11

Diabetes Mellitus Tipo 2Tratamiento después de la

Metformina

Dr. Juan Díaz Salazar

Internista & Endocrinólogo

Hospital Médica Sur

2

ENSANUT 2012. Diabetes Mellitus tipo 2

1. Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012. Resultados Nacionales 2012 Disponible en:

http://ensanut.insp.mx

5.6-7.6

8.2- 9.2

9.3-10.1

10.2-12.3

7.7-8.1

%

Prevalencia con diagnostico previo 9.2%Con diagnostico no conocido 5.9%

75% están descontrolados (HbA1c>7%).HbA1c promedio de los pacientes 10.6%

47% de los pacientes con DM tienen HAS7 de cada 10 mexicanos tienen sobrepeso u obesidad

3

Años

GPA=glucosa en ayunas; ITG=intolerancia a la glucosa.Representación del curso en el tiempo y la función.

Kendall DM et al. Am J Med. 2009;122(6A):S37-S50.

0

-15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30

200

150

100

50

250 Resistencia a la insulina

Nivel de insulina

Ca

nti

da

d r

ela

tiv

a

Función de las células β

Efecto de la incretina

Diagnóstico de diabetesPrediabetes (GPA, ITG)

Inicio de la diabetes

350

300

250

200

150

100

Glucosa postprandial

Glucosa en ayunas

Glu

co

sa

(m

g/d

L)

50

Fisiopatología y Progresión de la Diabetes Tipo 2Fisiopatología y Progresión de la Diabetes Tipo 2

Complicaciones

GLUCOSA PLASMATICA DE AYUNO(GPA) CONCENTRACION Y VOLUMEN RELATIVO DE CELULAS BETA EN OBESOS CON TNG, GAA

& DMT2

Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003

DMT2

DMT2

TNG

TNG

GAA

GAA

GP

A

(mg

/dl)

Vo

lum

en C

élu

las-

ß

(%)

4

3

2

1

0

250

200

150

100

50

p<0.01

p<0.001

p<0.01)p<0.001)

5

6

Disminución de la masa β y secreción

de insulina

Disminución de la captación de glucosa

Disfunción metabólica y

endócrina

Aumento de la Gluconeogénesis

Aumento de la secreción de glucagón (células α)

Disminución del efecto incretina

Disfunción del neurotransmisor

Cambios en la reabsorción de

glucosa

Hiperglucemia

Octeto Ominoso

Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795

7

Tanto el Hígado como el Riñón Contribuyen a la Producción de Glucosa (estado posabsortivo)

*estado de posabsorción

Gluconeogénesis 20–25%*

Gluconeogénesis 25–30%*

Glucogenólisis 45–50%*

Producción de glucosa ~70 g/día

Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42

75-80% de glucosa por hígado

8

Homeostasis de la glucosa en un sujeto sano1,2

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Gerich, JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50.

Balance neto ~0 g/día

• Cerebro ~125 g/día• Resto del cuerpo ~125 g/día

Captación de Glucosa ~ 250 g/día:

−

• Ingesta de dieta normal~180 g/día• Producción de Glucosa ~70 g/día

• Gluconeogénesis• Glucogenolisis

+

Entrada de Glucosa ~250 g/día:

El riñón filtra laglucosa circulante

Glucosa filtrada ~180 g/día

Glucosa reabsorbida~180 g/día

El riñón reabsorbe y recircula la glucosa.

99

Reabsorción renal de glucosa1–3

SGLT2

Glucosa

La mayoría de la glucosa es

reabsorbida por SGLT2 (90%)

Túbulo proximal

La glucosa remanente se reabsorbe por

SGLT1 (10%)

Filtración de glucosa

Excreción mínima o nula de glucosa

SGLT, sodium-glucose co-transporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J

Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21.

10

Especificidad y Cinética de SGLT1 y SGLT2

Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:32–43.

SGLT1 SGLT2Sitio Intestino, riñones (S3) Riñones (S1)

Especificidad de azúcar Glucosa o galactosa Glucosa

Afinidad con la glucosa Alta Baja

Capacidad de transporte de glucosa

Baja Alta

Papel Absorción de la glucosa de los alimentos y reabsorción de la

glucosa renal

Reabsorción de la glucosa renal

11

¿Cómo se encuentra el transporte máximo de glucosa en un paciente con DM?

Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un sujeto sano

Transporte máximo de reabsorción de glucosa en un paciente con Diabetes

DeFronzo; Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 5–14, 2012

180180

mg/dLmg/dL

2709090 270200 200

12

Metabolismo de la glucosa en pacientes con DM2 1,2

1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90.

*La producción incrementada de glucosa en pacientes con DM2 se atribuye a un incremento de la Gluconeogénesis hepática y renal.2

• Dieta >180 g/día• Producción de Glucosa ~100g/día

• Gluconeogénesis*• Glucogenolisis

Entrada de Glucosa >280 g/día:

• Cerebro ~125 g/día• Resto del cuerpo ~125 g/día

Captación de Glucosa ~ 250 g/día:

−Se incrementa la reabsorción y la glucosa circulante en sangre

A una concentración promedio de glucosa de 150 mg/dL en sangreEl riñón filtra toda la glucosa circulante

Por encima del umbral renal de la glucosa (~ 200 mg/dL), la glucosa se excreta en la orina (glucosuria)

+

Glucosa filtrada~270 g/día

13

TNGTNG

GLUT2AMG

UptakeSGLT2

0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

Conc

entr

acio

nes

de lo

s tr

ansp

orta

dore

sD

e gl

ucos

a no

rmal

izad

os

Cuen

tas

por m

inut

o

Incremento en la expresión de los SGTL2 en el paciente con DMT2 1

4

*P <0.05 AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; GLUT = glucose transporter; NGT = normal glucose tolerance; SGLT = sodium glucose cotransporter; T2DM = type 2 diabetes mellitus

1. Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427-3434.

DMT2

*

DMT2

*

DMT2

*

TNG

14

Tratamientos para la DM 2: segúnel sitio de acción

Inhibidores de la -glucosidasaDisminuye la digestión de los CHOS

SecretagogosEstimula la secreción de Insulina

MetforminaTiazolidinedionasDisminuyen la producción de glucosa hepática

MetforminaTiazolidinedionas↑ captación de la glucosa

Tiazolidinedionas↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres

Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico

IncretinasInhibidores de DPP4↑ secreción de insulina↓ secreción de glucagón

DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids

Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71

15

Tratamientos para la DM 2: segúnel sitio de acción

Inhibidores de la -glucosidasaDisminuye la digestión de los CHOS

SecretagogosEstimula la secreción de Insulina

MetforminaTiazolidinedionasDisminuyen la producción de glucosa hepática

MetforminaTiazolidinedionas↑ captación de la glucosa

Tiazolidinedionas↑ Captación de glucosa ↓ producción de AG Libres

Incretinas Retrasa el vaciamiento gástrico

IncretinasInhibidores de DPP4↑ secreción de insulina↓ secreción de glucagón

DPP4 = Dipeptidyl peptidase 4; FFA = free fatty acids

Adapted from Saltiel AR, et al. Diabetes 1996;45:1661–9; Physicians’ Desk Reference. 59th ed. Montvale, NJ: Thompson PDR, 2005:2933; Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003;17:161–71.

La mayoría de los tratamientos actuales utilizan mecanismos

dependientes de insulina

16

Disminución de la masa β y secreción

de insulina

Disminución de la captación de glucosa

Disfunción metabólica y

endócrina

Aumento de la Gluconeogénesis

Aumento de la secreción de glucagón (células α)

Disminución del efecto incretina

Disfunción del neurotransmisor

Cambios en la reabsorción de

glucosa

Hiperglucemia

Octeto Ominoso

Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795

17

Diversas terapias están asociadas con una ganancia de peso a lo largo del tiempo 1,2

Perfil del efecto sobre el peso de diversos tratamientos para DM2

Aumento de peso Efecto neutral Pérdida de peso

Sulfonilureas

Glinidas

Tiazolidinedionas

Insulina

Inhibidores DPP-4

Metformina

Agonistas GLP-1

1. Inzucchi SE, et al. ADA/EASD Position Statement. Diabetes Care. 2012;35:1-16. Epub 20 April 2012. 2. Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8(5):573-584.

