferir con la actividad de las hormonas placentarias .

Antitiroideos + : 20 - 30% de ARE

Page 55: Envejecimiento ovarico

American Thyroid Association Guidelines

Recomiendan comenzar a realizar un screening tiroideo a partir de los 35 años y cada 5 años, especialmente en mujeres donde la prevalencia de disfunción tiroidea es mayor. Del mismo modo, se recomienda el screening en pacientes con deseos de embarazo o embarazadas, ya que un diagnóstico temprano evitará daños en el feto.

PW, Singer PA, Ain KB, y cols. American Thyroid Association Guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med: 2000; 160:1573-5.

Page 56: Envejecimiento ovarico

ALTERACION DEL CICLO

ESTUDIO DE LA FUNCION TIROIDEA

LEVE SEVERA INFERTILIDAD

Dosaje de TSH ATPO T4

NORMAL

CONTROL

ATPO + TSH > 4,5 Prueba de TRH/ TSH

NORMAL

< 25 TRATAMIENTO ANORMAL

>25

ATPO + TSH >2,5

Page 57: Envejecimiento ovarico

PROLACTINA

Page 58: Envejecimiento ovarico

FARMACOS QUE AFECTAN A LA PROLACTINA

Reserpina Imipramina AlfaMetil- Dopa Aminotripterilina EstrógenosAnticonceptivos orales SulpiridaCimetidina FenotiazidaNeurolépticos Haloperidol Opiaceos MetoclopramidaDomperidona AlucinógenosClorpromazina ProstaglandinasBarbitúricos

Antagonistas dopaminergicos AnfetaminasIMAO Cocaína

Page 59: Envejecimiento ovarico

PROLACTINA RECOMENDACIONES

La extracción se debe realizar con un reposo previo de 20 minutos.Ambiente tranquilo.Horario cercano a las 8 hs .Lejos del sueño.En ayunas. Generalmente se realiza en fase folicular temprana.Se debe suspender por lo menos un mes antes el

tratamiento farmacológico, salvo prescripción médica de aquellos medicamentos que aumenten la PRL.

Page 60: Envejecimiento ovarico

HIPERPROLACTINEMIAFISIOPATOLOGIA

ExtrahipotalámicaSNC

HIPOFISIS

OVARIO

HIPOTALAMO

GnRH

FSH

AlteraPulsatilidad

GnRH

Interfiere con la acción de

LH y FSH LH

Inhibición del Feed back +

Disminuye la producción de P=O

Page 61: Envejecimiento ovarico

HIPERPROLACTINEMIA Alteraciones del eje adrenal

Estimula el eje adrenal con posible aumento de DHEA-S por aumento en la sulfoquinasa.

Inhibición de la 5 alfa reductasa

Disminución de SHBG

Page 62: Envejecimiento ovarico

Diversidad de acciones biológicas

Variantes moleculares de PRL

Sinha Y, Endocr Rev 16:354-369, 1995

Page 63: Envejecimiento ovarico

PROLACTINA Formas moleculares

Marcado polimorfismo molecular y funcional

Variantes genéticas

Variantes post- traduccionales

Variantes metabolicamente modificadas

Son formas moleculares de diferente PM y diferente actividad biológica e inmunológica.

Page 64: Envejecimiento ovarico

VARIANTES MOLECULARES DE PRLCaracterísticas

A mayor PM menor actividad biológica.Diferente biopotencia y reacción cruzada

Las variantes 25, 21 y 16 Kd son poco reconocidas por los métodos inmunológicos y tienen una importante actividad biológica.

Hay evidencias de posibles modificaciones de la PRL en los tejidos, dando origen a pequeños fragm. inmuno - reactivos que actuarían localmente como factores de crecimiento o inhibidores.La glicosilación podría regular la potencia de la hormona influenciando en su clearence.

