1st Peruvian Parkinson’s and

Movement Disorders Course

Advanced-PD: Motor Fluctuations and Dyskinesias

Dr. Jaime Eskenazi.

Clínica Ricardo Palma.

Diagram of LD Metabolism

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

•Retardar la progresión (si es posible)

•Tratamiento a corto plazo para aliviar los síntomas

y la Incapacidad funcional

•Mejorar la calidad de vida (QOL)

•Tratamiento a largo plazo para mantener la

eficacia y limitar las complicaciones de la terapia

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LÍNEA DE TIEMPO DE LAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Non-Ergot Dopamine

AgonistsPramipexole

Ropinirole

Rotigotine

1967 1970 1997

AnticholinergicsTrihexifenidil

BenzatropineDopamine

AgonistsBromocriptine

Pergolide

MAO-B InhibitorsRasagiline

MAO-B InhibitorsSelegiline

Levodopa

1994

COMT InhibitorsTolcapone

Entacapone

Levodopa AlternatesRytary

Duopa

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• Más del 50% de los pacientes desarrollan fluctuaciones de la respuesta a la levodopa después de 5 a 10 años de tratamiento

Espay. Neurol Clin 2010;28(4):913–925

RANGO DE COMPLICACIONES MOTORAS

Primarily OFF state Primarily ON state Intermediary state

Predictable wearing-off

Random OFF

OFF dystonia (early-morning dystonia)

Freezing of gait

Delayed ON

Peak-dose dyskinesias (monophasic dyskinesias)

ON-freezing (rare)

Myoclonus (from levodopa or amantadine)

Diphasic dyskinesias (end-of-dose and beginning-of-dose)

Rapid ON–OFF fluctuations

Yo-yoing

Sudden OFFs

FLUCTUCIONES MOTORAS

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1989: El análisis intermedio de DATATOP muestra que la selegilina

redujo el riesgo de necesitar levodopa en un 50% Efecto

Neuroprotector

Seguimiento adicional mostró que:

La selegilina tiene beneficio sintomático

Bloquea la degradación y reabsorción de dopamina

Metabolismo a metanfetamina

SELEGILINA

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Inhibidor potente e irreversible de la MAO-B

Características neuroprotectoras:

-Aumenta la actividad de los antioxidantes celulares (SOD, catalasa)

-Previene la alteración del potencial de la membrana mitocondrial (paso inicial de la apoptosis) inducida por estrés oxidativo o neurotoxinas

-Suprime la apoptosis después de la activación de caspasa-3

-Protege la neurodegeneración después de lesiones isquémicas, traumáticas y tóxicas (MPTP) en animales

Eficaz como monoterapia en la EP temprana

Posibles efectos modificadores de la enfermedad a 1mg diario (estudio ADAGIO)

Olanow et al, NEJM 2009

RASAGILINE

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• Fluctuación más frecuente

• Disminución regular y predecible de la respuesta 2-4 horas después

de la dosis de levodopa

• Motor

• Tremor

• Lentitud / Congelación

• Rigidez

• Inquietud

• Sensorial

• Parestesias

• Sensaciones alteradas

• Psiquiatrica

• Ansiedad

• Ataques de pánico

• Depresion

• Confusion

• Autonómica

• Abundante sudoración

•Enrojecimiento

EFECTO OFF AL FINAL DE LA DOSIS "WEARING-OFF

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Disquinecias

• Puede afectar los miembros, la cara, el tronco, el diafragma

• Por lo general peor en el lado más afectado

• Puede no ser tan incapacitante como la acinesia y la rigidez

• https://www.youtube.com/watch?v=CaJymwziF-M

Distonia

• Puede ser el síntoma de presentación de la EP, particularmente en pacientes con aparición temprana

• Parte de los fenómenos de desgaste

• Aparece cuando el nivel de levodopa es bajo, especialmente a las primeras horas de la mañana

MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS INDUCIDOS POR

LEVODOPA

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Prevencion

Retrasar el tratamiento con levodopa

Lograr la estimulación dopaminérgica continua

Estimulación Dopaminérgica Continua

Farmacológica Terapias de Infusión Cirugía

• Ajustar las dosis de

levodopa

• Formulaciones de

liberación controlada

• Agonista de la Dopamina

• Inhibidor COMT

• Inhibidores MAO-B

Amantadine

• Clozapine

• Apomorfiine

• Lisuride

• Duodopa

• Neuroablacion

• Deep brain stimulation

(DBS)

TRATAMIENTO DE FLUCTUACIONES MOTORAS

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• Prevenir la degradación periférica de la levodopa al inhibir la catecol O-metiltransferasa

• Prolongación de la duración del beneficio de levodopa

• Potencialmente reduce la dosis de levodopa necesaria para un determinado efecto clínico

• Tolcapone

• Entacapone

Ch

ange

in p

rop

ort

ion

of

ON

tim

e

Time (weeks)W2 4 8 16 240

5

10

15 p<0.05

Ch

ange

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aily

ON

tim

e (h

ou

rs)

