Aportaciones de Ceftolozano-Tazobactam en el manejo de las infecciones graves en UCI

Ricard Ferrer Intensive Care Department

Vall d’Hebron University Hospital Barcelona, Spain

Ceftolozane/tazobactam

Product Description

Ceftolozane/tazobactam is a novel broad spectrum anti-pseudomonal

cephalosporin combined with a beta-lactamase inhibitor .

Highly differentiated profile covering multidrug-resistant Gram-negative

bacteria

Development Status

Phase 2 trials completed in cIAI/cUTI

Phase 3 trials completed in cIAI/cUTI

Next Steps

Phase 3 trial in HAP/VAP on going (3g/8h)

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Ceftolozane/Tazobactam Overview

Ceftolozane

• Novel antipseudomonal cephalosporin

• Bactericidal

• Inhibits cell-wall synthesis (by inactivating

essential penicillin-binding proteins)

• In Pseudomonas, in vitro activity against

organisms harboring certain resistance

mechanisms (porin deficiencies, efflux

mutations, and modification of PBPs)

Zhanel GG et al. Drugs 2014;74:31–51.

Ceftolozane/Tazobactam

Tazobactam

• Well-established β-lactamase inhibitor

• Inhibits certain class A and some

class C β-lactamases

• Protects ceftolozane from

hydrolysis by select extended-

spectrum β-lactamase -producing

Enterobacteriaceae

• No activity against metallo-β-

lactamase, Klebsiella pneumoniae

carbapenamase or carbapenem

resistant Enterobacteriaceae

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What is a β-Lactamase? Nomenclature

Includes Multiple Classes and Enzymes

ESBL = extended-spectrum β-lactamase; MBL = metallo-β-lactamases.

1. Bush K. Ann N Y Acad Sci 2013;1277:84–90. 2. Pournaras S et al. J Antimicrob Chemother

2010;65:1604–1607. 5

Class Substrates Enzymes Group

Metallo Class B Carbapenemase MBLs: IMP, VIM, NDM

Class D

Carbapenemase OXA-48

Oxacillinase OXA-11

Class C Extended-spectrum cephalosporinase

AmpC

β-lactamase1,2

Serine

Class A

Broad-spectrum β-lactamase

TEM-1, SHV-1

ESBL CTX-M 14/15, TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Reproduction of figure

pending copyright permission

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• Ceftolozane exhibits linear, dose dependent pharmacokinetic ( Cmax

and AUC).

• The binding of ceftolozane and tazobactam to human plasma proteins

is low

• Ceftolozane is eliminated in the urine. The mean T1/2 for ceftolozane

and tazobactam is approximately 3 hours and 1 hour, respectively

• For ceftolozane, the time that the plasma concentration exceeds the

minimum inhibitory concentration of ceftolozane for the infecting

organism is the best predictor of efficacy

• For tazobactam, the pharmacodynamic index associated with efficacy

was determined to be the percentage of the dose interval during which

the plasma concentration of tazobactam exceeds a threshold value

MIC = minimum inhibitory concentration; PTA = probability of target attainment; T½ = elimination half life.

Miller B et al. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:3086–3091.

Ficha tecnica de Zerbaxa.

PK/PD of Ceftolozane/Tazobactam

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Indications

Ceftolozane/tazobactam is indicated for the treatment of the following

infections in adults:

• Complicated intra-abdominal infections

• Acute pyelonephritis

• Complicated urinary tract infections

Efficacy has been demonstrated in clinical studies against the pathogens

listed under each indication that were susceptible to ZERBAXA® in vitro:

IAI = intra-abdominal infection; UTI = urinary tract infection.

Ficha tecnica Zerbaxa

Complicated IAIs

Gram-negative bacteria

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella oxytoca

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Pseudomonas aeruginosa

Gram-positive bacteria

• Streptococcus anginosus

• Streptococcus constellatus

• Streptococcus salivarius

Complicated UTIs, including pyelonephritis

Gram-negative bacteria

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

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Intravenous Dose of Ceftolozane/Tazobactam in Patients With

Creatinine Clearance ≤ 50 mL/min

Dosing and Administration

Intravenous Dose of Ceftolozane/Tazobactam by Type of Infection in

Patients With Creatinine Clearance > 50 mL/min

aUsed in conjunction with metronidazole 500 mg IV every 8 hours for the treatment of cIAI when

anaerobic pathogens are suspected. bCreatinine clearance estimated using Cockcroft-Gault formula. cAll

doses of ceftolozane/tazobactam are administered over 1 hour for all indications.

cIAI = complicated intra-abdominal infection; cUTI = complicated urinary tract infection; TOL/TAZ =

ceftolozane/tazobactam.

