ENFERMEDADES SUPRARRENALES: ADDISON

Y CUSHINGLópez López Erendira

GLÁNDULAS SUPRARRENALES

AldosteronaCortisol y

corticoesterona

Cortisol, Androstenedion

a y DHEA

Respuesta manera aguda a ACTH

Respuesta manera basal de glucocorticoide a ACTHAdrenalina y

noradrenalina

FUNCIÓN DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES

Mineralocorticoides Controlan líquido corporal :Excreción K y Reabsorción Na

Catecolamina Noradrenalina

Eleva la presión arterial por

vasoconstricción

Catecolaminas AdrenalinaIncrementa frecuencia Aumenta flujo sanguíneo, liberación de glucosa

ACTHNervios simpáticos Preganglionares

Hipotálamo

Hipófisis Glucocorticoide

s Regulan metabolismo de:Carbohidratos grasas y proteínas, + Gluconeogénesis, libera Ac. Grasos, Antiinflamtorios, reduce permeabilidad capilar

Responsable de respuesta rápida Responsable de respuesta

lenta

HORMONAS DE CORTEZA

SUPRARREAL

Aldosterona , cortisol y

andrógenos Derivadas del

colesterol

Pueden sintetizar colesterol de novo a

partir de acetato

Apartar de las LDL 80% -circulación

plasma

Une a receptores de células

“depresiones revestidas”

Penetran por endocitosis y unen

con lisosomas Liberando el colesterol

BIOSINTESIS DE CORTISOL Y ANDRÓGENOS SUPREARRENALES

Secreción basal (sin estrés):

8-25 mg/día

Se convierte más fácil en

testosterona a nivel periférico

ACTH->Hormona trófica, encargada de la regulación de cortisol y andrógenos

Es regulada por hipotalamo – hormona liberadora de corticotropina (CRH) y

arginina vasopresina (AVP)

Rápida secreción de esteroides

REGULACIÓN Y SECRECIÓN

ACTH regulación

neuroendocrino

Ritmo circadiano

Capacidad de respuesta al estrés del eje

H-H-S

Inhibición por retroacción del cortisol

Alrededor de la mitad de la producción diaria de cortisol se

secreta durante este periodo (6ta-8va hra de sueño)

(-)

Secreción episódica y regula la secreción

de ACTH Y CRH

Puede ser Alterado

• Patrón de sueño• Exposición Luz-

Obscuridad• Alimenación• Estrés• Enfermedades

Cortisol y andrógenos circulan unidos a proteínas plasmáticas

Unión Cortisol- CBG (↑), a albumina (↓)

Andrógenos – Albúmina Esteroides unidos- inactivos

Esteroides libres- activos

Circunstancias basales…Cortisol libre 10%

CBG – 75% Albumina 15%

Concentración plasmática libre : 1µg/dl

(biológicamente activo regulado por ACTH)

Unión a andrógenos

Androstenediona y DHEA– Unión débil a albumina

Testosterona unida a SHBG

Circulación de Cortisol y Andrógenos Suprarrenales

T 1/2 cortisol60-90 min

ACCIONES DE GLUCOCORTICOIDES

ACCIONES DE GLUCOCORTICOIDES

ACCIONES DE ANDRÓGENOS SUPRARRENALES

La conversión de androstenediona suprarrenal

en testosterona explica menos del 5% de su tasa de

producción.

En varones adultos su excreción no genera

consecuencias clínicas

Niños: Agrandamiento prematuro del pene y

desarrollo temprano de características sexuales

secundarias.

En mujeres los andrógenos totales vienen de las

suprarrenales.

Fase folicular: contribuyen a 2/3 de la testosterona

A la mitad del ciclo solo contribuye con el 40%

INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL PRIMARIA: ENF. DE ADDISON

Insuficiencia suprarrenal o enfermedad de Addison es una entidad caracterizada por destrucción o disfunción de la corteza suprarrenal y la consecuente producción deficiente de gluco y mineralocorticoides.

1920 Tuberculosis 1950 Adrenalitis Autoinmune con atrofia renal 80% Prevalencia: 35-140 por millón de habitantes. 30-50 @ es el diagnóstico

INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL PRIMARIA: ENF. DE ADDISON

Insuficiencia Adrenocortical Autoinmunitaria

-Suprarrenales pequeñas, con atrofia. Preservación de la médula, cambios degenerativos en células corticales.

