Anemias Hereditarias

Grupo 9CM55Equipo 2

Instituto Politécnico NacionalHospital General de México

Dr. Eduardo LiceagaEscuela Superior de Medicina

Hematología

Introducción

En este grupo de anemias la causa que provoca la mayor destrucción de glóbulos rojos es intrínseca;

Hay un daño en la célula que la hace más vulnerable a su eliminación.

La mayoría de estas alteraciones son defectos congénitos

Gutiérrez Romero, “Síndromes Hematológicos”, 1ª Edición, Edt. Prado, México, 2006.

Anemias hemolíticas de causa intracorpuscularHereditarias Defecto de membrana:

MicroesferocitosisEliptocitosisOtras

Alteraciones de la HemoglobinaHemoglobinopatías

Hb S y otrasHb InestablesOtras

Defecto en la síntesis de HemoglobinaTalasemias

Deficiencias enzimáticas del EritrocitoGlucosa-6-fosfato-deshidrogenasaPiruvatocinasaOtras

Adquiridas Hemoglobinuria paroxística nocturna

Clasificación

En esta enfermedad los eritrocitos son esféricos y de menor tamaño a los normales.

Se hereda de forma autosómicadominante en más del 90% de todos los casos.

Es muy rara como autosómica recesiva.

Defectos de la membrana del Eritrocito

Microesferocitosis Hereditaria (Enfermedad de Minkowski-Chauffard) (MEH)

El defecto principal se encuentra en las proteínas que integran el citoesqueleto.

Espectrina y Anquirina

Banda 3

Espectrina

Proteína 4.2

La prevalencia en la raza blanca es de 1/5000 habitantes. /

En México, es mucho menor su prevalencia.

Tipo de anemia hereditaria de causa intracorpuscular que se ve con más frecuencia.

Hay 3 formas clínicas de MEH:

•Leve: 20-30%

•Moderada (típica): 65-75%

•Severa: < 5%

Fisiopatología

Defecto heredado de la membrana.

Los hace esferocitos

Selectiva retención y destrucción en el bazo

El esferocito tiene 5.5 μ de diámetro con un VCM de 90 fL, tiene una superficie de 95 μ2 y su forma esférica los hace más rígidos.

Al pasar por los estrechos capilares del bazo de 3 μ de diámetro, los esferocitos más viejos son atrapados y destruidos por las CRE.

Varias son las causas que se han propuesto, pero ninguna es concluyente

Cuadro Clínico

La forma moderada se caracteriza por presentar, los siguientes datos clínicos.

Pueden confundir al médico y hacer un diagnostico erróneo de un cuadro de hepatitis o hepatitis por repetición.

•Crisis anémica•Ictericia•Proceso febril•Esplenomegalia•Ulceras en maléolos•Cuadros dolorosos en hipocondrio derecho.•Signo Murphy +

Cuadro Clínico

En los pacientes con la forma grave, se presenta, además de todo el cuadro moderado:

•Ictericia•Coledocolotiasis

Las formas muy graves o atípicas, se encuentra todos los cuadros antes descritos, más.

•Hemolisis Severa y sostenida•No hay antecedentes familiares de la enfermedad•Respuesta parcial a esplenectomía•Crisis Aplásica

Laboratorio

Datos de laboratorio en la Hemólisis Normal

T1/2 de Eritrocito con Cr51 28 ± 3días

Destrucción 2 x 1011 GR/día

Destrucción por fagocitosis 10-20 %

Destrucción intravascular 10-20 %

Reticulocitos 0.5 a 2.0%

Cifras absolutas de reticulocitos 24 a 84 x 109 /L

Bilirrubina indirecta < 1 mg/dL

Bilirrubina directa <0.2 mg/dL

Urobilinógeno urinario 0.1 a 3.5 mg/día

Urobilinógeno fecal 40 a 280 mg/día

Hb libre en plasma < 5 mg/dL

Haptoglobina libre en plasma 0.33 a 2.13 g/L

Hemosiderina en orina < 0.1 mg/día

Deshidrogenasa láctica 300 a 620 UI/dL

Laboratorio

Prueba de Hemólisis Intravascular

Hemoglobina libre en plasma >5mg/dL

Haptoglobina libre en plasma 0.0 g/dL

Presencia de metalbúmina +++++

Presencia de hemopexina +++++

Hemoglobinuria >3 mg/día

Hemosiderina en orina >0.1 mg/día

Deshidrogenasa láctica > 620UI/dL

Laboratorio

•La prueba de laboratorio que nos orienta al diagnostico de MEH es la observación directa del frotis en donde se observan los microesferocitos.

•La prueba confirmatoria es la “fragilidad de los eritrocitos a las soluciones salinas hipotónicas”

•Otra prueba de utilidad es la de “tiempo de lisis por glicerol modificado”, donde el tiempo de lisis de los eritrocitos del paciente con MEH es más corto que en el paciente normal.