Page 65: Envejecimiento ovarico

FORMAS MOLECULARES DE PRL

en suero

MONOMERICA : 23 Kd ( VR: 50 - 85% )

BIG: 50-60 Kd, dímero de PRL, PRL glicosilada

( VR: 5-25% ) polimeros de PRL (VR: 10-20%)

BIG BIG: 100 - 170 Kd, complejo IgG-PRL

( VR: 9-30% )

Page 66: Envejecimiento ovarico

VARIANTES MOLECULARES DE PRL

Son responsables de la falta de correlación clínico-bioquímica en pacientes. Existe casi un 30 % de pacientes sin sintomatología que presentan PRL aumentada : Hiperprolactinemias silentes

y cerca de un 15 – 20 % de mujeres con galactorrea que tienen PRL normal

Page 67: Envejecimiento ovarico

MACROPROLACTINAInmunocomplejo de PRL de alto PMInmunocomplejo de PRL de alto PM 100- 170 Kd100- 170 Kd

Está presente en ambos sexos y en niñosTambién durante el embarazoBaja afinidad por el Receptor de PRL

Baja Actividad Biológica.

Mayor vida mediaDebido a su alto PM no es capaz de atravesar la pared de los capilares sanguíneos.

Larrea F y col JCEM,1989

Page 68: Envejecimiento ovarico

18 – 42 % de las

HIPERPROLACTINEMIAS

son MACROPROLACTINASFahie-Wilson M, Soule S 1997 Ann Clin Biochem 34:252–258Olukoga A, Kane J 1999 Clin Endocrinol 51:119–126Leslie H, Courtney C, Bell P, 2001 . J Clin Endocrinol Metab 86:2743–2746

Page 69: Envejecimiento ovarico

PRECIPITACION CON PEG

250 ul de suero del paciente con 250 g/l de PEG 6000 (en Agua guardada a 4ºC), se mezcla durante 1 min con un vortex y centrifugar durante 5 min a temp ambiente a 9500 g.En el sobrenadante se mide la concentración de PRL y se calcula la Recuperación sobre la base de los valores séricos previos a la precipitación.

PEG permite separar la forma libre del inmunocomplejo

Page 70: Envejecimiento ovarico

VIEIRA y ColMayor o igual a 65%: PRL MONOMERICA Mayor de 60%

Menor o igual a 35%: MACROPRL Menor de 40% 35- 65% CROMATOGRAFIA 40 – 60 %

A > recuperación > PRL nativa

< MACROPRL

PRECIPITACION CON PEGPRECIPITACION CON PEG RECUPERACION

Page 71: Envejecimiento ovarico

Zona Gris

Vieira y col encuentran que el 42% de estos pacientes presentan macroprolactina por cromatografía.

- Por la presencia de dímeros de PRL ( big PRL) en mayor proporción.

-Por la presencia de 2 poblaciones en concentraciones equivalentes.

- Interferencias metodológicas

Clin Chem 44:8,1998

Page 72: Envejecimiento ovarico

PRECIPITACION CON PEG

Es una técnica inespecífica para separar inmunocomplejos, de fácil realización, poco costo rápida y eficaz.Correlaciona con la cromatografía en sephadex G100.Es considerada un método de Screening. Existen interferencias del PEG en algunas técnicas de inmunoensayo.Es importante remarcar que la reactividad de la macroPRL varía con las diferentes marcas comerciales disponibles hoy en día.

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The Impact on Clinical Practice of Routine Screening for Macroprolactin.

J Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr 5

Aconsejan utilizar un valor absoluto post PEG

Los pacientes con macroPRL no pueden diferenciarse de los hiperprolactinémicos por sus manifestaciones clínicas solamente.

Reduce el uso de imágenes y prescripción farmacológica innecesarias.

Recomiendan el uso del test de screening de rutina en todas las pacientes con hiperprolactinemia

Page 74: Envejecimiento ovarico

Metodología diagnóstica del

Sindrome de PCO

Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Dra. Marta Cortelezzi

Page 75: Envejecimiento ovarico
Page 76: Envejecimiento ovarico

La aceleración del generador de pulsos de GnRH representa un defecto intrínseco y evidencia su instalación pre-puberal.

Bebes de bajoPeso al nacer

ADRENARCAEXAGERADA PCO

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Criterio Diagnóstico del Síndrome de Ovario Poliquistico

• Hiperandrogenismo (Clínico y/o bioquímico)• Oligo-ovulación o anovulación• Ovarios con apariencia poliquistica en ultrasonido• Exclusión de otras enfermedades (Cushing,

hiperprolactinemia, hiperplasia adrenal, hipotiroidismo) (2 de 3)

El consenso de Rotterdam El consenso de Rotterdam 20032003

Human Reproduction, Vol. 19, No. 1, 41-47, January 2004

The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop

Page 78: Envejecimiento ovarico

Marcadores bioquímicos

de

PCO

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Aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH.

