Prof. Dr. Hulûsi Behçet1889-1948

Dr. Agustín Martínez BerriotxoaServicio de Medicina Interna – Hospital de Cruces (Bizkaia)Universidad del País Vasco – Euskal Herriko Unibertsitatea

I Reunión en Enfermedades Autoinmunes SistémicasToledo 19-21 de Junio 2008

Enfermedad de BehçetAfección ocular y terapias biológicas

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet

• Enfermedad inflamatoria multisistémica.

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet

Respuesta inflamatoria hiperactivada:– ↑ TNF-α (Akdeniz et al., 2004; Kötter et al., 2005; Oztas et al., 2005)– ↑ IL-1β (Pay et al., 2006)– ↑ IL-1 RA (Kötter et al., 2005)– ↑ IL-2 (Akdeniz et al., 2004)– ↑ IL-8 (Niwa and Mizushima, 1990)– ↑ IL-12 (Kim et al., 2000)– ↑ IL-15 (especialmente en LCR) (Hamzaoui et al., 2006a)– ↑ IL-18 (Musabak et al., 2006; Oztas et al., 2005)– ↑ sTNFRII (Kötter et al., 2005)– ↑ IFN-α (Kötter et al., 2005)– ↑ Macrophage inhibitory protein-1 α (Kim et al., 2005)– ↑ GM-CSF (Niwa and Mizushima,1990)

Enfermedad de Behçet

• Enfermedad inflamatoria multisistémica.

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet

• Enfermedad inflamatoria multisistémica.

• Etiología desconocida.

Enfermedad de Behçet

• Polimorfismos del gen del TNFα• Polimorfismos del gen de la IL-10• Polimorfismos del gen de la NO-sintasa• Alelos HLA

– HLA-E*010302– HLA-G*010102– HLA-G*0105N

• Mutaciones del gen FMF

Enfermedad de Behçet

• Enfermedad inflamatoria multisistémica.

• Etiología desconocida.

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet

• Enfermedad inflamatoria multisistémica.

• Etiología desconocida.

• Curso crónico recidivante (no persistente).

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet

Diagnóstico y criterios de clasificación

• DIAGNÓSTICO CLÍNICO.

• CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.– Úlceras orales recurrentes.

– Úlceras genitales recurrentes.

– Afección ocular.

– Afección cutánea.

– Test de patergia positivo.

International Study Group for Behçet’s Disease

Enfermedad de Behçet

Diagnóstico y criterios de clasificación

International Study Group for Behçet’s Disease

Enfermedad de Behçet

Enfermedad de Behçet ocular (EBO)

• UVEÍTIS (ANTERIOR / POSTERIOR) ± VASCULITIS DE RETINA• FRECUENCIA

– Síntoma inicial en el 10-20% de los pacientes– Afecta aproximadamente al 50-85% de los pacientes – Más frecuente y severa en varones

• CURSO NATURAL CARACTERÍSTICO– Aparece con frecuencia en los dos primeros años de la enfermedad – Es raro que se inicie pasados cinco años de evolución– El 50-87% de los pacientes con EBO debutan con una uveítis anterior

aguda unilateral– El 75% de los pacientes con EBO progresan hacia una panuveítis

bilateral de curso crónico recurrente que acaba afectando de forma más severa y frecuente al segmento posterior