La ADA/EASD establecen como objetivo la reducción de peso en el tratamiento de la DMT2.Durante la selección del fármaco, es importante evitar cualquier ganancia de peso

18

Metform

in GLP-1

ARDPP4-iAG-iSGLT-2 **TZDSU/GLN

GLP-1 AR

DPP4-i

TZD

** SGLT-2

Basal

insulin

Colesevelam

Bromocriptine

QR

AG-i

SU/GLN

GLP-1 AR

TZD

** SGLT-2

Basal insulin

DPP4-i

Colesevelam

Bromocriptine

QR

AG-i

SU/GLN

Reprinted with permission from American Association of Clinical Endocrinologists. Garber AJ, Abrahamson, MJ, Brazilay JI, et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-336

SÍNTOMASNO SÍNTOMAS

A1c > 9 BASAL

MONOTERAPIA*

TERAPIA DUAL *

TERAPIA TRIPLE *

Si A1c > 6.5en 3 meses añadaSegundo agente(terapia dual)

Si no esta en metaen 3 meses añadatercer agente(terapia triple)

Si no esta en metaen 3 meses proceda iniciar o intensificar insulina

Use con precauciónPocos eventos adversosPosibles beneficios

AÑADA / INTENSIFIQUE INSULINA

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

ALGORITMO DE CONTROL GLUCÉMICO

MODIFICACIÓN AL ESTILO DE VIDA(incluyendo la pérdida de peso supervisada por el médico)

A1c <7.5 BASAL A1c >7.5 BASAL

TERAPIADUAL

oTERAPIATRIPLE

INSULINA± OTROSAGENTES

SE

GU

ND

A LÍN

EA

* Orden de medicamentos enlistados es una sugerencia jerárquica de uso** Basado en los estudios clínicos fase III

METu otroAgente1ª línea MET

u otroAgente1ª línea

1919

Dapagliflozina: Mecanismo de acción independiente de insulina que elimina el exceso de glucosa1–3

*Incrementa el volumen urinario en ~375 mL/día (equivale a 1 micción adicional al día)4

1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

SGLT2Reduce la reabsorción de

glucosa

Incrementa la excreción urinaria

del exceso de glucosa (hasta 85

g/dia, que corresponden a340 kcal/día*)

Proximal tubule

Filtración de glucosa

SGLT2

Glucosa

FORXIGA

FORXIGA

Dapagliflozina inhibe selectivamente SGLT 2 a nivel del TCP

20

Los beneficios de Dapaglifozina con un novedoso mecanismo de acción

• La inhibición de SGLT2 con Dapagliflozina produce una excreción de glucosa urinaria diariamente de hasta 85g, que produce:1

• Una reducción significativa de la HbA1c 2,3

• Beneficios adicionales como perdida de peso y disminución de la presión arterial2

1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650–7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.

Dapagliflozina actúa en un mecanismo independiente de insulina2

Funciona independientemente

de la condición y función de la célula β

Complementa los mecanismos

dependientes de insulina

Bajo riesgo de hipoglucemia

21

Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función de las células beta

Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192.

Grasa y músculo Hígado

Hiperglucemia

Inhibición de SGLT2

Disminución de glucosa plasmática

Excreción renal de glucosa

Riñón

Páncreas

Mejora la sensibilidad a la

insulina

Menor producción de glucosa hepática

Disminuye la apoptosis de la

célula beta

21

Indirecto

Acción independiente

de insulina

2222

Programa Clínico de Dapagliflozina

2323‡FORXIGA no debe usarse en insuficiencia renal moderada o severa (CrCl <60 mL/min or eGFR <60 mL/min/1.73 m2).

CrCl, creatinine clearance; CV, cardiovascular; DXA, dual-energy X-ray absorptiometry; SU, sulfonilurea.

Programa de desarrollo clínico fase 3 de Dapagliflozina

Fase 3N = 5102

MonoterapiaN = 840

Agregado a una combinación

N = 2371

ComparaciónN = 1457

Agregado a SU N = 597

Agregado a MET

N = 546

Estudios especiales

N = 434

Monoterapia N = 558

Dosis bajaN = 282

Agregado a PIO

N = 420

Agregado a insulina N = 808

Insuficiencia renal

moderadaN = 252

Composición corporal por

DXAN = 182

Compl. de MET comp.

de SUN = 816

Dapa 10 mgcomb. inicial.con MET XR

N = 641

SCE Tabla 5

24

Cambio en la HbA1c de Dapagliflozina como monoterapia: a 24 semanas

• Con HbA1c basal de 8% Placebo (-0.23) Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -0.89%

(p<0.001) 51% logro una HbA1c <7%

• Con HbA1c basal >9% Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -1.90%

(p<0.001)

• Con HbA1c basal >10% Dapagliflozina 10 mg logro una disminución de -2.66%

(p<0.001)

Ferrannini E. Diabetes Care. 2010;33(10):2217-2224.