Bioactividad de LH 3 veces superior en PCO.

LH Bioactiva/inmunoreactiva aumentada.

LH a expensas de Isoformas mas básicas

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DHEA-S A4 Androstenodiona E1

PROANDROGENOS T=O E2

AromatasaAromatasa

Camino Camino metabólicometabólico

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Andrógenos

T=O aumentada es el mejor marcador hormonal(70%)T=O aumentada es el mejor marcador hormonal(70%)

A4 Androstenodiona aumentada. (53%)A4 Androstenodiona aumentada. (53%)

T=O y A4 Androstenodiona T=O y A4 Androstenodiona

80 % de VALOR DIAGNOSTICO80 % de VALOR DIAGNOSTICO

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MARCADOR DE ORIGEN ADRENAL

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T=O libre + T=O unida a la Albúmina:

T=O BIODISPONIBLE

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Metabolismo de los Andrógenos

T=O

DHT=O

TESTOSTERONA

5 REDUCTASA

3 Diol glucurónido

Hígado

Piel

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Glucemia/ Insulina basal :

Menor de 4,5 Resistencia Insulínica Menor de 7.0 índice útil en las adolescentes

Debe ser completado con TTOG y perfil lipídico para evaluar riesgo. Evaluar periódicamente

En ayunas

J Clin Endocrinol Metab. 1998 Aug;83(8):2694-8.

Sensibilidad 95%Sensibilidad 95%

Especificidad 85%Especificidad 85%

Page 86: Envejecimiento ovarico

HOMA

Mayor de 2 - 2,5

Glucosa/18 x Insulina

22,5

RI

Correlaciona con el Clamp euglucémico

Page 87: Envejecimiento ovarico

Se realiza la prueba en ayunas a las 8 hs.Se realizan extracciones de sangre en el BASAL, 30’, 60’ 120’ y 180’ post ingesta de 75 g de Glucosa diluida en 250 cc de líquido a tomar en 10´- 20’, sin dieta previa.

Con dosajes de Glucemia e Insulina en todos los tiempos

Según OMS:

Glucemia: < 140 mg/dl a las 2 hsInsulina : < 100 uU/ml a las 2 hs

Test de tolerancia oral a la glucosaTest de tolerancia oral a la glucosa

Page 88: Envejecimiento ovarico

SHBG como marcador deInsulino resistencia

Se sugiere su utilidad en pacientes no obesas con PCO.Valor de corte: 35 nmol/L

Ventaja:

Baja variación biológica intraindividualUn valor bajo de SHBG está asociado con mayor riesgo de ECV y sería un marcador de riesgo independiente para desarrollar Diabetes tipo 2

Se lo propone como Marcador integral de IR

Page 89: Envejecimiento ovarico

Cintura > 88 cm - 80 cm

Tg > 150 mg/dl

HDL < 50 mg/ml

Glucosa : >110 mg/dl-100mg/dl

PA 130/85

SINDROME METABOLICO

Se deben reunir 3 o mas

NCEP - ATP III2001

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Inclusión de marcadores de alteración del

metabolismo lipídico y tromboembolítico

IMPORTANTE ¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡

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Laboratorio

1- Aspecto del suero Colesterol Total TG LDL HDL

2- APO BPredicción de

Hiperapobetalipoproteinemia

Colesterol LDL/ APO BEstimativo de LDL pequeña y densa

Indicador de la cantidad de partículas aterogénicas

+

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Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular

Risk? Paul M Ridker, Circulation. 2004;109:2818-2825.

PCR de alta sensibilidad tiene alto valor predictivo de riesgo cardio – vascular.

Insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated plasma homocysteine

Morey Schachter.Human Reproduction, Vol. 18, No. 4, 721-727, April 2003

Aumento de riesgo independiente para enfermedad oclusiva arterial y trombosis venosa.

PAI 1 Es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular. Sobel et al, 1996

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Diagnóstico temprano

Aunque muchas preguntas quedan por resolver, queda claro que cambios dietarios y de estilo de vida pueden reducir el riesgo de complicaciones en un número considerable de mujeres

Kiddy et al., 1992; Clark et al., 1995; Huber-Buchholtz et al., 1999; Moran et al., 1999, 2003.

Inclusión de marcadores de alteración del metabolismo lipídico y tromboembolítico