AVANZANDO EN EL TRATAMIENTO DE LA ETEV

David JiménezServicio de Neumología

Unidad de Enfermedad TromboembólicaHospital Ramón y Cajal

Conflicto de intereses

• Miembro Advisory Board dabigatrán (Boehringer)

• Miembro Advisory Board apixabán (BMS)

• Honorarios cursos Bayer, Sanofi, Rovi

• Asesor Sanofi-Aventis, Leo-Pharma, ROVI

Current evidence-based treatment

recommendations for venous thromboembolism

ACCP. Chest 2008

Ajuste de anticoagulación ACCP 2008 Treatment ofvenous thromboembolism

Kearon C. Chest 2008

Initial treatmentLong-term treatment

Extended* treatment

>5 days at least 3 months indefinite*

UFHLMWHFondaparinuxThrombolysis VKAs

INR 2.0-3.0 2.0-3.0 or 1.5-1.9

Heparina 1916-1937

• Descubierta en 1916-McLean

• Uso humano 1937

• ¡Funciona! Lancet 1960 (Barritt y Jordan)

• Derivado de animales

• Efectos secundarios

• Intravenosa, monitorización, ajuste

Antivitaminas K

¿Necesitamos nuevos anticoagulantes?

• Administración parenteral y tratamiento inicial solapado

• Monitorización y ajuste de dosis de antagonistas de la vitamina K

• Eficacia excelente, pero necesidad de mejorar seguridad (sangrados 10% en 3 meses)

• Duración de tratamiento desconocida

Ansell J. Drugs 2004

Ajuste INR

• 2745 pacientes• Centros de referencia en anticoagulación• INR en rango supraterapeútico: 29%

Palareti G. Lancet 1996

13%

32%

TFPI (tifacogin)

FondaparinuxIdraparinuxOtamixaban

RivaroxabánApixabánLY517717

YM150DU-176b

BetrixabánTAK 442

Dabigatrán

ORAL PARENTERAL

DX-9065a

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

Fibrina

AT

Fibrinógeno

APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)

TTP889

Nuevos anticoagulantes

Weitz JI. J Thromb Haemost 2005

Estudios con nuevos anticoagulantes

• Primero: CIRUGÍA ORTOPÉDICA

• Segundo: ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

• Tercero: FIBRILACIÓN AURICULARSÍNDROME CORONARIO AGUDO

CASSIOPEA Investigators MeetingMarrakech, September 15th, 2006

Rationale for initial enoxaparin treatment: pattern of PE recurrences in van Gogh PE

Number at risk:Idraparinux 897

180Number at risk:Idraparinux 904

150Number at risk:Idraparinux 906

120Number at risk:Idraparinux 1016

90Number at risk:Idraparinux 1029

60Number at risk:Idraparinux 1050

30Number at risk:Idraparinux 1095

0Number at risk:(LMW)H/VKA 950

180Number at risk:(LMW)H/VKA 954

150Number at risk:(LMW)H/VKA 965

120Number at risk:(LMW)H/VKA 1074

90Number at risk:(LMW)H/VKA 1083

60Number at risk:(LMW)H/VKA 1098

30Number at risk:(LMW)H/VKA 1120

0

Idraparinux(LMW)H/VKA

Cum

ulat

ive

inci

denc

e0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

Days

All VTE recurrences

13

Idraparinux LMWHeparin/VKA Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 Rando-D8 >D8-D183 Rando-D183 All PE recurrences 14 (48%) 15 (52%) 29 (100%) 1 (10%) 9 (90%) 10 (100%)

Fatal PE recurrences 7 (54%) 6 (46%) 13 (100%) 1 (16.7%) 5 (83.3%) 6 (100%)

Non-Fatal PE recurrences 7 (44%) 9 (56%) 16 (100%) 0 4 (100%) 4 (100%)

RIVAROXABÁN

• Absorción: Biodisponibilidad 80-100%Cmax: 2-4 horas

• Distribución: Unión proteínas plasmáticas 92-95%Volumen distribución moderado

• Metabolismo: Dos terceras partes metabolizado

• Eliminación: Una tercera parte eliminado vía renalDos terceras partes metabolizado: mitadvía renal y mitad vía fecalSemivida: 9 horas (11-13 horas)

Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu

Programa de desarrollo clínico de Rivaroxabán

Fase II Fase III

Prevención de TEV en artroplastia total de cadera y rodilla

ODIXa-HIP1

ODIXa-HIP2

ODIXa-KNEE

ODIXa-OD.HIP

RECORD1

RECORD2

RECORD3

RECORD4

Prevención de TEV en pacientes médicos hospitalizados

Tratamiento de TEV (TVP y EP) y prevención secundaria

ODIXa-DVT

EINSTEIN-DVT

EINSTEIN-DVT

EINSTEIN-PE

EINSTEIN-EXT

Prevención AVC en pacientes con fibrilación auricular

Prevención secundaria en síndrome coronario agudo

> 55,000~8,000Número de pacientes

Rivaroxabán para el tratamiento de ETEV: El programa EINSTEIN

EINSTEIN: diseño del estudio

Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses

15 mg b.i.d.

TVP confirmada

objetivamente sin EP

sintomático

R

N = 2900 Rivaroxaban

Día 1 Día 21

Enoxaparin bid durante al menos 5 días, más

VKA, INR 2.5 (INR rango 2–3)

EP confirmada objetivamentecon o sin TVP sintomática

20 mg o.d.

N = 3300

30-d

ías

Perio

do d

e ob

serv

ació

n

Rivaroxaban

INR, international normalized ratioVKA, vitamin K antagonist

Presentación de resultados en:

ESC 2010

DABIGATRÁN

• Absorción: Biodisponibilidad 6.5%Cmax: 2 horas

• Distribución: Unión proteínas plasmáticas 35%Volumen distribución moderado

• Metabolismo: Una quinta parte es metabolizado

• Eliminación: 80% eliminado vía renal20% se conjuga y excreta a través de s. biliarSemivida: 8 horas

Sumario de las características del producto, 2008. www.emea.europa.eu

Prevención primaria de la TEVPrevención del ictus en la fibrilación auricular

Tratamiento de la TEV aguda

Prevención secundaria de la TEVPrevención secundaria de episodios cardiacos en pacientes con SCA*

Finalizado y publicado

Finalizado

Finalizado y publicado Finalizado y publicado

Finalizado y publicado En curso

Programa de desarrollo clínico de Dabigatrán

En curso Finalizado y publicado

En curso En curso*Fase II

PIFA: prevención del ictus en la fibrilación auricular; SCA: síndrome coronario agudo; TEV: tromboembolia venosa

RE-COVERTM: diseño del estudio

Confirmaciónobjetiva de la TEV

I A

30 díasde seguimiento

Tratamientoparenteral inicial

Periodo de simulación

simple

Periodo de doble simulación

72 h

6 mesesFinal del tratamiento

Hasta INR ≥ 2,0en dos mediciones

consecutivas(8-11 días)

Warfarina Warfarina(INR 2,0-3,0)

Dabigatrán etexilato placebo bid

Warfarina placebo

Dabigatrán etexilato 150 mg bidWarfarinaPlacebo

I = inclusiónA = aleatorización

Pacientes

• Abril 2006 a Noviembre 2008

• 2,564 pacientes aleatorizados78.5% en Europa y Norteamérica

• 2,539 pacientes tratados1,274 con dabigatrán1,265 con warfarina

• 228 centros en 29 países

Características basales

22

Característica Dabigatrán etexilato150 mg bid Warfarina

Media de edad (años) 55,0 ± 15,8 54,4 ± 16,2Mujeres (%) 535 (42,0) 520 (41,1)Raza (%)

CaucásicaNegraAsiática

1212 (95,2)36 (2,8)25 (2,0)

1195 (94,4)31 (2,4)40 (3,2)

Peso medio (kg) 85,5 ± 19,2 84,2 ± 18,3Índice de masa corporal medio 28,9 ± 5,7 28,4 ± 5,5Aclaramiento de creatinina medio (ml/min) 105,8 ± 40,7 104,4 ± 39,9Tipo de acontecimiento índice (%)

TVP sóloEP sóloTVP + EPSin TVP o EP

880 (69,1)270 (21,2)121 (9,5)

2 (0,2)

869 (68,6)271 (21,4)124 (9,8)

2 (0,2)Cáncer (%) 64 (5,0) 57 (4,5)TEV anterior (%) 327 (25,7) 322 (25,4)