B 2 4 8 16 24 WithdrawalTime (weeks)

-0.5

0

0.5

1.0

1.5

2.0

NOMECOMT: Rinne et al. 1998

UK-IRISH: Brooks et al. 2003

Ch

ange

in d

aily

ON

tim

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ou

rs)

(mea

n o

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4 a

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6)

Time (weeks)

CELOMEN: Poewe et al. 2002

Tota

l ON

tim

e (h

ou

rs)

B 2 6 16 249

9.5

10

10.5

11

11.5

12

*

Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo

SEESAW: Parkinson Study Group, 1997p<0.001

Entacapone Placebo0

0.5

1

1.5 p<0.01

*p<0.05

INHIBIDORES COMT

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1. Möller et al. Mov Disord 2005;20:602–610;2. Lieberman et al. Neurology 1997;49:162–168;

3. Pinter et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:436–441

16%

31%

12%

1%

7%

-2%-5

0

5

10

15

20

25

30

35

Me

an %

ch

ange

in O

FF t

ime Levodopa + pramipexole

Levodopa + placebo

Möller1

n=174, n=180Lieberman2

n=179, n=172Pinter3

n=33, n=44

2.5 hr/day*1.7 hr/day

*p0.006

AGONISTAS DE LA DOPAMINA

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Requip XL

Mirapex ER

Neupro patch

Fig. 1. Mean UPDRS Part III scores over time from the beginning of

RECOVER to the end of maintenance of the open-label extension (mean

scores of those subjects who subsequently enrolled in the open-label

extension are shown by double-blind randomization [placebo or rotigotine]

during the double-blind [RECOVER] phase and for the combined study

population in the open-label phase).Trenkwalder C, et al. Basal Ganglia Volume 2, Issue 2 2012 79 - 85

AGONISTAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE DA

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Antonini et al., Lancet Neurol 2009

DESVENTAJAS DA AGONISTAS

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Infusion therapy drugs.

Levodopa and apomorphine are two common infusion

therapy drugs that address the lack of dopamine in the

brain.

• Levodopa: This drug is transformed into dopamine in

the brain. This is the most commonly used pill for PD,

and now it can be infused into the intestine as a gel

called levodopa/ carbidopa intestinal gel (LCIG) to

reduce OFF periods.

• Apomorphine: This drug, a dopamine agonist, acts on

brain cells like dopamine does. It is infused under the

skin either as a single injection or continuous infusion. It

helps reduce OFF periods.

Levodopa/ carbidopa intestinal gel

Apomorphine

Levodopa

SI

Continuar y Evaluar Deterioro

Soporte de Apomorfina

Cirugía

?

Inhibidor COMT

Estable

Agonista Dopamina

Inhibidor MAO-B

Levodopa intestinal

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Discinesia media y puntuaciones de parkinson para 14 pacientes que recibieron levodopa

intravenosa en estado estacionario con amantadina (350 mg, en promedio) o placebo.

P = 0,001

La relación entre la concentración plasmática de amantadina y la reducción de la discinesia

Metman et al. Neurology 1998;50:1323–1326

AMANTADINA PARA DISQUINESIAS

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Curva de Kaplan-Meier que indica la probabilidad de discinesiapeor o igual a la registrada antes del inicio del tratamiento

Efectos Secundarios

Confusion

Deterioro cognitivo

Alucinaciones visuales

Livedo reticularis

Thomas et al. JNNP 2004;75:141–143

AMANTADINA PARA DISQUINESIAS

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Valbenazine

Lang AE, and Lozano AM. Parkinsons Disease. Second of two

parts. (Review) N Eng JN of Medicine 1998; 339; 1130-1143MODERATE SEVEREMonotherapy-MILDMILD/MODERATE

Levodopa

Dopamine Agonist (2x)

Dyskinesia incidence increases with levodopa use

Younger patients

Older patients

MAO B-Rasagiline

After 5 years of treatment with Levodopa Use- Dyskinesia and

Motor Fluxuations develop in ~50% of patients. * Lang (1998)

*

Levodopa

Levodopa

Levodopa

Levodopa

Anticholergernic

Dopamine Agonist

Dopamine Agonist

Levodopa

COMT

Anticholergernic

Amantadine

COMT

MAO-B

Anticholergernic

COMT

Amantadine

COMTDopamine Agonist

(decrease Levodopa)

MAO-B

MAO-B

Amantadine

TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO EP: ALGUNOS FLUJOS POSIBLES

Lang AE, and Lozano AM. Parkinsons Disease. Second of two parts. (Review) N Eng JN of Medicine 1998; 339; 1130-1143

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Physical Exercise

Evidencia de los efectos neuroprotectores del ejercicio motor en

diferentes modelos de lesión cerebral

• Reducción de la vulnerabilidad a 6-OHDA

• Protección debida en parte a un aumento en la disponibilidad

del factor trófico GDNF

El beneficio no se sostiene si el

ejercicio se interrumpe

EJERCICIO FÍSICO

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