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Heterociclos Aromáticos

Docente: Dra. Graciela Mahlergmahler@fq.edu.uy

QUIMICA ORGANICA 203BSINTESIS DE FARMACOS2006

• Los heterociclos están estrechamente relacionados con la historia de la medicina; las drogas que se utilizan en química medicinal presentan un alto porcentaje compuestos que contienen heterociclos.

antipirina (1887)viagra (1997)

cimetidina(1970s)

sulfapiridina (1938)

• La primer droga sintetizada fue la antipirina (1887), el primer antibiótico efectivo fue la sulfapiridina (1938), cimetidina (1970s) fue la primera en producir ganancias multimillonarias y la actualidad una de las mas comentadas es el viagra (1997)

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Aromaticidad:

• Regla de Huckel:

sistema plano, totalmente conjugado

conteniendo: (4n+2)= electrones π, n es numero entero

Todos los electrones están en orbitales enlazantesformando lo que se llama configuración de capa cerrada

Lo mejor para definir aromaticidad es el espectro de protón de RMN, los protones aromáticos de encuentran a campos bajos, δ altos ( 7-9 ppm)

piridina piridazina pirimidina pirazina

pirrolpirazol 1,2,3-triazol

1,2,4-triazolimidazol

6-miembros:

5-miembros:

1HNMR espectro de piridina

Heterociclos aromáticos conteniendo NδH 7.5

δH 7.3

δH 8.5

δH 6.2

δH 6.5

δH ~10

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pirrol furano tiofeno

oxazol tiazol

isoxazol isotiazol• Síntesis de pirrol:

Heterociclos aromáticos conteniendo N, S, O

Piridonaaromática

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Ácido niflúmicoAnalgésico AAA

Ácido nicotínico

Heterociclos con 1 heteroátomo:

5 miembros:pirroles, furanosy tiofenosa partir de compuestos 1,4-dicarbonilicos.

pirroles

tiofeno

furano

dihidropiridina piridina

6 miembros:piridinasa partir de compuestos 1,5-dicarbonilicos.

1. Síntesis de heterociclos por ciclación iónica

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Heterociclos con 2 heteroátomos adyacentes:

pirazoles

isoxazoles

isotiazoles

hidrazina

hidroxilamina

tiolamina no existe

5 miembros:pirazoles e isoxazolesa partir de compuestos 1,3-dicarbonilicos.

Isiotiazoles no pueden obtenerse por esta metodología

6 miembros:Piridazinas a partir de compuestos 1,4-dicarbonilicos y oxidación.

piridacinas

Heterociclos con 2 heteroátomos intercalados:

5 miembros:Tiazoles, imidazolesy oxazoles a partir de bromocetonas o cetoamidas

imidazol

tiazol

oxazol

6 miembros:Pirimidinas a partir de amidinas y compuestos 1,3-dicarbonílicos

pirimidinaamidina

6

2. Síntesis de heterociclos por reacciones pericíclicas

isoxazoles

1,2,3-triazoles

tetrazolescicloadición 1,3-dipolar

cicloadición 1,3-dipolar

cicloadición 1,3-dipolar

calor

calor

calorac. hidrazoico

acida

nitrilo

óxido de nitrilo

3. Modificaciones del anillo

3.1 Sustitución electrofílica aromática

pirrol tiofeno furano

• Funciona muy bien con pirrol, furano y tiofeno, la posiciones mas activadas son la 2- y 5-, si estas esta bloqueadas pueden sustituirse las posiciones 3- y 4-.

• Indol presenta únicamente sustitución en la posición 3, pero el sustituyente puede migrar a la posición 2.

7

3.3 Sustitución nucleofílica aromática

Funciona particularmente bien para piridina y quinolina en aquellas posiciones en que la carga del intermediario puede resonar en el nitrógeno piridina quinolina

De especial importancia para piridonas:

Quinolonas:

• Funciona bien para heterociclos de 6-miembros con 2 nitrógenos (piridacines, pirimidinas, pirazinas) en todas las posiciones.