Laboratorio

•Para conocer el defecto de la proteína de la membrana del eritrocito, se hace una electroforesis en gel de poliacrilamida en sulfatododecil-sódico (SDS-PAGE).

Diagnóstico

Debe hacerse en cualquier paciente con síndrome ictericohemólitico bajo los siguientes criterios:

•Presencia de microesferocitos en sangre

•Otros miembros de la familia afectados

•Anemia NN con reticulocitos y normoblastos

•Ictericia con predominio de BI

•Haptoglobinas séricas disminuidas o ausentes

•Fragilidad de Glóbulos Rojos a soluciones salinas hipotónicas

•Lisis aumentada de Glóbulos Rojos al glicerol acidificado

•SDS-PAGE o radioinmunoensayo

Tratamiento

•La esplenectomía resuelve el 95% de los casos

•Cura únicamente clínicamente.

•El defecto del eritrocito permanece.

•Indicada solo en mayores de 5 años.

•Utilizar como profilaxis vacuna anti neumococo y antibióticos de amplio espectro

Tratamiento

En la MEH neonatal

•Exsanguinotransfusión

•Transfusión de eritrocitos

•Fototerapia

Tratamiento

En jóvenes

•Transfusiones de eritrocitos

•Esplenectomía

Eliptocitosis Hereditaria (Ovalocitosis Familar)

•Esta patología ocasionalmente llega a tener traducción clínica.

•Se hereda con carácter autosómico dominante

•Se ha demostrado una deficiencia de α-espectrina

•Habitualmente es asintomática

Eliptocitosis Hereditaria (Ovalocitosis Familar)

En una persona normal se puede encontrar hasta 15% de ovalocitos, pero en los paciente son elitocitosis se encuentran de 25 hasta 75%.

Muy rara vez, hay casos de hemólisis en donde la deficiencia encontrada es de β-espectrina o proteína 4.1

En otros países se encuentra de forma muy esporádica, sin embargo en algunas partes de África existe en forma endémica.

Piropoiquilocitosis Hereditaria .

•Una de sus variantes rara es la Piropoiquilocitosis hereditaria.

•Carácter autosómico recesivo.

•Deficiencia de α-espectrina.

•En esta patología los pacientes muestran hemolisis con:

•Ovalocitos•Esferocitos•Poiquilocitos

Piropoiquilocitosis Hereditaria .

•La fragilidad osmótica a las soluciones salinas hipotónicas esta aumentada.

•Una característica esencial y muy específica•eritrocitos son muy sensibles al calor•lisándose a los 46-48 °C.

•El tratamiento de esta patología sigue siendo la esplenectomía.

Son defectos de la hemoglobina que en su mayoria son congénitas las cuales obedecen a mutaciones de los genes que codifican la síntesis de cadenas de globina

- Síntesis de una hemoglobina anómala (estructural)

- Disminución de la síntesis de hemoglobina normal (talasemias)

- Ambos defectos simultáneos

- Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (PHHF)

En las hemoglobinopatías estructurales las mutaciones del gen β son más frecuentes de del α.

La expresividad clínica de las hemoglobinopatías obedece un patrón autosómico recesivo

Hemoglobinopatías estructuralesObedecen a una alteración en la secuencia de los aminoácidos de una de sus cadenas globínicas que puede alterar sus propiedades moleculares.

Las más importantes son:- HbS- HbC- HbD- HbE

Los mecanismos genéticos de las hemoglobinopatiasestructurales puede ser de cuatro tipos:

- Sustitución de un aminoácido por otro

- Deleción de un fragmento de la secuencia de aminoácidos

- Alargamiento de una cadena de globina

- Hibridación anómala entre dos cadenas de globina

HEMOGLOBINA SDebe su nombre al término «sickle» que significa «hoz» y es la forma característica que adoptan los eritrocitos.

HbS (β6(A3)Glu-Val)

Se halla en todos los países donde un importante fracción de la población es de origen africano: América del norte, islas del Caribe.

FISIOPATOGENIAEs el resultado de la

sustitución de la base de timina por la adenina en

el codón 6 del gen β

Con una sustitución de Glutamina por una Valina

La localización del aminoácido así como su

carga le dan a la hemoglobina una menor movilidad electroforética.

Cuando esta hemoglobina se desoxigena adopta la

estructura de un gel paracristalino

CUERPO TACTOIDE

Sufre una polimerización que forma haces longitudinales

DREPANOCITOSIS

HbS+HbA= polimerización 50%

HbS+HbA= NO polimerización

A LA FALTA DE OXÍGENO HAY

DREPANOCITOSIS

Las alteraciones fisicoquímicas del eritrocito son:

- Formación de agentes superóxido

- Aumento de la permeabilidad al K+

- Exceso de Ca+ intraeritrocitario

- Elevada tendencia a la adherencia al endotelio

- Trombospondina

La mayor adherencia de los reticulocitos y los drepanocitos al endotelio vascular es uno de los factores desencadenantes de las crisis vasooclusivas.