Enfermedad de Behçet

Cuerpo ciliar

Iris

Cámaraanterior

Humorvítreo

Coroides

Retina

Parsplana

Parsplicata

Arteria yvena centrales

de la retina

Nervioóptico

Esclera

Conjuntiva

Córnea

Enfermedad de Behçet

Cuerpo ciliar

Iris

Cámaraanterior

Parsplicata

Enfermedad de Behçet

Cuerpo ciliar

Iris

Cámaraanterior

Parsplicata

Afección de segmentoanterior

IRIDOCICLITIS

OJO ROJODOLOR

FOTOFOBIALAGRIMEO

Células inflamatorias en cámara anterior – HIPOPION

SINEQUIAS GLAUCOMACATARATA

Iridociclitis aguda Tyndall (+) en cámara anterior

Iridociclitis aguda Tyndall (+) en cámara anterior

Iridociclitis aguda - Hipopion

Iridociclitis aguda - Hifema

Iridociclitis aguda - Hipema

Sinequias

Enfermedad de Behçet

Humorvítreo

Coroides

Retina

Arteria yvena centrales

de la retina

Nervioóptico

Enfermedad de Behçet

Humorvítreo

Coroides

Retina

Arteria yvena centrales

de la retina

Nervioóptico

Afección de segmentoposterior

COROIDITISCORIORRETINITIS

VASCULITIS DE RETINA

DISMINUCIÓN DE AVNO DOLOR

NO OJO ROJO NO FOTOFOBIANO LAGRIMEO

Células inflamatorias en humor vítreo – VITRITIS

EDEMA MACULARNEOVASCULARIZACIÓN

ATROFIA RETINIANA / ÓPTICACEGUERA

Coroiditis - coriorretinitis

Vasculitis de retina

Vasculitis de retina

Hemorragia vítrea difusa

Vitritis

Oclusión de ramas inferioresde la vena central de la retina

Oclusión de la vena central de la retina

Enfermedad de Behçet

Cuerpo ciliarParsplana

Esclera

Conjuntiva

Córnea

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO

• ¿Cuándo?

• ¿Cuál?

• ¿Cómo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO

• ¿Cuándo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO

• ¿Cuándo?

LO PRIMERO QUE HAY QUE SABERDE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS ES…

…EL TRATAMIENTO CONVENCIONAL

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas - ¿Cuándo?

• Cumplimiento de los criterios clasificatorios vigentes de una EAS definida

– Aunque no se cumplan los criterios clasificatorios para una EAS definida, la afección se debe razonablemente a un proceso autoinmune de base

– Situaciones de riesgo vital

• Imposibilidad de alcanzar una respuesta terapéutica adecuada

– Falta de respuesta al tratamiento estándar• Requerimiento prolongado de esteroides >0.5 mg/Kg/día• Fracaso de al menos dos inmunosupresores

– Intolerancia o efectos adversos mayores del tratamiento estándar

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuándo?Enfermedad de Behçet

SEGMENTO POSTERIOR

2 ó más recurrencias al año a pesar de tratamiento adecuado• AZA (2,5 mg/kg/día) ± CsA (3-5 mg/día) + PRED (<7.5 mg/día)• IFNα-2a (3 x 106 UI s.c. 3 d/sem) + PRED (<7.5 mg/día)

INFLIXIMAB5 mg/kg

I: Semanas 0, 2, 4M: Cada 6-8 semanas

(hasta dos años)

Primera manifestación ocular con afección bilateralINFLIXIMAB

5 mg/kgInfusión única

Primera manifestación ocular con afección unilateral y AV < 0.2 INFLIXIMABPuede considerarse

SEGMENTO ANTERIOR Primera manifestación / Manifestación recurrente No recomendado

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuándo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuándo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuándo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO

• ¿Cuándo?

• ¿Cuál?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuál?

Agente biológico Nivel de evidencia

Número pacientes

Respuesta terapéutica

n (%)

Efectos adversos

n (%)

Recaídan (%)

Mortalidadn (%)

INFLIXIMABA, C 84 73 (83%) 54 (64%) 32 (41%) 0

D 52 46 (88%) 7 (13%) 13 (25%) 1 (2%)

ETANERCEPTA 20 20 (100%) 1 (5%) 1 (5%) 0

D 6 5 (83%) 0 3 (50%) 0

ADALIMUMAB D 9 9 (100%) 3 (33%) 1 (11%) 0

Registro iBIOGEAS

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuál?

Ann. N. Y. Acad. Sci. 1110: 474-484 (2007)

Infliximab in refractory uveitis due to Behçet's diseaseWechsler B, Sablé-Fourtassou R, Bodaghi B, Huong DL, Cassoux N,

Badelon I, Fain O, LeHoang P, Piette JC.Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S14-6.

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuál?

Ann. N. Y. Acad. Sci. 1110: 474-484 (2007)

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuál?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuál?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cuál?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO

• ¿Cuándo?

• ¿Cuál?

• ¿Cómo?