Ficha tecnica Zerbaxa.

Infection Dose Frequency Infusion

Time (h)

Duration of

Treatment

cIAIsa 1 g TOL/0.5 g TAZ Every 8 hours 1 4–14 days

cUTIs

Acute pyelonephritis 1 g TOL/0.5 g TAZ Every 8 hours 1 7 days

Estimated CrCLb Recommended Dosage Regimen for ZERBAXA® c

30–50 mL/min IV 500 mg TOL/250 mg TAZ every 8 hours

15–29 mL/min IV 250 mg TOL/125 mg TAZ every 8 hours

End-stage renal

disease on

hemodialysis

A single loading dose of 500 mg TOL/250 mg TAZ followed after 8 hours

by a 100 mg TOL/50 mg TAZ maintenance dose administered every

8 hours for the remainder of the treatment period (on hemodialysis days,

the dose should be administered at the earliest possible time following

completion of hemodialysis)

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Special Populations

Dose adjustment

• Is required in patients with moderate to severe renal

impairment (creatinine clearance ≤ 50 mL/min) and end

stage renal disease on hemodialysis

• No dose adjustment is recommended based on gender,

race, or age

• No dose adjustment is necessary in patients with hepatic

impairment

Safety

• Safety and effectiveness in children and adolescents below

18 years of age have not been established

• There are no data on the use of ceftolozane/tazobactam in

breastfeeding or pregnant women

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Interaction with Other Medicinal Products

and Other Forms of Interaction

• No significant medicinal product interactions are

anticipated between ceftolozane/tazobactam and

substrates, inhibitors, and inducers of cytochrome

P450 enzymes based on in vitro and in vivo

studies

Ficha tecnica Zerbaxa

TOL/TAZ 1.5 g IV q8h

N:543

Levofloxacin 750 mg IV daily

N:540

1,083 patients with cUTI

Randomized (1:1)

CID 2015

TOL/TAZ 1.5 g IV q8h

+ MTZ 500 mg IV q8h

Meropenem 1 g IV q8h

993 total patients with cIAI

Randomized (1:1)

Duration of treatment:

4-14 days of IV study drug (no oral

switch)

FDA Subgroup Analysis

Concentrations in ELF

Ceftolozane/tazobactam

Penetrates Well Into Lung

0

5

10

15

20

25

0 2 4 6 8

CXA-101

Time (hr)

Mean Concentration

(ug/mL)

Proposed breakpoint

Penetration 48%

63% Time above

target MIC of 8ug/mL

Penetration of

Piperacillin 26%

Alan J. Xiao et al.

C/T 3g/8h C/T 1.5g/8h

Monte Carlo simulations

ceftolozane/tazobactam 3000 mg (comprising 2000 mg ceftolozane and 1000 mg tazobactam) every 8 hours

VS meropenem 1000 mg every 8 hours administered as an IV infusion

Process of care ICU Infections

Empirical

TTM

Broad

Spectrum

Cultures

Biomarkers

Clin

ical S

usp

icio

n

Process of care ICU Infections

Empirical

TTM

Definitive

TTM

Broad

Spectrum

Initial MB info: LAB ALERTS

Expert Consultation

MO identification + MIC LAB-ICU communication plan

Cultures

Biomarkers

Clin

ical S

usp

icio

n

Targeted –Optimal TTM

Empirical

Modified

Process of care ICU Infections

Empirical

TTM

Definitive

TTM

Broad

Spectrum Targeted –Optimal TTM

Initial MB info: LAB ALERTS

Expert Consultation

MO identification + MIC LAB-ICU communication plan

Clinical evolution + ∆ PCT

Duration

Cultures

Biomarkers

STOP

TTM

Dose and Interval

PK/PD, CRRT, TDM

Clin

ical S

usp

icio

n

Adequate Source Control

Empirical

Modified

Caso clínico

• Paciente varón de 57 años de edad

• Antecedentes

– Exfumador (80 paquetes/año)

– Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema)

• FEV1 18%

• Oxígeno domiciliario

– Valorado y aceptado en lista de trasplante pulmonar

Día 0. Trasplante pulmonar

• Intraoperatorio – No necesidad de asistencia circulatoria extracorporea – Disociación electromecánica (maniobras RCP 2 min) – Sangrado 2,5 litros (transfunsión 4 concentrados de hematies)

• Postoperatorio – Immediato.-

• Sangrado por drenajes pleurales izquierdos (no reintervención) – Posterior.-

• Paresia diafragmática. Traqueostomía día + 7 • Fistula broncopleural derecha

– Tratamiento • Ceftazidima + amoxicil.lina-clavúlanico • Profilaxis : anfotericina B nebulizada + ganciclovir EV • Immunosupresión: tacrolimus + micofenolato + esteroides

