SECRETAGOGOS Dr. Félix Miguel Puchulu. DROGAS HIPOGLUCEMIANTES Sulfonilureas Meglitinidas DROGAS...

SECRETAGOGOS

Dr. Félix Miguel Puchulu

• DROGAS HIPOGLUCEMIANTES

Sulfonilureas

Meglitinidas • DROGAS ANTIHIPERGLUCEMIANTES

Biguanidas

Tiazolidiodionas

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

DROGAS HIPOGLUCEMIANTES

SULFONILUREASMEGLITINIDAS

Fisiopatología de DM 2

• Insulinorresistencia número de receptores de insulina actividad kinasa del receptor de insulina– Alteraciones post-receptor. translocación de GLUT4 por alteración de la señal.

• Deterioro de la secreción de insulina– Pérdida del 1° pico de secreción de insulina secreción de proinsulina– Defecto de la secreción pulsátil de insulina– Depósito de polipéptido amiloide del islote

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

SE

CR

EC

IÓN

DE

IN

SU

LIN

A FASETEMPRANA

FASE TARDÍA

SANO

DIABÉTICO

TIEMPO EN MINUTOS

ESTÍMULO DE GLUCOSA ENDOVENOSA

Secreción Basal de Insulina

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

GLUT2

Ca2+

Canales de Ca2+ voltaje dependiente

KIR

Célula ß

Marcapasos Marcapasos De Cél ß De Cél ß

SeñalSeñal

Gránulos de insulina

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Vm

Ca2+


Secreción de insulina estimulada por la glucosa

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

ATP

Na+

K+

-K+

Glucosa GLUT2

Ca2+

Ca2+

Ca2+


KIR

Vm

Célula ß IP3

AMPc

GlucokinasaKm= 7-9 mM

La célula ß integra el estímulo

de metabolitos, hormonas y

neurotransmisores

Los canales de KATP se vinculan a distintos procesos celulares

SUR 1 Célula B del páncreas Secreción de insulina SUR 2a* Cardiomiocito Respuesta a la isquemia cardíaca SUR 2b* MLV Regulación del tono * Variantes del mismo gen

Isoformas de SUR

Tratamiento de DM2

•Dieta y ejercicio– 80 % de DM2 son obesos. aporte calórico ejercicio físico. – El ejercicio físico de 30 minutos por día reduce el

riesgo de DM2 en forma más eficaz que la medicación.

} insulino sensibilidad

Tratamiento de la DM2

•Monoterapia con agentes orales

•Combinación de agentes orales

•Insulina + agentes orales–Se requiere insulina en 20-40% de DM2

Con la duración de la DM se requieren tratamientos Con la duración de la DM se requieren tratamientos más intensivos para mantener el control glucémico.más intensivos para mantener el control glucémico.

Terapia oral de la DM2

• Sulfonilureas

• Repaglinida

Nateglinida

• Biguanidas

• Tiazolidinoedionas

• Acarbosa

}}}

Insulino secretores

Insulino sensibilizadores

Inhibidores de la absorción de H de C.

•Inhibidores DPP-IV Insulino secretores

Sulfonilureas de segunda generación

S

HN O

O

CO

NH

NH

O

NN

GlipizideS

HN O

O

CO

NH

NH

O

Cl

Glyburide(Glibenclamide)

OCH3

S

HN O

O

CO

NH

NH

O

Glimeperide

CH3

N

C2H5

C2H5O

S

HN O

O

CO

NH

R2

R1

SULFONILUREAS

• Efectos pancreáticos: actúan sobre la membrana plasmática de la célula cerrando los canales de K, determinando despolarización de la membrana, apertura de los canales de calcio, ingreso y aumento del calcio citosólico y aumento de la secreción de insulina.

Na+

Na+

K+

K+

K+

K+

GLUT2

Ca2+


KIR

Célula ß


Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Vm

Sulfonilureas-

+

Sulfonilureas: Mecanismo de acción

La potencia correlaciona con la afinidad a la unión a los canales ATP-sensibles K+ Familia de canales rectificadores internos de canales de potasio: KIRReceptores de SU: SUR1, SUR2A, SUR2B

ATP binding cassette (ABC)

Complejo canal-receptor propuesto:


SULFONILUREAS

• Efectos extrapancreáticos: se ejercen sobre hígado, tejido adiposo y músculo, produciendo:– Aumento del número y afinidad de los receptores de insulina.