-Estroma fibroso e infiltrado linfocitario- Se acompaña de otras enfermedades autoinmunes:

a) Síndrome autoinmunitario poliglandular de tipo I b) Síndrome autoinmunitario poliglandular de tipo II

Ac. Contra la 21a-hidroxilasa (p450 c21, CYP21A2)

ETIOLOGÍA

Hemorragia Suprarrenal

-Rara… Px. Muy graves en quien se realiza una TC-Agrandamiento suprarrenal bilateral

-Factores anatómicos predisponen a glándulas a la hemorragia.

-Puede provocarse por la trombosis de la vena suprarrenal embalse vascular.-Precedente tx anticoagulante

Infecciones

-Tuberculosis (↓↓) – Rifampicina ( controlar reemplazo de cortisol)-Casi todas las micosis sistémicas pueden predisponer a afección y

destrucción de las suprarrenales. -Suprarrenales agrandadas con calcificaciones

-Antimicóticos azol, como ketoconacol inhiben enzimas citocromo p450 -VIH/SIDA más por infecciones oportunistas (Micosis, citomegalovirus…)

Manifestación tardía en estos pacientes.

Adrenoleucodistrofia

-Causa importante en varones. 1/25000-Concentraciones altas de ác. Grasos de cadena muy larga. -Su acumulación anormal en cerebro, corteza suprarrenal e

hígado da lugar a las manifestaciones-30% de los px. Presenta insuficiencia suprarrenal antes del inicio de los síntomas neurológicos. Por lo tanto en un varón

joven siempre efectuar pruebas para detectar adrenoleucodistrofia.

Enfermedad suprarrenal metastásica.

-Ca. De pulmón, gastrointestinal, mama, y renal. -No ocurre insuficiencia suprarrenal si sólo hay metastasis en una

glándula. -A pesar de que sea bilateral es poco frecuente, pero hay que checarlos

siempre.

Deficiencia Familiar de glococorticoide e hipoplasia suprarrenal congénita.

-Falta de capacidad de respuesta a la ACTH

Resistencia al cortisol.-Anormalidades del receptor en la célula blanco-Hipercortisolismo sin manifestaciones clínicas

La pérdida de más del 90% de ambas cortezas da las manifestaciones clínicas.

La destrucción gradual Insuf. Adrenocortical crónica. Fase inicial de decremento de la reserva suprarrenal (esteroide basal normal) , pero la secreción no aumenta con estrés. (Peligro de que se precipite a crisis suprarrenal aguda)

Con la pérdida adicional del tej. Cortical incluso la secreción basal se pierde. Manifestaciones clínicas de I.A.

FISIOPATOLOGÍA

Insuficiencia adrenocortical primaria.

DATOS CLÍNICOS

Hasta 15 kg.

(Náusea y vómito)

Crisis Insuficiencia adrenocortical AGUDA

Pruebas con estimulación con ACTH• Se mide la respuesta suprarrenal aguda a ACTH • Dx. I.S. Primaria y secundaria• Evalúa la respuesta adrenocortical máxima

DIAGNÓSTICO

Se mide el cortisol basal a cualquier hora del díaTetracosactina o Cosintropina

(250 mg IM o IV)

Se mide cortisol plasmático a los 30 o 60 min.

Normalmente debe exceder 18-20 mg/dl (>497 nmol/L)

Una prueba con resultados normales excluye I.S. primaria o secundaria, pero

no la Deficiencia parcial de ACTH

ACTH plásmática• ¿Causa de disfunción Suprarrenal o disfunción hipofisiaria?• Usando un IRMA o ICMA 9-52 pg/ml

I.S. PRIMARIA

ACTH ↑↑ I.S. SECUNDARIA

ACTH INAPROPIADAMENTE NORMAL O <10 pg/ml

DIAGNÓSTICO

Hipoglucemia inducida por Insulina• Sospecha tumores hipotalámicos, hipofisiarios• Evalúa capacidad de respuesta de ACTH y CRH• Usar con precaución

Ayuno absoluto después de media noche

Iniciar sol. Salina IV, lenta. Administrar insulina regular IV para causar

hipoglucemia sintomática (<40 mg/dl )

Se extrae sangre para cuantificar glucosa cada 15 min.