2525

Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas

Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

–0.54% diferencia p<0.0001

Cam

bios

en

la H

bA1c

bas

al

(med

ia)

Dapagliflozina 10 mg + metformina

24 semanas

Placebo+ metformina

–0.30%(n=134)

–0.84%(n=132)

Media de HbA1c

basal 7.92%

Media de la HbA1c

basal 8.11%

40.6% logró HbA1c <7%

25.9% logró HbA1c <7%

26

Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Metformina vs Metformina a las 24 semanas

0.79% diferencia

p<0.03

Dapagliflozina 10 mg + metformina 24 sem

Placebo+ metformina

–0.53%(n=22)

–1.32%(n=18)

Media basal HbA1c 9.4%

Media basal HbA1c 9.7%

Cam

bios

en

la H

bA1c

bas

al

(med

ia)

Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.

27

Cam

bio

en la

HbA

1c b

asal

(%

)

Semanas de estudio

+0.02%IC 95%

(–0.20% to –0.23%); (n=28)

–0.78%IC 95%

(–0.97% to –0.60%) (n=57)

Dapagliflozina 10 mg + metforminaMedia de la HbA1c basal (7.95%)

Placebo + metforminaMedia de la HbA1c basal (8.13%)

0 102

–0.80%diferencia

8 16 24 37 6350 76 89

Objetivo primario24 semanas

(p<0.0001)

Reducción en la HbA1c de manera sostenida

Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43.

15.4% logró HbA1c <7%

31.5% logró HbA1c <7%

28

Dapagliflozina brinda el beneficio adicional de la pérdida de peso a lo largo de 102 semanas

1. Bailey CJ, Lancet. 2010 Jun 26;375(9733):2223-33 (estudio a 24 sem). 2. Bailey CJ, BMC Med. 2013 Feb 20;11:43. (estudio a 102 semanas) 3. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020–31.

• En otro estudio se demostró que la perdida de peso en los pacientes tratados con Dapagliflozina era por diminución en la grasa corporal 3.

Cam

bio

del

pes

o c

orp

ora

l b

asal

(kg

)

24 sem1

–1.7 kg(n=95)

–2.9 kg(n=133)

–0.9 kg(n=136)

–2.0 kg p<0.0001

+1.4 kg(n=73)

Diferencia –3.1 kg

102 sem2

Dapagliflozina 10 mg

+ metformina

Dapagliflozina 10 mg

+ metformina

Placebo + metformina

Placebo + metformina

29

La pérdida de peso con dapagliflozina se debe principalmente a pérdida de masa grasa

-0.40

-1.00

-0.90

-1.30

-0.65

-2.16

-1.46

-2.80

-4.5

-4.0

-3.5

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

pbo+ MET

DAPA 10 mg+ MET

pbo+ MET

DAPA 10 mg+ MET

24 semanas 102 semanas

Masa grasa total

Masa magra totalCam

bio

en

co

mp

osi

ció

n c

orp

ora

l (kg

)*

*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal derivado de un modelo mixto, e incluyen datos posrescate DAPA, dapagliflozina; MET, metformina; PBO, placebo

30

*

Titulación Mantenimiento

0 3 6 9 12 15 18 26 34 42 52

Valores sem 52

–0.52%(IC95% –0.60, –0.44)

–0.52%(IC95% –0.60, 0.44)

-1.0

-0.9

-0.8

-0.7

-0.6

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

Cam

bio

en

la H

bA

1c, %

Semana de estudio

DAPA + MET (N=400)HbA1c basal = 7.69%

GLIP + MET (N=401)HbA1c basal = 7.74%

*DAPA no inferior a GLI; diferencia 0.00 (IC 95% −0.11, 0.11)

Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 52 semanas

Nauck et al. Diabetes Care 2011;34(9):2015-22

31

Reducción de HbA1c Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 104 semanas

Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2C

amb

io e

n H

bA

1c*

(%)

0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104

Semana del estudio

DAPA + MET GLIP + MET

DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401)

de dosis mantenimto.período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo

Semana 104 HbA1c

-0.14% (-0.25, -0.03)

-0.32% (-0.42, -0.21)

*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidas CI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; HbA1c, hemoglobina glucosilada; MET, metformina

HbA1c basal

7.69%7.74%

32

-5.0-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.0

Cam

bio

en

pes

o c

orp

ora

l t

ota

l* (

kg)