– Cultivos (donante y al ingreso) negativos

Rx. Tórax ingreso

Día + 9-11. Trasplante pulmonar

FBS. Suturas bronquiales correctas BAS y BAL negativos

UROKINASA por drenaje pleural izquierdo

Día + 18. Trasplante pulmonar

• Incremento secreciones purulentas • Afebril. 6.900 leucocitos /μL • No alteración del intercambio gaseoso • Cultivo de aspirado traqueal

•Colimicina nebulizada con OD: TRAQUEOBRONQUITIS PURULENTA

Día + 19. Trasplante pulmonar

Día + 23. Trasplante pulmonar Fibrobroncoscopia

• Isquemia de la sutura bronquial derecha

Día + 30. Trasplante pulmonar

• Fiebre

• Leucocitosis

• Empeoramiento del intercambio gaseoso

• Inicio de soporte vasoactivo

• Exudado purulento por drenaje pleural izquierdo

• Recultivos. AT negativo, Líquido pleural (P.aeruginosa)

• Inicio tratamiento antimicrobiano empírico. OD: NAV + MEDIASTINITIS – Ceftazidima + Amikacina + colimicina nebulizada

– Estudio sinergias

– Se solicita sensibilidad ceftolozano-tazobactam

Día + 34. Trasplante pulmonar

CONFIRMACIÓN FBS DE ORIFICIO EN BPD DE 1-1,5 cm

COLOCACIÓN PROTESIS BRONQUIAL DERECHA

INICIAR TRATAMIENTO CEFTOLOZANO-TAZOBACTAM

Evolución clínica

COLIMICINA NEBULIZADA

CEFTAZIDIMA + AMIKACINA CEFTOLOZANO-TAZOBACTAM

TOBRAMICINA NEBULIZADA

Evolución radiológica

18 /DES/2015 10/JAN/2016

Febrero a Abril 2016:

• Colecisititis x Pseudomonas MR bacteriémica

• ITU x Pseudomonas MR bacteriémica

• BAC por SPC-.

Mayo 2016

• Alta de UCI.

Caso clínico

Caso clínico 2

• Mujer 67a

• Sin alergias conocidas ni hábitos tóxicos

• HTA en tratamiento con IECAs

• DM tipo 2 en tratamiento con Metformina

• Episodio depresivo mayor con ideación suicida en 2011. Tratamiento con Olanzapina, Venlafaxina y Lorazepam.

• Fractura L1 tras caída accidental; fractura osteoporótica, recibiendo tratamiento con bifosfonato ev.

• Trasplante unipulmonar izdo en Julio/16 por fibrosis pulmonar idiopática diagnosticada en 2012. Rechazo persistente A3. Inmunosupresión con Micofenolato 500 mg c/24h, Tacrolimus 6.5 mg c/12 h y Urbason 8 mg c/24h.

• Dolor paranasal dcho. En la exploración del 8/01/17 mostraba ligeros signos de inflamación, con borramiento de surco nasogeniano dcho y leve enrojecimiento. Durante las 24h seguientes: progresión de la lesión + febrícula Amoxicilina-Clavulánico a 2 g c/8h ev.

• TC Facial + Órbita (10/01/17): CELULITIS PERIORBITARIA – Afectación inflamatoria de tejidos blandos periorbitario

superficiales en órbita derecha – Engrosamiento en region nasal inferior y mayor lateralizacion

hacia region nasogeniana derecha que aparece engrosada e hipodensa por edema de mucosa pero sin colecciones organizadas.

– No se visualiza contraste en la vena angular derecha, confluente de la vena facial.

– Importante componente inflamatorio en las celdillas etmoidales y senos maxilar y etmoidal.

Caso clínico 2 Enfermedad actual

TC 10/01/17

TC 10/01/17

• El 11/01/17 presenta franco empeoramiento del estado general, obnubilación y evidente progresión de la lesión facial, con aparición de rinorrea purulenta bilateral.

• Se avisa a UCI, activándose Código Sepsis, cambiando cobertura antibiótica a Meropenem + Linezolid + Amfotericina B y realizándose nuevo TC cráneo-facial.

• Ingresa en UCI en Shock séptico: VM + drogas vasoactivas.

Caso clínico 2 CELULITIS PERIORBITARIA

El TC facial y cervical realizado muestra: • Clara progresión en 24h con aumento de volumen de la lesión

hipodensa situada en vestíbulo nasal derecho con captación periférica de sus limites, contenido hipodenso homogéneo y extensión hacia región nasal donde la lesión muestra márgenes irregulares y contenido aéreo, indicando colección probablemente abierta a cavidad nasal con captación intensa de contraste en relación a cornetes y tabique nasal que aparecen preservados, con desviación del tabique hacia la izquierda.