Muestras de CRH y cortisol a los 30, 45, 60, 75 y 90 min.

Normalmente el cortisol plasmático debe aumentar a 18-20 mg/dl ([máx])

Prueba nocturna con Metirapona• Sospecha de trastornos hipotalámicos, hipofisiarios…• Evalúa reserva secretora de ACTH• Metirapona inhibe la p450c11 (11b-hidroxilasa)• Cuándo la prueba de hipoglucemia esté contraindicada (p.

ej: ancianos, EVC…)

Se administra por vía oral 30 mg/kg entre las 11 y 12 pm, con refrigerio

Se obtiene sangre para cuantificar 11-desxicortisol y cortisol

plasmáticos a las 8 am (día sig)Normalmente :

11-desoxicortisol sérico: >7 mg/dl .Cortisol <10 mg/dl

Una respuesta normal: excluye I.S. secundaria

Datos de Laboratorio• Anemia normocitica normocromica• Linfocitosis• Eosinofilia• Hipercalemia• Hiponatremia• Hipercalcemia

Estudios de imagen • TAC y/o RMN• Búsqueda de calcificaciones, granulomas, tumoraciones,

hemorragia, alteraciones estructurales, trombos

DIAGNÓSTICO

Tx. Crisis suprarrenal AGUDA

TRATAMIENTO

Debido a que el succinato de sodio retiene mucho Na+, no es

necesaria la terapia de mineralocorticoides

Tx. De sostén.TRATAMIENTO

10% de los px. Podrían no requerir la

fludrocortisona, y mantenerse con hidrocortisona y

dieta alta en Na+

Tabla comparativa de potencias, tiempo de vida media y dosis equivalentes de corticoides 

1 mg cortisol -------- 0.25 mg prednisona25 mg cortisol--------------x?

HARRISON

JCEM

EN ENFERMEDADES MENORESEl paciente deberá aumetar la dosis de

cortisol a: 60-80 mg/díaSi hay mejoría a las 24-48 hrs volver a dosis

habitual

Los vómitos pueden impedir la absorción de la cortisona.

Informar en caso de intervención quirúrgica.

OTRAS INDICACIONES

Exceso crónico de glucocorticoides, independientemente de su causa, lleva al Sx. De Cushing

Pueden ser: Dependientes de ACTH o independientes de ACTH

SX. DE CUSHING

Enfermedad de Cushing: secreción excesiva de

ACTH por un tumor hipofisiario

Alta mortalidad (50%) a cinco años en caso de que los individuos no

reciban tratamiento

85%

15%

CAUSAS E INCIDENCIAENFERMEDAD DE CUSHING

-Causa el 80% de los Sx. De Cushing.-Mujeres 5:1, diagnóstico entre 20 y 40 @ (aunque puede variar)

HIPERSECRECIÓN DE ACTH ECTÓPICA

-Causa el 10% de casos reportados. -Hiperproducción de ACTH de un tumor no hipofisiario

-La presentación clínica se presenta más en personas con tumor secretor en tórax (Ca. Bronquial y Ca. pulmonar ↑↑)…

-Varones, 40-60 @

TUMORES SUPRARRENALES

-10% de los casos reportados.-Adenomas adrenocorticales benignos

-2/millón al año-Adenomas y carcinomas son más frec. (60% y 40% respectivamente).En

mujeres -5% asintomáticos

PATOGENIA

Hipersecreción de ACTH, con hiperplasia corticosuprarrenal bilateral e hipercortisolismo

Falta de perioricidad circadiana de la secreción de ACTH y cortisol

Retroacción negativa anormal de la secreción de ACTH por glucocorticoides.

Hipercortisolismo suprime eje H-H-S, y la liberación de CRH

normal

lo que suprime la regulación hipotalámica circadiana y de la

capacidad de respuesta al estrés.

DATOS CLÍNICOS

DATOS QUE SUGIEREN CAUSA ESPECÍFICA

ENF. DE CUSHING

Mujeres 20-40 añosProgresión lenta

Manifestaciones androgénicas: acné, hirsutismo

Cortisol y Andrógenos: ↑

ACTH ECTÓPICA (Carcinoma)

Varones 40-60 añosDebilidad, hipertensión, intolerancia a

glucosa.Hiperpigmentación, hipopotasemia

comúnesPérdida de peso y anemia

Inicio rápidoCortisol y andrógenos: ↑↑↑

ACTH ECTÓPICA (tumor benigno)

MinoríaEvolución lentamente progresiva

Clínica típica de CushingA veces hiperpigmentación y

anemia.