– Disminución de la producción hepática de glucosa, secundario al aumento de la producción de insulina, y al descenso del glucagon en la circulación portal.

– Disminución de la agregación plaquetaria, de la coagulación y de la fibrinólisis.

Mejora la sensibilildad a la insulina al mejorar el control glucémico.

Tratamiento crónico con sulfonilureas mejora la GPA y GPPNo modifica o disminuye la insulina basal No modifica o disminuye la insulina estimulada

•La normalización de la glucemia resulta en aumento de la sensibilidad a la insulina

•La mejoría del control glucémico resulta en aumento de la respuesta de la célula ß


Sulfonilureas de 2da generación

• Glibenclamida– Oxidada a metabolitos poco

activos.

– Vida media - 6 horas

– Duración de la acción 24 horas

– Dosis(1.25 to 20 mg/d)

S

HN O

O

CO

NH

NH

O

Cl OCH3


• Glipizida– Oxidada a metabolitos inactivos.

– Vida media - 2 a 4 horas

– Dosis(2.5 to 20 mg/d)

S

HN O

O

CO

NH

NH

O

NN


• Glimepirida – Metabolizada en hígado a

metabolitos inactivos.

– Vida media - 5 horas

– Dosis(1 to 8 mg/d)

S

HN O

O

CO

NH

NH

O

CH3

N

C2H5

C2H5O

– Aumenta la sensibilidad muscular a la insulina.– Aprobada para administrar una vez al día.

Sulfonilureas: Metabolismo y excreción

Metabolizadas en el hígadoLa disfunción hepática alterará su farmacocinética.

ExcreciónSegunda generación: importante excreción fecal.

Glibenclamida -50%Glimepirida - 40%

SULFONILUREAS

- Célula cierran los canales iónicos de potasio ATP-sensibles

- Unión a R específicos

- Estimulan la secreción de insulina preformada

Acción Insulinotrópica

MEGLITINIDAS

- Célula cierran los canales iónicos de potasio ATP-sensibles

- Sitios de unión diferentes de los de las Su

- Estimulan la secreción de insulina preformada - Su acción es mucho más efectiva en la respuesta posprandial que en las

glucemias de ayuno

Vida Metabolitos Eliminación Duración del media (h) (% de la dosis) efecto (h)

Clorpropamida 24 - 48 Activos Renal 6 - 60 24 - 72

Glibenclamida 5 - 10 Inactivos Renal 50 20 - 24 Activos Biliar 50

Gliclazida 6 - 15 Inactivos Renal 65 10 - 15 Biliar 35

Glimepirida 9,2 Activos Renal 50 16 - 24

Inactivos Biliar 50

Glipizida 1 - 5 Inactivos Renal 65 - 90 12 - 14

SULFONILUREAS

Metabolismo - Eliminación

Presentación Dosis diaria Dosis diaria

(mg) habitual máxima

Clorpropamida 250 250 500

Glibenclamida 5 5 - 15 20

Glicazida 80 80 - 240 320

Glimepirida 2 y 4 2 - 6 8

Glipizida 5 5 - 15 20

SULFONILUREAS

Los efectos adversos - Hipoglucemia

- Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, náuseas, vómitos y reacciones cutáneas. Efecto antabús (clorpropamida).

SULFONILUREAS

Las contraindicaciones - los estados que predisponen a la hipoglucemia - la insuficiencia hepática y renal en fase terminal- el embarazo y la lactancia- las complicaciones agudas, el adelgazamiento - la hipersensibilidad

Disociación entre los niveles circulantes de glucosa y

la insulinosecreción producida por el fármaco

Su incidencia depende de:- La capacidad insulinosecretora de la célula beta

- De la modalidad de estimulación de insulinosecreción (temprana - retardada)

- De la duración del efecto insulinosecretor

SULFONILUREASHipoglucemias

Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa

paciente/año/%

60 ml/min 0.8

50-60 ml/min 2.1

40-50 ml/min 2.4

30-40 ml/min 4.5

< 30 ml/min 8.6

INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON IRC MEDICADOS CON SULFONILUREAS

Diabetes Metabolism 2000;26:73-85

Uso clínico de la SU

Agentes hipoglucemiantes que se usan para el tratamiento de la DM2.

Actúan aumentando la secreción de insulina endógena, por lo que no tienen indicación en DM1.

Presentan mayor eficacia cuando la célula beta no se encuentra severamente comprometida.