La hemólisis de la anemia falciforme es a la vez intravascular (lisis del complemento) y extravascular (macrófagos).

Fase estacionariaCorresponde a los primeros años de vida (1-4 años), con manifestaciones clínicas propias de un síndrome hemolítico.

Hay una intensa retención eritrocitaria esplénica (hiperesplenismo)

Fase de expresividad agudaSe inicia a los 4 años con agravamiento del cuadro anémico, las crisis vasooclusivas afectan órganos como el pulmón, el riñón y al tejido óseo.

Las crisis vasooclusivas son la manifestación clínica más importante. Se trata de ataques muy dolorosos que pueden durar días o semanas.

Las infecciones son una complicación y a la vez un factor desencadenante.

Fase de expresividad crónicaAparece en la adolescencia y edad adulta, el paciente tiene afección en el crecimiento y desarrollo corporal, SNC, cardiovascular, pulmonar, hepatobiliar y gastrointestinal.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de esta enfermedad son:

- Anemia- Crisis aplásica- Dactilitis o síndrome mano pie - Episodio o crisis dolorosa - Infecciones graves - Crisis de secuestro esplénico- Accidente cerebrovascular - Complicaciones pulmonares- Infartos óseos - Complicaciones visuales, cardiaca, de riñón, del hígado y vías

biliares

DiagnósticoHemograma

- Anemia intensa

- Moderada leucocitosis neutrofílica

- Normocítica a macrocítica (VCM 83-100 fL)

Observación de la morfología eritrocitaria

- Recuento >10% de eritrocitos intensamente deformados (drepanocitos).

Pruebas de solubilidad y falciformación

TratamientoEvitar las crisis agudas vasooclusivas

Tomar ácido fólico diariamente

Administración de penicilina profiláctica

Mantener un buen estado de hidratación

Evitar factores de riesgo (frio, estrés, ejercicio intenso.

Opiáceos para el dolor intenso (meperidina), en las crisis agudas vasooclusivas

TRANSFUSIONES

HIDROXIUREA (inductor de HbF)

Metahemoglobinemias- Hb M: (ferrihemoglobina)

• Es un derivado de la hemoglobina en que el hierro ferroso se oxida a su forma férrica, lo que origina un color azulado pardo

• La metahemoglobina forma parte de la hemoglobina "inactiva"; entorpece por tanto EL transporte DE O2 desde la sangre a los tejidos. La metahemoglobinemia congénita se hereda como rasgo autosómico dominante o por mutaciones que merman las enzimas que reducen la metahemoglobina a Hb.

• La Metahemoglobinemia adquirida se debe a toxinas que oxidan el Fe del hemo, en particular los compuestos que tienen nitratos y nitritos.

• Algunos pueden presentar moderada policitemia. En algunos pacientes un ligero retardo mental puede acompañar su evolución.

• La metahemoglobinemia tóxica si aparece rápidamente produce síntomas de anoxia. Con cifras de 20 a 30 % aparece fatiga, disnea, taquicardia, cefalea, lipotimia, naúseas y vómitos, aunque algunos de estos síntomas son propios del agente causal.

• Con concentraciones mayores de 55 % se presentan estupor y letargo.• Por encima de 70 % de metahemoglobinemia es mortal.

Hemoglobinopatía C:

• se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina.

• Es una hemoglobinopatía propia del África Occidental, característica de la raza negra.

• El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolítica crónica con esplenomegalia; la vida media del eritrocito esta disminuida y en la circulación se forman microesferocitos.

• El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno.

HEMOGLOBINOPATÍAS INESTABLES

Obedecen a una sustitución de aminoácidos en lugares críticos de la molécula que facilitan la formación de complejos de hemoglobina precipitada (cuerpos de Heinz).

El patrón de herencia de estas hemoglobinopatías es autosómico dominante.

Entre las más frecuentes están: la Hb Köln, HbHammersmith, HbGénova y Hb Zurich

Sustitución de aminoácidos en el grupo Hem

Mutaciones en la cadena globínica

Sustitución de un residuo apolar por uno polar

Mutación que altera la superficie de contacto

FisiopatogeniaLos cuerpos de Heinz junto con las alteraciones morfológicas que producen disminuyen la deformabilidad eritrocitaria y constituyen la principal causa de hemólisis.

Los eritrocitos con grandes inclusiones y/o alteraciones morfológicas son eliminados de la circulación.