• Moderada progresión de los cambios inflamatorios hacia región nasogeniana y orbitaria claramente situada en región preseptal, sin lesión intraorbitaria.

• Ocupación discontinua de celdas etmoidales y engrosamiento de mucosa periférico en senos maxilares, esfenoidal y frontal con captación de contraste de mucosa en relación a cambios inflamatorios que también afectan a planos grasos de región hemifacial y parotidea derecha.

• Persiste la compresión de vena angular en relación a celulitis preseptal orbitaria derecha ,sin otras anomalías vasculares.

TC 11/01/17

TC 11/01/17

TC 11/01/17

• Tratamiento empírica con Meropenem + amikacina + linezolid + amfotericina B IV por sospecha de mucor.

• Se cursaron cultivos locales (secreciones nasales, cultivo de biopsia) y hemocultivos.

• PL negativa

• Control foco: Valoración ORL de debridamiento de la zona pero no lo consideraron necesario.

• A las 24 hs: Tratamiento dirigido tras identificarse P. aeruginosa XDR (únicamente sensible a amikacina y colistina), inició Ceftolozano/tazobactam a dosis de 3 g/ 8 hs IV + Amikacina, se retira al 3 día al comprobar S a C/T.

Caso clínico 2 Evolución UCI

• TAC craneal (23/01): disminución significativa de las imágenes a nivel sinusal y nasal, aunque no desaparición completa.

• Se decidió en sesión multidisciplinaria mantener el tratamiento por 3 semanas con Ceftolozano/tazobactam (13/01 al 9/02).

Caso clínico 2 Evolución UCI

TC 23/01/17

TC 23/01/17

• Requirió soporte vasoactivo con dosis máxima de

Noradrenalina de 0.15 mcg/kg/min. No ha presentado deterioro de la función renal.

• IOT + VM al ingreso, FIO2 0.45 máximo. Fue extubada el día 20/01, sin incidencias. Se da de alta con GN 3 lpm , manteniendo SpO2 96%.

• Durante los primeros 6 días de ingreso, se suspendió la inmunosupresión por niveles tóxicos de tacrolimus (>60 mcg/ml), y leucopenia. Reintroducción con buena tolerancia.

• Dos determinaciones de CMV negativas. • Alta a planta de Pneumología el 25/01/17.

Caso clínico 2 Evolución UCI

Caso clínicos incluido

• 58-year-old man with HIV admitted to the intensive care unit for a CAP due to influenza A virus with high fever and suffering a severe acute respiratory distress syndrome.

• In the second week he presented a ventilator-associated tracheobronchitis and sacral pressure ulcer with necrotic tissue: multiresistant P. aeruginosa only susceptible to colistin and amikacin.

• 3 days later: Bacteriemia by multiresistant P. aeruginosa .

• Succesful treatment with C/T 1,5g/8h, 10 days.

N= 35 Pneumonia > 50% 6 Secondary bacteriemia Mainly C/T Monotherapy Dose variability Success rate: 74%

9 Therapeutic Failures:

Antimicrobial susceptibility profile of the carbapenem-resistant P. aeruginosa isolates included in the study.

Distribution of minimum inhibitory concentrations to ceftolozane/tazobactam and its relation with clinical failure

0

10

20

30

40

50

60

0,…

0,…

0,…

0,…

0,…

0,…

0,…

0,…

0,5 1 2 4 8

16

32

64

12

82

56

51

2

% microorganismos

Pseudomonas aeruginosa XDR Hospital Vall d’Hebron. n=18

• Complicated vascular soft-tissue infection by MDR P. aeruginosa.

• Not responding to colistin/tobra + nephro and neuro toxicity.

• Good response to C/T 1,5g/8h, 14 days.

ceftolozane/tazobactam dosage of 1.5 g every 8 hours is sufficient for patients with pneumonia caused by a gram-negative organism, including P. aeruginosa, while receiving CVVHDF (20-30 ml/kg/h)

Ceftolozane/tazobactam

In the ICU

Empirical

TTM

Definitive

TTM

STOP

TTM

Clin

ica

l S

usp

icio

n

Pseudomonas MR MIC< 4

Enterobacterias BLEE,

alternativa carbapenems

Alto riesgo

de MDR

Initial MB info: LAB ALERTS

Expert Consultation

MO identification + MIC LAB-ICU communication plan

Alertas de MDR

Antibiograma de

ceftolozano-tazobactam

r.ferrer@vhebron.net