Papel de las Hormonas Intestinales Papel de las Hormonas Intestinales en la Diabetes en la Diabetes MellitusMellitus

Nuevas Dimensiones en su manejoNuevas Dimensiones en su manejo

DrDr OskhartOskhart SampsonSampsonInternista Internista DiabetDiabetóólogologoCatedrCatedráático Universitariotico Universitario

The Type 2 Diabetes Epidemic

23.0

48.4

39.3

43.0

19.2

2004 = 194 million14.2

7.1

20042025

36.2

58.6

81.6

75.8

39.4

2025 = 380 million

26.2

15.0

2007 246 millon

The Glycemic Conundrum

People With Type 2 Diabetes

64%are not meeting

ADA glycemic targets

ADA Target A1C <7%

Papel de las Hormonas Intestinales Papel de las Hormonas Intestinales en la Diabetes en la Diabetes MellitusMellitus

Eje Eje EnteroinsularEnteroinsular

GLP 1

Mecanismo de Mecanismo de accionaccion

Efecto Efecto IncretinaIncretina

Cómo las Incretinas

siendo secretagogos

tienen poco riesgo de

Hipoglucemia

Glucosa plasmátic

a

Glut

2

HK/GKGlucosa

ATP

PFKG6P

ATP

P K Piruvato

Citosol

Acetil

CoA

PD H

AGLAminoácido

s

Mitocondri a

NADHFADH

2

CO2

Ciclode

Krebs

Transportede

electronesCO

2

NADH+H+

-

[ATP][ADP][Pi]

Ca2+

Despolarizaci

ón

+

K+

Secreció

n de

insulina

Exocitosi

s

+

GLPrGLP 1 AMPc

COMPETENCIA DE LA GLUCOSA

GLP 1

EFECTOS FISIOLOGICOS

Efectos FisiolEfectos Fisiolóógicos del GLP 1gicos del GLP 1

Célula Beta

GLP-1 Increases Glucose-Dependent Insulin Secretion

SalineGLP‐1

‐40 0 40 80 120

Time (minutes)

0

200

400

600

800

1000

Insulin (pmol/L)

IV GlucoseGLP‐1 Infusion

GLP-1 Improves β-Cell FunctionPhysiological Actions and Clinical Effects

GLP‐1 Group Saline Group

C‐Peptide 

(pmol/L)

0

100

200

300

400

500

600

700

In the GLP-1 group, insulin sensitivity increased by 77% (P = .002)

P = .006

Week 0Week 6

Clinical Study with continuous GLP-1 infusion over 6 weeks

Estudios Clínicos del GLP1 en Islotes Pancreáticos

http://endo.endojournals.org/content/vol144/issue12/images/large/ee1239843001.jpeg

http://endo.endojournals.org/content/vol144/issue12/images/large/ee1239843002.jpeg

http://endo.endojournals.org/content/vol144/issue12/images/large/ee1239843007.jpeg

Efectos FisiolEfectos Fisiolóógicos del GLP 1gicos del GLP 1

Célula Alfa

Benefits of GLP-1 on Postprandial Glucagon

Secretion

PlaceboGLP‐1

*P

<.05

*

** *

*

0                   60                 120                180

240

30

20

10

0

‐10

‐20

‐30

Time (minutes)

Glucagon

(pg/mL)

Meal

Injection

Disminución de Glucosa Hepática

Physiological Actions and Clinical EffectsGLP-1 Improves 24-Hour Glycemic Control

Saline (Group A: patients with diabetes)

GLP‐1 IV infusion 1.2 pmol/min/kg (Group A: patients with diabetes)

Control (Group B: subjects without diabetes)

ContinuousInfusion of 

GLP‐1

Glucose (mmol/dL)

Breakfast Lunch Snack

0

36

72

108

144

180

216

252

288

24 2 4 6 8 10 12 1422 16 18

Time (hours)

Group A: n = 7Group B: n = 6

Efectos Efectos ExtrapancreExtrapancreááticosticos del GLP1del GLP1

Estómago

Cerebro

Physiological Actions and Clinical EffectsGLP-1 Decreases Body Weight

GLP‐1 (n = 10)

Placebo (n = 10)

Difference between groups at Week 6 not significant (P = .13)

‐3.0

‐2.5

‐2.0

‐1.5

‐1.0

‐0.5

0.0

Changes in 

Weight (kg)

P = .02

P = .40

Physiological Actions and Clinical EffectsEffect on Appetite Over 6 Weeks Continuous GLP-1 Infusion

0

100

200

300

400

500

0 1 6

Mean (SE) AUC  for Visual Analogue Score (mm) vs

Time (h)

Time (weeks)

*

**

SatietyFullness

Prospective food intake

Hunger

*P <.05

CORAZON

Mejora la Funcióndel V.I

Mejora el flujo Sanguíneo Coronario

Disminuye la presión arterial

Insulinomimético

Efecto del GLP 1 en la Resistencia Periférica

GLP 1 GLP 1

β-Cell Dysfunction

Loss of β-cell function is believed to begin as early as 10 years prior to the diagnosis of type 2 diabetes

% β-Cell Function

100

75

0

50

Time (years)

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10

25

12

Pathophysiologic

Challenges: β-Cell Dysfunction

14

Pathophysiologic

Challenges: β-Cell Dysfunction

At the time of diagnosis, approximately 50 percent of β-cell function has already been lost100

75

0

50

Time (years)-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

25

12

IGT T2DMPostprandial Hyperglycemia

T2DM

% β-Cell Function

ProgressiveProgressive

lossloss

ofof

pancreaticpancreatic

beta beta massmass

andand

functionfunction

in in T2DM: T2DM: ProtectiveProtective

role role ofof

GLPGLP--1 1 andand

GIPGIP

Glucagon

Secretion in Type 2 PatientsPathophysiologic

Challenges: Glucagon

Dysregulation

Glucagon (µg/mL)