Enfermedad de Behçet

INFLIXIMAB (Remicade®)• Bolos de 5 mg/kg IV • Inducción: Tres bolos (semanas 0, 2 y 6)• Mantenimiento:

– No hay datos suficientes para estandarizar pautas– Infusiones de 5 mg/kg IV cada 8 (4-8) semanas

• Asociar un inmunosupresor: AZATIOPRINA / METOTREXATO• Asegurar una adecuada administración

– Despistaje previo de tuberculosis– Bolo: Infusión i.v. de 2 horas a <20 ml/min– Filtro apirógeno de baja afinidad protéica ≤1,2µm– Premedicación:

• Difenhidramina y Paracetamol • Individualizar la premedicación con corticoides

– Vigilar TA, FC, hipersensibilidad; equipo RCP– Observación tras la infusión:

• 2 horas en la primera infusión• 1 hora tras la segunda infusión e infusiones sucesivas

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cómo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cómo?

Enfermedad de Behçet

Terapias biológicas en la EBO - ¿Cómo?

¿ y después de 2 años ?

Individualizar tratamientocaso a caso

Enfermedad de Behçet

• 25 µg SC dos veces por semana separadas 72 horas– 50 µ SC en dosis única semanal parecen igual de eficaces

en A.R.

ETANERCEPT (Enbrel®)

Jeringas precargadasNo requieren premedicaciónAlternar el punto de punción

Enfermedad de Behçet

ADALIMUMAB (Humira®)

Jeringas precargadasNo requieren premedicaciónAlternar el punto de punción

• 40 µg SC cada 2 semanas (1-2 semanas)

Enfermedad de Behçet

ADALIMUMAB (Humira®)

Jeringas precargadasNo requieren premedicaciónAlternar el punto de punción

• 40 µg SC cada 2 semanas (1-2 semanas)

– Mantenimiento de remisión conseguida con INFLIXIMAB– En caso de pérdida secundaria de eficacia del primer agente

anti-TNF empleado

EBO – Segmento posterior

EBO – Segmento posterior

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

Brote leve-moderado

EBO – Segmento posterior

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

2do inmunosupresor (p.e. CsA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er + 2do inmunosupresor (p.e. AZA + CsA)Prednisona dosis bajas

Brote leve-moderado

EBO – Segmento posterior

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

2do inmunosupresor (p.e. CsA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er + 2do inmunosupresor (p.e. AZA + CsA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

INFLIXIMAB

Ind: 5 mg/Kg semanas 0, 2 y 6Mant: 5 mg/Kg / 8 (4-8) semanas

Asociar AZA o MTX

Considerar ADALIMUMAB

Brote leve-moderado

EBO – Segmento posterior

Brote grave

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

2do inmunosupresor (p.e. CsA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er + 2do inmunosupresor (p.e. AZA + CsA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

INFLIXIMAB

Ind: 5 mg/Kg semanas 0, 2 y 6Mant: 5 mg/Kg / 8 (4-8) semanas

Asociar AZA o MTX

Considerar ADALIMUMAB

Brote leve-moderado

EBO – Segmento posterior

Brote grave

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

2do inmunosupresor (p.e. CsA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er + 2do inmunosupresor (p.e. AZA + CsA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

INFLIXIMAB

Ind: 5 mg/Kg semanas 0, 2 y 6Mant: 5 mg/Kg / 8 (4-8) semanas

Asociar AZA o MTX

Considerar ADALIMUMAB

Brote leve-moderado

EBO – Segmento posterior

Brote grave

MP pulsos IVCiclofosfamida IV

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

2do inmunosupresor (p.e. CsA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er + 2do inmunosupresor (p.e. AZA + CsA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

Respuesta

INFLIXIMAB

Ind: 5 mg/Kg semanas 0, 2 y 6Mant: 5 mg/Kg / 8 (4-8) semanas

Asociar AZA o MTX

Considerar ADALIMUMAB

Brote leve-moderado

Tto inmunosupresor (p.e. AZA ± CsA)Prednisona dosis bajas

EBO – Segmento posterior

Brote grave

MP pulsos IVCiclofosfamida IV

No respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er inmunosupresor (p.e. AZA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

2do inmunosupresor (p.e. CsA)Prednisona dosis medias-altas

Respuesta

1er + 2do inmunosupresor (p.e. AZA + CsA)Prednisona dosis bajas

No respuesta (leve-moderado)

Respuesta

INFLIXIMAB

Ind: 5 mg/Kg semanas 0, 2 y 6Mant: 5 mg/Kg / 8 (4-8) semanas

Asociar AZA o MTX

Considerar ADALIMUMAB

Brote leve-moderado

Tto inmunosupresor (p.e. AZA ± CsA)Prednisona dosis bajas

Sauron’s eye

Galadriel´s eye