Litiación y reacción con electrófilos

• Sintetizar timolol: β bloqueante reduce presión arterial

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Triazol:

anión deslocalizado

anión deslocalizado

1,2,3-triazol

1,2,4-triazol

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dimetilsulfóxido sal de sulfonio iluro de sulfonio

Mecanismo c/iluros de sulfonio:

1,2,4-triazoles importantes en fungicidas agrícolas y drogas de uso humano

Fluconazol: antifúngico de uso humano

Fluconazol

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Síntesis de Hantzsch para piridinas

Oxid.

dihidropiridina

• Oxidación con DDQ

dihidropiridina

Anillo aromático de benceno

Anillo aromático de piridina

Átomo de H se transfiere con sus electrones de enlace

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Quimioterapico, Gram(-)

1. OH-

2. H3O+, Δ

3. Fe(II), HCl

1. EtI, NaH2. OH-, H3O+

Diferentes sustituyentes en

diversas posiciones

Drogas bloqueantes de los canales de Ca+2:

anihipertensivos

felodipina

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histamina cimetidina guanidina

cianoimina

Adición conjugada:

Antihistaminicos anti-H2: antiulcerosos

cimetidina

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ranitidina

ranitidina

cimetidina

Análisis retrosintético Viagra:

sulfonamida

Anillo bencénico

Heterociclos aromáticos

1. S-Nsulfonamida

2. C-SSEAr

2x C-N

1,1-diXamidina

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No puede enolizar

Sustitución electrofílica aromática

Condensación de Claisen Regioselectividad

de enolización debe ser controlada

Pirazol71%

42% R global

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Biosíntesis de ac fólico por microorganismos

Paso inhibido por sulfas

HN

NH2N

O

OH+NH

NO

H2N

OR

Dihidropteroatosintetaza

HN

N NH

NO

H2N

NH

OOH

acilacion enzimatica con acido glutamico HN

N NH

NO

H2N

NH

ONH

O OH

O

OH

acido dihidrofolico

dihidrofolato reductasaHN

N NH

HN

O

H2N

NH

O

NH

O

OH

O OH

acido tetradihidrofolico

adicion de H

Paso inhibido por trimetoprim

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sulfametoxipiridazina sulfametoxazol

trimetoprim

Agentes quimioterápicos

Sulfas antibacterianas: inhibición de dihidropteroato sintetaza

NH

O

NH

S

OHO S

OCl

OO

O Clacetanilida

HO SO

ClO

OS

OClO

H2OSO

ClO

SO

Cl

O

Agente electrofilo

NH

S

O

O

O Cl

NH2R NH

S

O

O

O NHR

H2N

SO

O NHR

NaOH

sulfas antibacterianas

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H2N SO

ONH2

NH2NH2 OMeOMe

O

O

NHNH

O

O

POCl3

NN

Cl

Cl

NN

Cl

Cl

H2N SO

O

HN

NNCl

K2CO3

NaOMeH2N S

O

O

HN

NNOMe

sulfametoxipiridazina

trimetoprim

Trimetoprim: inhibicion de dihidrofolato reductasa

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trimetoprim

Cicloadiciones 1,3-dipolares:

anti-inflamatorio:

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Broperamol: anti-inflamatorio

Heterociclos Saturados

Docente: Dra. Graciela Mahlergmahler@fq.edu.uy

QUIMICA ORGANICA 203BSINTESIS DE FARMACOS2006

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Heterociclos Saturados: forman parte de muchos productos naturales

O O

OO

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H2NBr

HN

n n

CO2Et

EtO2C Brbase base CO2Et

CO2Et

HN

NH

NH

NH

NH

EE

EE

EE

EE

EE

Tamaño anillo Producto

3

4

5

6

7

8

ProductoVelocidadrelativa

Velocidadrelativa Calificación

0.07

0.001

100

1

0.002

0.58

833

1

0.0087

0.00015

moderado

lento

muy rápido

rápido

lento

muy lento

Velocidad en reacciónes de ciclación:

Orden general para la formación de anillos saturados:

material de partida, E similar

Coordinada de reacción

Energía

3-miembros

5-miembros

Energía de torsión alta entonces > ΔG

¿Porqué?