0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104

Semana del estudioNúm. pactes. por punto del tiempo

DAPA + MET GLIP + MET

400 386 368 369 355 340 335 323 314 271 243 234401 380 367 361 355 343 332 315 304 248 224 211

DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401)

de dosis mantenimto.período tratam. DB corto plazo período 1 ext. DB a largo plazo

Peso en sem 104

1.36 kg (0.88, 1.84)

-3.70 kg (-4.16, -3.24)

*Los datos son el cambio medio ajustado respecto del valor basal ± IC 95% derivado de un modelo mixto de mediciones repetidasCI, intervalo de confianza; DAPA, dapagliflozina; DB, doble ciego; GLIP, glipizida; MET, metformina

Peso basal88.4 kg87.6 kg

Diferencia de –5.06 kg

Cambio en el peso Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las104 semanas

Del Prato S, et al. Presentado en EASD 2011

33

Cambio en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas

Del Prato et al ADA 2013

34

Cambio en la HbA1c y en el peso con Dapagliflozina + Metformina vs Glipizida + Metformina a las 208 semanas

Del Prato et al ADA 2013

35

Bajo riesgo de Hipoglucemia con Dapagliflozina vs SU

Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22.

Pac

ien

tes

con

≥1

epis

od

io

de

hip

og

luce

mia

(%

)

52 semanas

40.8%(n=401)

3.5%(n=406)

Dapagliflozina10 mg

+ metformina

Glipizida+ metformina

p<0.0001

36

Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Insulina vs Insulina + placebo

HbA1c basal 8.4% HbA1c basal 8.5%

37

38

3939

*Statistically significant versus placebo using Dunnett’s correction; †Statistically significant versus placebo (p<0.0001). SU, sulphonylurea. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers

Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

Reducción consistente de HbA1c a la semana 24 en diferentes estudios

HbA1cbasal: 7.92%

Med

ia d

el c

ambi

o en

HbA

1c(

%)

–0.23

–0.89* –0.84*

–0.30

–0.82*

–0.13

–0.90†

–0.30

HbA1cbasal: 8.06% HbA1cbasal: 8.11% HbA1cbasal: 8.52%

Agregado a SU3Agregado a MET2Monoterapia1 Agregado a insulina4

FORXIGA 10 mg

Placebo

4040

Beneficio adicional de pérdida de peso:Cambio en el peso corporal a las 24 semanas

Med

ia d

e ca

mbi

o en

pes

o co

rpor

al (

kg)

Basal: 90.19 kg Basal: 85.89 kg Basal: 81.10 kg Basal: 94.42 kg

–2.2

–3.2

–2.9*

–0.9

–2.3*

–0.7

–1.7†

+0.02

Dapagliflozina 10 mg

Placebo*Statistically significant versus placebo by hierarchical testing rule: p<0.001; †Statistically significant versus placebo: p<0.0001). Adjusted mean change from baseline using analysis of covariance, excluding data after rescue (last observation carried forward).SU, sulfonilurea.1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 3. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38; 4. FORXIGA®. Summary of product characteristics. Bristol-Myers

Squibb/AstraZeneca EEIG, 2013.

Agregado a SU3Agregado a MET2Monoterapia1 Agregado a insulina4

41

• En un análisis global de 12 estudios comparativos con placebo, dapagliflozina 10 mg redujo la presión sistólica y diastólica vs. el placebo en la Semana 241

Reducción en la presión arterial

Presión arterial sistólica Presión arterial diastólica

FORXIGA 10 mg Grupos control Grupos control

–4.4 mmHg(n=949)

–0.9 mmHg(n=1096)

–2.1 mmHg(n=949)

–0.5 mmHg(n=1096)

Cam

bio

med

io e

n la

pr

esió

n a

rter

ial (

mm

Hg)

Forxiga no está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial. 1. FORXIGA®. Información para prescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca , 2013; 2. BMS/AZ data on file.