El aumento de la secreción de insulina favorece la lipogénesis. Más apropiadas en no obesos o discretamente obesos.

Elección de la SUConsiderar:Duración de acción, potencia, metabolismo, efectos

adversos. En presencia de deterioro de la función renal:

SU con doble mecanismo de eliminación Glibenclamida o glimepirida

Metabolitos inactivosGlipizida

Las SU de 2da generación se unen en forma no iónica a la albúmina plasmática, y tienen menor interacción que las SU anteriores que se unen en forma iónica a la albúmina plasmática, compitiendo con otras drogas por los sitios de unión.

Efectos adversos de las sulfonilureas

• Hipoglucemia severa– Sobredosis con célula beta funcionante.

– Estadios tempranos de la enfermedad.

– Más frecuente con glibenclamida y clorpropamida.

• Aumento de peso.

• Eritema, reacciones cutáneas.

• Discrasias sanguíneas.

• Disfunción hepáticas y otras alteraciones gastrointestinales.

• Embarazo.

• Cirugía.

• Infecciones severas.

• Stress severo o trauma.

• Insuficiencia hepática o renal

El tratamiento con insulina se instaurará en los

pacientes que presenten estas situaciones.

Contraindicaciones de las SU

MEGLITINIDAS

• Estimulan la secreción de insulina al interactuar con los canales de K de la cél. ß.

• El perfil de la secreción de insulina se asemeja al 1er pico de secreción de insulina (rápido y corto).

MEGLITINIDAS

Repaglinida Nateglinida

Dosis 1.5-12 mg 90-180 mg

Nivel máximo (horas)

0.45 – 0.75 1 – 2

Vida ½ (hs) 1 1.4

Excreción biliar urinaria 30%

Metabolitos inactivos activos

MEGLITINIDASINDICACIONES DE MONOTERAPIA

• Glucemia en ayunas < 130 mg/dl o postprandial < 180 mg/dl.

• Individuos de edad avanzada.

• Deterioro de la función renal (repaglinida).

MEGLITINIDASINDICACIONES DE TERAPIA

ASOCIADA

• A metformina o tiazolidinodionas.

• A insulina por glucemias postprandiales superiores a 180 mg/dl.

Repaglinida• Familia de las Meglitinidas• La estructura es similar a la mitad no

sulfonilurea de la glibenclamida.– Derivado del ácido carbamoilmetil benzoico.

CH3

CH3

N

NO

HO

O

O

H3CH S

HN O

O

CO

NH

NH

O

Cl

Glyburide(Glibenclamide)

OCH3

Nateglinida• Derivado de la D-fenilalanina

H2C

CH2

N

O

H

H

COOH

H2N

H

COOH

D-PHE

Repaglinida y Nateglinida

• Mecanismo de acción: – Cierra los canales de potasio determinando

despolarización de membrana y apertura de los canales de calcio.

– Alta afinidad por los sitios de unión identificados en la célula beta de ratón para la repaglinida.

• La actividad es glucosa dependiente• Alta potencia.• La secreción de insulina es rápida y corta.

– Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia postprandial.

– Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada.

MeglitinidasMeglitinidasFundamentos TerapéuticosFundamentos Terapéuticos

MeglitinidasMeglitinidasFundamentos TerapéuticosFundamentos Terapéuticos

La hiperglucemia posprandial es unLa hiperglucemia posprandial es unfactor de riesgo CV independientefactor de riesgo CV independiente

La hiperglucemia posprandial es unLa hiperglucemia posprandial es unfactor de riesgo CV independientefactor de riesgo CV independiente

MeglitinidasMeglitinidas

Nateglinida

Derivado de la fenilalanina

Acción insulinotrópica

Acción rápida de corta

duración

Unión al receptor por dos

segundos

Nateglinida

Derivado de la fenilalanina



duración

Unión al receptor por dos

segundos

MecanismoMecanismo de AcciónMecanismoMecanismo de Acción

Repaglinida

Derivado del ácido benzoico



duración

Unión al receptor por tres

minutos

Repaglinida

Derivado del ácido benzoico



duración

Unión al receptor por tres

minutos

Meglitinidas FarmacocinéticaMeglitinidas Farmacocinética

Nateglinida Repaglinida

Absorción 90% 100%

Vida media 1 h. 1 h.

Biodisponibilidad 72 % 56%

Unión a proteínas 98 % ?

Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450

Metabolitos Activos Activos

Eliminación urinaria 83 % (20% activa) 8%

bilis 17 % 90%

Nateglinida Repaglinida

Absorción 90% 100%

Vida media 1 h. 1 h.

Biodisponibilidad 72 % 56%

Unión a proteínas 98 % ?

Metabolismo Citocromo P450 Citocromo P450

Metabolitos Activos Activos

Eliminación urinaria 83 % (20% activa) 8%

bilis 17 % 90%

Presentación Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual máxima

Repaglinida 0.5 – 1 y 2 4 – 8 16

Nateglinida 120 120 240

MEGLITINIDAS

Los efectos adversos - Hipoglucemia -Otros: alteraciones hepáticas, diarrea, náuseas, mareos, cefaleas

Las contraindicaciones

- los estados que predisponen a la hipoglucemia - la insuficiencia hepática y renal en fase terminal - el embarazo y la lactancia- las complicaciones agudas, el adelgazamiento - la hipersensibilidad

MEGLITINIDAS

• Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula

• El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y

de la duración de su efecto

INSULINOSECRETAGOGOSEFICACIA

INCRETINAS

• 1980 descubrimiento de GLP-1

• 1990 se describen los primeros efectos en DM2.

• 1995 se describe la utilidad del uso de inhibidores de DPP IV en DM2.

Terapia con GLP-1Imitando la fisiología

Fuente: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

Ca2+


Secreción de insulina estimulada por glucosa + GLP-1

K+

K+

ATP

-K+

Glucosa GLUT2

Ca2+

Ca2+

Ca2+


KIR

Vm

Célula ß IP3

cAMP

GlucokinasaKm= 7-9 mM

GLP-1 R

GLP-1

Efectos del GLP-1 en las células betaEfectos del GLP-1 en las células beta

•• Agudo:Agudo:

Aumenta la secreción de insulina estimulada por la glucosaAumenta la secreción de insulina estimulada por la glucosa

•• Sub-agudoSub-agudo*:*:••Estimula transcripción de pro-insulina y biosíntesis Estimula transcripción de pro-insulina y biosíntesis

de insulinade insulina••A largo plazo*:A largo plazo*:

• Estimula la proliferación y neoformación de células Estimula la proliferación y neoformación de células • Aumenta la expresión de Glut 2 y glucoquinasa Aumenta la expresión de Glut 2 y glucoquinasa

Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171Drucker D.J. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

* * Reportado in vitro o en roedores Reportado in vitro o en roedores

Inervación pancreática

• Simpática– Galanina– Neuropétido Y (NPY)

• Parasimpática.– Adenilato ciclasa activadora polipeptídica (PACAP)– Pépido liberador de gastrina (GRP)– Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)

• Nervios sensitivos– Polipéptido relacionado genéticamente con calcitonina

(CGRP)

GLP-1 es rápidamente degradada por DPPIV

His Ala Glu Gly ThrPhe Thr SerAsp

Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe

GLP-1 (7-37)ACTIVA

Glu Gly Thr PheThr SerAsp



Val

Ser

Glu

Phe

GLP-1 (9-37)INACTIVA

DPPIV





Val

Ser

Glu

Phe

GLP-1 (7-37)ACTIVA




Val

Ser

Glu

Phe


DPPIV

Inhibidores DPPIV

La acilación de GLP-1 permite• Resistencia a DPPIV• Reducir la eliminación renal• Dosis de una vez por día.





Val

Ser

Glu

Phe

GLP-1 (7-37)ACTIVA




Val

Ser

Glu

Phe


DPPIV



Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe



Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly

Val

Ser

Glu

Phe

palmitoyl Glu

Liraglutida (NN2211)

Sustratos de DPP IV

• GLP-1 y GIP

• PACAP, VIP y GRP.

• La función de estos neuropéptidos es la de estimular la secreción de insulina de una forma glucosa dependiente. PACAP y GRP inhiben apoptosis y estimulan la proliferación celular.

INHIBIDORES DE DPP IV

• La acción antidiabética de los inhibidores de la DPP IV sería dual, a través de la acción de las incretinas per se y de la potenciación de la actividad de la inervación parasimpática sobre el páncreas.

• La inhibición de la degradación de estos sustratos determina el estímulo de la secreción de insulina y el de regeneración y menor destrucción de las células de los islotes.