ADENOMAS SUPRARRENALES

Exceso de glucocorticoide soloNo efectos androgénicos

Inicio gradual Cortisol ↑

CARCINOMAS SUPRARRENALES

Inicio rápido Datos de Cushing + hiperpigmentación,

hipopotasemia, anemia, dolor abdominal, masas palpables,

metástasis hepáticas y pulmonaresCortisol, andrógenos ↑↑↑

DIAGNÓSTICO Incluye 2 etapas: Cortisolismo autónomo? No autónomo? (Sx. PC) Investigar causa de Cortisolismo autónomo La sospecha clínica debe confirmarse con

estudios bioquímicos:

1. Evaluación general del px, descartar otras enfermedades, consumo de alcohol y drogas, o

problemas psiquiátricos.1

2. Prueba de supresión con dexametasona:

a) Se da 1 mg. De dexametason al acostarse (11:00 pm)

b) Se cuantifica el cortisol plasmático temprano la mañana siguiente

c) NORMAL: Suprimir <1.8 mg/dl (50 nmol/L)

↑↑ SENSIBILIDAD

3. Prueba de supresión con dosis bajas de dexametasona

-Administrar 0.5 mg de dexametasona c/6 h x 48 h (comenzando a las 6:00 am)

-2 h. después de la última dosis tomar cortisol sérico-Positiva >1.8 mg/dl

4. Cortisol libre en orinaOrina de 24 h.

*Carbamazepina y fenofibrato falsos positivos

NORMAL: <50 mg/24 h. (<135 nmol/24 h) Cromatrografía líq. De alta eficacia

<150 mg/24 H. RadioinmunoanalisisTiene sensibilidad baja para detectar px. Con

hipercortisolismo leve.

5. Cortisol sérico y salival a horas avanzadas de la noche. (11 pm-12 am)

“Falta de ritmo diurno”

[cortisol] plasmático Bueno pero No práctico Cortisol en saliva a media noche:

NORMAL: <0.15 mg/dl (4 nmol/L)

Si tenemos aún la sospecha de un Pseudo-Cushing….

DIAGNÓSTICO

1. Prueba de estimulación con dexametasona y CRH

a) Administrar 0.5 mg dexametasona c/6 h. x 2 días

b) 1ra dosis (12:00 pm)c) 2 hras después de la última dosis 1 mg/kg de

CRHd) Sx. Cushing: 15 min. Desppués cortisol

plasmático >1.4 mg/dle) Pseudo-Cushing: < 1.4 mg/dl

ACTH plásmática• ACTH dependiente o no dependiente?• ¿Causa de disfunción Suprarrenal o disfunción hipofisiaria?• Usando un IRMA o ICMA 9-20 pg/ml

DIAGNÓSTICO

Sx. Cushing NO dependiente de ACTH:

ACTH suprimidaDx: <5pg/ml

Sx. Cushing por Enfermedad de

Cushing:

ACTH INAPROPIADAMENTE

NORMAL O ↑↑

Solicitar TC o RM de glándulas suprarrenales

FARMACOLÓGICOComo tx. Coadyuvantes

-Metirapona (1 g/día dividido en 4 dosis y el aumento a una dosis máxima de 4,5 g / d)◦ Inhibidor de la síntesis endógena de

corticosteroides suprarrenales. Inhibe la 11-B-hidroxilación de reacción en la corteza suprarrenal

TRATAMIENTO

-Ketoconazol (600-1200 mg/día)◦ Actúa sobre varias de las enzimas del citocromo P450,

incluyendo 21-22 desmolasa, la división de la cadena lateral del colesterol, y la conversión de 11-desoxicortisol al cortisol

-Aminoglutetimida (250mg c/12h máx 1-2g/día)

◦ Bloquea la conversión de colesterol a pregnenolona. -Mitotano 6-12 g/día VO 4 dosis divididas• Muy usado en carcinoma suprarrenal un 35% alcanza

reducción del tamaño del tumor y disminuye cortisol (70%)

TRATAMIENTO