Time (minutes)

Type 2 Diabetes

Nondiabetic

Subjects

Meal

100

120

140

-60 0 60 120 180 240

Terapias basadas en incretinas

Fármacos a base de

Incretinas

MIMETICOS DE INCRETINAS INHIBIDORES DE DPP4

MIMETICOS DE INCRETINASMIMETICOS DE INCRETINAS

EXENATIDE

LIRAGLUTIDE ALBIGLUTIDE

Analogo

R1583TASPOGLUTIDE

AVE 0010

HelodermaHeloderma SuspectumSuspectum

MIMETICO DE INCRETINAMIMETICO DE INCRETINA

Estudios realizados con MimEstudios realizados con Mimééticosticos de de IncretinasIncretinas

Weight Change (lb)

7.32

3.94

10.8

-6-4-202468

1012

SU MET Insulin TZD

-

5.29

Weight Change Seen With Conventional Treatments

Clinical Challenges: Weight Gain

DIABESIDAD

Exendin

4 protege la Célula Beta de la

Apoptosis

por IL1B por interferencia con el

C jun NH2 terminal

cinasa

Nuevo Paradigma del Manejo de la Diabetes Nuevo Paradigma del Manejo de la Diabetes MellitusMellitus tipo 2 propuesto por la ASOCIACION tipo 2 propuesto por la ASOCIACION AMERICANA DE DIABETES en junio del AMERICANA DE DIABETES en junio del 20082008

MetforminaMetformina GlitazonasGlitazonas ExenatideExenatidetempranamentetempranamente

RalphRalph

DeFronzoDeFronzo

Inhibidores de la DPP 4Inhibidores de la DPP 4

DPP 4

Inhibidores de la DPP4

Peptidomimeticos

No Peptidomimeticos

Terapias basadas en Incretinas

en el futuro

Se están experimentando productos de liberación prolongada como

el EXENATIDE QW

Glicosilación del GLP 1 , como el 34 SialylLacNac

GLP 1

Conclusiones

Constituyen una alternativa terapéutica cuando no se han alcanzado las metas de la DiabetesEstimulan la proliferación, diferenciación y replicación de la célula BetaInhibe la Apoptosis de la célula Beta.Estimula la secreción de insulina dependiente de GlucosaEstimula la Biosíntesis de InsulinaConfiere menos riesgo de Hipoglucemia

Conclusiones

Dan saciedad y los miméticos de incretinasestimulan la pérdida de pesoSe cree que disminuyen la Resistencia Periférica a la InsulinaEstudios revelan que podrían mejorar la esteatosis hepáticaTiene efecto GlucagonostáticoFinalmente se deben esperar prudentemente más estudios en la realidad para concluir qué tan benéfica es esta nueva alternativa

Nuevas Dimensiones del Manejo de la Diabetes

SITAGLIPTINA

SITAGLIPTINA

Insulina

Insulina

Disminución de Glucogenólisis

GLUCAGON

Disminuye la Esteatosis

Hepática

INHIBIDORES DE LAINHIBIDORES DE LADPP 4DPP 4

SITAGLIPTINA

VILDAGLIPTINA ALOGLIPTINA

SAXOGLIPTINA

Pathophysiologic

Challenges: β-Cell DysfunctionFirst-Phase Insulin Secretion

Insulin Secretion Rate(pmol•kg-1•min-1)

30

20

5

15

10

0

25

-30 0 30

Time (minutes)

IV glucose administration

Control SubjectsPatients With Type 2 Diabetes

CCóómo el GLP1 protege mo el GLP1 protege a la ca la céélula betalula beta

SecreciSecrecióón de Insulinan de InsulinaVaciamiento GVaciamiento GáástricostricoSecreciSecrecióón de n de GlucagGlucagóónn

AlimentaciAlimentacióónn

Mejora el control GlucémicoReduce los niveles de ácidos grasos

Disminuye la GlucotoxicidadDisminuye la Lipotoxicidad

Proliferación de la Célula BetaNeogénesis

Disminuye la Apoptosis

EFECTOS BIOLEFECTOS BIOLÓÓGICOS DEL GICOS DEL GLP 1 EN CGLP 1 EN CÉÉLULA BETALULA BETA

Estimula la Estimula la transcripcitranscripcióónn de genesde genesEstimula el crecimiento de la cEstimula el crecimiento de la céélula Betalula BetaEstimula la replicaciEstimula la replicacióón de la cn de la céélula betalula betaEstimula la diferenciaciEstimula la diferenciacióón celularn celular

Incrementa al mIncrementa al mááximo su capacidad de Biosximo su capacidad de BiosííntesisntesisInhibe la Inhibe la ApoptosisApoptosis Celular.Celular.Mejora la primera fase de la secreciMejora la primera fase de la secrecióón de Insulina.n de Insulina.Mejora la respuesta de la cMejora la respuesta de la céélula beta a la glucosalula beta a la glucosaPromueve la expansiPromueve la expansióón de la masa de la cn de la masa de la céélula betalula beta

En En comparacioncomparacion como como monoterapiamonoterapia

SULFONILUREAS

METFORMINA

ROSIGLITAZONAS

Reacciones AdversasReacciones Adversas

RinofaringitisRinofaringitisInfecciones respiratorias altasInfecciones respiratorias altasCefalea.Cefalea.Diarrea.Diarrea.ArtralgiaArtralgia

Uso en Insuficiencia RenalUso en Insuficiencia Renal

Uso en Insuficiencia Uso en Insuficiencia HepaticaHepatica..

Uso en EmbarazoUso en Embarazo

Uso prolongado.Uso prolongado.

EJE ENTEROINSULAR