Características basales

Característica Dabigatrán etexilato150 mg bid Warfarina

Antes de la aleatorización a un anticoagulante parenteral (días)

2,8 ± 1,2 2,8 ± 1,3

Fase de tratamiento parenteral (simulación simple)*

Después de la aleatorización (días)Heparina no fraccionada (%)HBPM (%)Fondaparinux (%)

7,4 ± 12,0144 (11,3)

1138 (89,4)50 (3,9)

7,4 ± 6,0164 (13,0)

1148 (90,7)36 (2,8)

Fase de doble simulaciónExposición al fármaco del estudio (días)

Pacientes que cumplen (%)Tiempo medio en el intervalo terapéutico

Durante el mes 1Durante el mes 6

163,4 ± 50,31248 (98,0)

NA

163,9 ± 50,21234 (97,5)

59,9% ± 22,9

53%66%

ETEV Y MORTALIDAD

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina

HR 1,10 (IC95%: 0,65-1,84)

30 / 1274 27 / 1265

Porc

enta

je

AR 0,4 (IC95%: -0,8-1,5)

p < 0,001para la no inferioridad

2,4%

2,1%

Riesgo acumulado de TEV recurrentey mortalidad relacionada

Rie

sgo

acum

ulad

o es

timad

o (%

)

Meses desde la aleatorización

Dabigatrán

Warfarina

N.º en riesgo

Dabigatrán

Warfarina

Criterios de valoración secundarios de la eficacia

Dabigatrán150 mg bid

n = 1274

Warfarinan = 1265

Cociente de riesgos instantáneos

(IC95%)

TVP sintomática (%) 16 (1,3) 18 (1,4) 0,87 (0,44-1,71)

EP sintomática no mortal (%) 13 (1,0) 7 (0,6) 1,85 (0,74-4,64)

Mortalidad relacionada con TEV 1 (0,1) 3 (0,2) 0,33 (0,03-3,15)

Mortalidad total 21 (1,7) 21 (1,7) 0,98 (0,53-1,79)

HEMORRAGIAS GRAVES

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Dabigatrán etexilato 150 mg bid Warfarina

HR 0,82 (IC95%: 0,45-1,48)

20 / 1273 24 / 1266

Porc

enta

je

1,6%

1,9%

p = n.s.

Reducción significativa de hemorragias graves/clínicamente significativas

HR 0,63 (IC95%: 0,47-0,84)

0,01,02,03,04,05,06,07,08,09,0

Dabigatrán etexilato 150 mgbid

Warfarina

71 / 1273 111 / 1266

Porc

enta

je

p = 0,002para la superioridad

5,6%

8,8%37% RRR

Riesgo acumulado del primer episodio de hemorragia grave y de cualquier hemorragia

Warfarin, any bleedingDabigatrán, any bleedingWarfarin, MBEDabigatrán, MBE

Rie

sgo

acum

ulad

o es

timad

o (%

)

Meses desde la primera toma del fármaco del estudio

Warfarina y cualquier hemorragia

Dabigatrán ycualquier

hemorragia

Warfarina yhemorragia graveDabigatrán y

hemorragia grave

29% RRR

Acontecimientos adversos

Periodo de tratamiento Tratamiento parenteral/oral

Dabigatrán Warfarina

n = 1273 n = 1266

Síndrome coronario agudo (%) 5 (0,4) 3 (0,2)

Infarto de miocardio (%) 4 (0,3) 2 (0,2)

Pruebas de función hepática n = 1220 n = 1199

ALT > 3 x LSN (%) 38 (3,1) 25 (2,1)

AST > 3 x LSN (%) 42 (3,4) 46 (3,8)

n = 1055 n = 1106

ALT > 3 x LSN + bilirrubina > 2 x LSN (%) 2 (0,2) 4 (0,4)

Retos para el tratamiento de la ETEV-2020-

• Estudios de todos los antitrombóticos nuevos

• Mejora tratamiento ambulatorio/monitorización

• La heparina y el acenocumarol jugarán un papel menor -retos en cumplimentación y monitorización-

• Tratamiento con un único fármaco

CONCLUSIONES

• Criterios de “anticoagulante ideal”

• Eficaz y seguro en cirugía ortopédica mayor

• Ambicioso programa fase III para otras indicaciones