Semejanzas de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV

• Dependencia de la glucosa: la estimulación de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagon ocurren en niveles de hiperglucemia, pero no en normoglucemia, por lo que el riesgo de producir hipoglucemia es mínimo.

• Ambos fármacos preservan la célula potenciando la proliferación de nuevas células e inhibiendo su apoptosis.

INSULIN-SENSITIVE NIDDMINSULIN-SENSITIVE NIDDM

Decrease insulinDecrease insulinsecretionsecretion

HyperglycemiaHyperglycemiamicrovascularmicrovascular

diseasedisease

Secondary Secondary insulininsulin

resistanceresistance

Primary beta-Primary beta-cell defectcell defect

Primary beta-Primary beta-cell defectcell defect

ObesityObesityObesityObesity

Primary insulinPrimary insulinresistanceresistance

Primary insulinPrimary insulinresistanceresistance

INSULIN-RESISTANT NIDDMINSULIN-RESISTANT NIDDM

Increase insulinIncrease insulinsecretionsecretion

NormoglycemiaNormoglycemia CV risk factorsCV risk factors

PreservedPreservedbeta-cellbeta-cellfunctionfunction

Beta-cellBeta-cellfunctionfunction

? increase? increase

NormoglycemiaNormoglycemia macrovascularmacrovascular

diseasedisease

HyperglycemiaHyperglycemia macrovascularmacrovascular

diseasediseasemicrovascularmicrovascular

diseasedisease

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Se inicia con:Se inicia con: EducaciónEducaciónPlan de AlimentaciónPlan de AlimentaciónActividad físicaActividad física

No logra No logra metas de controlmetas de control * *

MetforminaMetformina


No obesoNo obeso ObesoObeso

SulfonilureasSulfonilureasMetiglinidasMetiglinidas

No logra No logra metas de control metas de control **

TiazolidinedionasTiazolidinedionas

Metformina + Sulfonilureas + TiazolidinedionasMetformina + Sulfonilureas + TiazolidinedionasMetiglinidasMetiglinidas



(Control periódico 6 veces/año)(Control periódico 6 veces/año)

* Esta secuencia se * Esta secuencia se controla cada 3 semanascontrola cada 3 semanas

Insulina (convencional o tto. combinado)Insulina (convencional o tto. combinado) Soc. Arg. de Diabetes 2001

Biomedical targets for diabetes controlBiomedical targets for diabetes controlBiomedical targets for diabetes controlBiomedical targets for diabetes control

Blood glucoseBlood glucose GoodGood BorderlineBorderline PoorPoor

Fasting (mg/dl)Fasting (mg/dl) 80-11080-110 111-140111-140 > 140> 140

Postprandial (mg/dl)Postprandial (mg/dl) 100-145100-145 146-180146-180 > 180> 180

HbA1c (%)HbA1c (%) < 6.5< 6.5 6.5-7.56.5-7.5 > 7.5> 7.5

HbA1 (%)HbA1 (%) < 8.0< 8.0 8.0-9.58.0-9.5 > 9.5> 9.5

Total serum Total serum cholesterol (mg/dl)cholesterol (mg/dl) < 200< 200 200-250200-250 > 250> 250

Fasting serum Fasting serum triglycerides (mg/dl)triglycerides (mg/dl) < 150< 150 150-200150-200 > 200> 200

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN DIABETES TIPO 2DIABETES TIPO 2


Tratar la Tratar la obesidadobesidad

Tratar la Tratar la dislipidemiadislipidemia

Tratar la Tratar la hiperglucemiahiperglucemia

Tratar la Tratar la HTAHTA

Prevenir las Prevenir las complicacionescomplicaciones

Mejorar la Mejorar la calidad de vidacalidad de vida

Insulin resistance: Insulin resistance: associated conditionsassociated conditions

Insulin resistance: Insulin resistance: associated conditionsassociated conditions

Type 2 diabetesType 2 diabetes

Insulin Insulin resistanceresistance

Insulin Insulin resistanceresistance

HypertensionHypertension

Impaired glucose Impaired glucose tolerancetolerance

Obesity (central)Obesity (central)

Polycystic ovary Polycystic ovary diseasediseaseHyperuricemiaHyperuricemia

AtherosclerosisAtherosclerosis

DyslipidemiaDyslipidemia

Decreased Decreased fibrinolytic activityfibrinolytic activity

Acanthosis Acanthosis nigricansnigricans

Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Adapted from Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997Care, 1997