Presión arterial basal2 126 mmHg 129 mmHg 77 mmHg 79 mmHg

FORXIGA 10 mg

42

Análisis global de seguridad y tolerabilidad

43

La frecuencia de hipoglucemia depende del tratamiento de base utilizado

• La frecuencia de hipoglucemia varió según el tratamiento de base utilizado en cada estudio• Los estudios de dapagliflozina añadida a SU e insulina mostraron

frecuencias más altas de hipoglucemia

*En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placebo.Dapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Frecuencia de episodios menores de hipoglucemia

Todos los estudios

Agregado a SU

Dapagliflozina <4% 6.0%

Placebo <4% 2.1%

44

Infecciones de vías urinarias y genitales

• La mayoría de las infecciones genitales e IVU fueron leves a moderadas, respondieron al primer ciclo de tratamiento estándar y rara vez fue motivo de interrupción de dapagliflozina

*En un análisis global preespecificado de 12 estudios comparativos con placeboDapagliflozina. Resumen de las características del producto. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.

Frecuencia a las 24 semanas

Infecciones genitales IVU

Dapagliflozina 10 mg 4.8% 4.3%

Placebo 0.9% 3.7%

La pielonefritis fue infrecuente y ocurrió con frecuencia similar al testigo

45

Eventos de depleción de volumen similares al placebo a las 24 semanas

*Incluidas deshidratación, hipovolemia o hipotensión.

• Ocurrieron eventos graves en <0.2% de los pacientes y fueron similares entre los grupos

No se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con depleción de volumen. Se recomienda suspender la dapagliflozina en los pacientes que desarrollen depleción de volumen, hasta que ésta se corrija. Dapagliflozina. Resumen de las características del producto.

Frecuencia de reacciones relacionadas con depleción de volumen*

Todos los eventos

Dapagliflozina 10 mg 0.8%

Testigo 0.4%

46

Seguridad renal

Con Dapagliflozina, la eGFR media disminuyó en la Semana 1, para luego reestablecerse al valor basal en la Semana 24, donde se mantuvo hasta la Semana 102

*Incluye datos posrescate y contiene datos de los 6 estudios empleados en el análisis de hasta 102 semanas, en el que 2 estudios duraron 48 semanas.

Cambio en la media de la TFG respecto del valor basal*

0 12 24 4864

Time (weeks)

80 96 112eGF

R (

ml/

min

/1.7

3 m

2 )

Cam

bio

en

la

med

ia b

asal

4.0

2.0

.0.

-2.0

-4.0

-6.0

-8.0

-10.0

Placebo

DAPA 10 mg

Week 24 Week 102

47

• Dapagliflozina no se relaciona con un mayor riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2*

Seguridad Cardiovascular

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Frec

uenc

ia d

e ep

isod

ios p

rim

ario

s (%

)†

FORXIGA Control

1.64% por paciente por año

1.99 % por paciente popr año

Hazard ratio 0.82 (95% CI, 0.58 to 1.15)

*En un metaanálisis de eventos cardiovasculares en 19 estudios clínicos doble ciego de dapagliflozina 2.5 a 10 mg juzgados por un comité independiente .†Muerte cardiovascular, apoplejía, infarto miocárdico u hospitalización por angina inestable. Summary product of characteristics. AZ/BMS

48

Indicaciones terapéuticasDapaglifozina está indicada en adultos mayores de 18 años con DM2 que no alcanzan la meta de control de glucosa en:

Monoterapia

Cuando la dieta y ejercicio no proporcionan un adecuado control de la glucosa en pacientes con DM2.

Terapia combinadaPara lograr un control glucémico en

combinación con: -Metformina,

-Una tiazolidinediona, -Una sulfonilurea

- ó insulina (sola o en combinación con hasta dos antidiabéticos orales)

Cuando la terapia existente, junto con dieta y ejercicio no

proporcionan control glucémico adecuado.

49

Conclusiones• Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT2 altamente selectivo que

elimina el exceso de glucosa a través de un mecanismo de acción independiente de insulina que ofrece:

*FORXIGA no está indicado en el manejo de la obesidad o hipertensión arterial. Los cambios en el peso fueron objetivos secundarios en los estudios y el cambio en la TA fue principalmente evaluado como un objetivo de seguridad.5

1. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33; 2. Bailey CJ, et al. BMC Med 2013;11:43; 3. Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 4. Nauck MA, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):Poster 40-LB; 5. FORXIGA®. Información para prescribir. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, 2013.

• Reducción significativa y sostenida de HbA1c 1–5

• Beneficios adicionales de pérdida de peso y reducción de la presión arterial*1,5

• Baja incidencia de hipoglucemia1,5

• En 1 tableta de 10 mg al día5

Agregado a metformina en pacientes descontrolados que necesitan el beneficio adicional de pérdida de peso con función renal normal o insuficiencia renal leve