TRATAMIENTO DE LA DIABETESTRATAMIENTO DE LA DIABETESTRATAMIENTO DE LA DIABETESTRATAMIENTO DE LA DIABETES

Educación diabetológicaEducación diabetológica

Plan de alimentaciónPlan de alimentación

Actividad físicaActividad física

MedicamentosMedicamentos



Drogas insulino Drogas insulino secretorassecretoras

Drogas insulino Drogas insulino sensibilizadorassensibilizadoras

Otras drogasOtras drogas

sulfonilureassulfonilureasmetiglinidasmetiglinidas

biguandasbiguandastiazolidinedionastiazolidinedionas

inhibidores de inhibidores de glucosidadasglucosidadas

BloodBlood glucose and plasma glucose and plasma insulin profilesinsulin profilesBloodBlood glucose and plasma glucose and plasma insulin profilesinsulin profiles

Blood glucose (mmol/L)

Time (min)

Plasma insulin (mmol/L)

0 60 120 180 240300 360 420 480 540

15

14

13

12

11

10

9

8

7

0 60 120 180 240300 360 420 480 540

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Placebo Repaglinida 0.5 mg

DrogaDroga Dosis Dosis (mg/día)(mg/día)

Vida Vida

mediamediaDuración Duración de acciónde acción

MetforminaMetformina 250-2000 250-2000 mg/díamg/día 3 hs.3 hs. 6 hs.6 hs.

BIGUANIDAS - CaracterísticasBIGUANIDAS - CaracterísticasBIGUANIDAS - CaracterísticasBIGUANIDAS - Características

Loss of early-phase insulin secretionLoss of early-phase insulin secretionLoss of early-phase insulin secretionLoss of early-phase insulin secretion

La activación de los PPARg modifica la La activación de los PPARg modifica la expresión de genes específicosexpresión de genes específicos

Tratamientos en DesarrolloInhibidores de DPP-IV: Justificación

DPP-IV= dipeptidil peptidasa IV

Adaptado de Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

Liberaciónintestinalde GLP-1

GLP-1 (9-36)inactivo

Alimento mixto

GLP-1 (7-36)activo

Inhibidor de DPP-IV

DPP-IV

Tratamientos en DesarrolloInhibidores de DPP-IV: Descripción General

Inhibe la degradación de las incretinas (por ejemplo, GLP-1) produciendo• Aumento de liberación de insulina• Disminución de secreción de glucagón • Retraso del vaciado gástrico• Reducción de la ingesta de alimentos• Mejora potencial de la función de las células beta

Oral

Conservación o restauración de la función de las células beta

Control duradero de la glucosa

Adaptado de Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Schirra J y cols J Endocrinol 1998;156(1):177–186; Meier JJ y cols Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719–2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Gutzwiller JP y cols Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541–1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521–527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663–1670.

Mecanismo de acción

Vía de administración

Beneficios potenciales

Plan de Plan de alimentaciónalimentación

ActividadActividad físicafísica

MetforminaMetformina

Sulfunilurea Sulfunilurea GlitazonaGlitazona

TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2TRATAMIENTO ACTUAL DE LA DIABETES TIPO 2

MetiglinidasMetiglinidas ExenatideExenatide GliptinasGliptinas

TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Hipertensión Hipertensión arterialarterial

DislipidemiaDislipidemia

ObesidadObesidad

Diferencias de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV

• Administración SC • Presenta efectos

primarios en sí misma.• Los niveles

plasmáticos dependen de la dosis administrada.

• Vía oral.• Sus efectos son 2rios a

la inhibición de una enzima.

• Los niveles de GLP-1 no serán superiores a la capacidad de producción de las cél L intestinales.

Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP IV

Diferencias de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV

• Su eficacia se relaciona al aumento directo de GLP-1

• Su eficacia se relaciona al aumento de sus mediadores (GLP-1, GIP, y de los neurotransmisores). En ausencia de los mismos no actúa.

Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP IV

Eficacia de la monoterapia con agentes orales

Droga Reducción Glucemia de

ayunas

Reducción HbA1c

Tiazolidinodiona 34-39 0.5-1.0

Sulfonilurea 59-70 1.0-2.0

Biguanida 59-70 1.0-2.0

Meglitinida 59-70 1.0-2.0

Inhibitor alfa-glucosidasa 25-30 0.5-1.0

DeFronzo Annals of Internal Medicine 1999;131:281-303

Nathan N Engl J Med 2002; 347:1342-1349

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