Según la mutación y después de hemoglobina, la formación de cuerpos de Heinz puede hacerse por dos mecanismos diferentes:

- Disociación de las subunidades hemoglobínicas, seguida de desheminización y precipitación de la globina

- Formación de hemicromos

Manifestaciones clínicasCuadro de anemia hemolítica, generalmente crónica y de intensidad variable.

Pueden agravarse con la ingesta de ciertos medicamentos o la coexistencia de infecciones.

Cianosis

Poliglobulia

Similitud a las α-talasemias

DiagnósticoDemostración de formación de cuerpos de Heinz espontáneos

Prueba de estabilidad al calor de la hemoglobina

Prueba de estabilización química

Electroforesis de hemoglobinas

TratamientoLa mayoría de los pacientes afectados no requieren tratamiento.

Debe evitarse el contacto con medicamentos oxidantes.

En caso de anemia hemolítica intensa se practica una esplenectomía.

Las talasemias son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios causados por mutaciones que atenúan la síntesis de las cadenas de globina α o β.

Las talasemias β se deben a la síntesis deficiente de la cadena β.

Las talasemias α a la síntesis deficiente de la cadena α.

Definición

La deficiencia de hemoglobina por la síntesis disminuida de la cadena afectada

Producción excesiva de la cadena no afectada

Anemia

La síntesis disminuida de hemoglobina ocasiona anemia hipocrómica, microcítica

La acumulación de la cadena no afectada interfiere en la maduración normal de los eritrocitos

Los cambios de la membrana que producen anemia y hemólisis.

Talasemia β

Mutación puntual en el gen de la globina β que dirige la síntesis de la cadena β.

Heterocigóticas (talasemia menor).

Homocigóticos para el rasgo (talasemia mayor) tienen anemia grave.

Talasemia β

Formación inadecuada de HbA debida a síntesis reducida de la cadena de la globina β.

Hemólisis de eritrocitos secundaria al ritmo desequilibrado entre la síntesis de las globinas β y α.

Anemia

Destrucción de precursores eritroides en MO

Exceso de cadenas α forma cuerpos de Hienz, que

son agregados insolubles, que precipitan en el interior de los eritrocitos y producen lesión en la membrana lo bastante grave para ocasionar hemólisis extravascular.

Anemia

Aumento de la secreción de eritropoyetina, con hiperplasia en la médula ósea y sitios de hematopoyesis extramedular.

La masa creciente de médula eritropoyética invade la corteza ósea, afecta al crecimiento del hueso y produce anomalías óseas.

Anemia

Adelgazamiento del hueso cortical, con formación de hueso nuevo evidente en maxilar y huesos frontales de la cara (facies de ardilla listada).

Los huesos largos, costillas y vértebras pueden volverse vulnerables a la fractura por osteoporosis u osteopenia

Anemia

La esplenomegalia y hepatomegalia se debe a la hematopoyesis extramedular y a incremento de la destrucción de eritrocitos.

La hematopoyesis ineficaz también estimula un aumento inadecuado de la absorción de hierro de los alimentos.

Manifestaciones clinicas

El hierro se acumula en el miocardio, hígado y órganos endocrinos, donde causan lesión orgánica.

Manifestaciones clinicas

Quelantes del hierro (desferroxiamina)

Transfusiones

Esplenectomía

Trasplante de MO

Mantener Hb entre 9-10 g/dL

Tratamiento

Son causadas por una deleción génica que produce síntesis defectuosa de la cadena α

La síntesis de las cadenas de globina α de la hemoglobina está controlada por cuatro genes

La talasemia α es muy variable en su gravedad, según sea el número de deleciones génicas.

Talasemia α

Una deleción de un solo gen de la globina α pacientes asintomáticos

La deleción en dos genes tienen el rasgo de talasemia α y presentan anemia hemolítica leve.

Talasemia α

La deleción de tres de los cuatro genes de la cadena α genera agregados inestables de cadenas α llamados hemoglobina H (HbH).

La forma más grave de talasemia α se observa en lactantes con deleción de los cuatro genes de globina α.

Talasemia α

Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6-PD)

Es un desorden hereditario ligado al brazo corto del cromosoma X en el cual la disminución de la actividad de la enzima da por resultado la anemia hemolítica.

En el mundo se encuentran tres zonas con mayor incidencia

La cuenca del mediterráneo 14%

• Sudeste de Asia 13%

África 13%

FISIOPATOLOGIA

Deficiencia de

Disminución de NADPH

Produce alta energía en el eritrocito

Metabolismo aeróbico de la glucosa vía pentosa

fosfato

La NADPH actúa como un cofactor en la

reducción del glutation

Mediante la acción catalítica de la glutation

reductasa

Eritrocito normal el glutation se encuentra en concentración de elevada

Protege a la Hb y a otras proteínas incluyendo las

de la membrana de la oxidación

El eritrocito normal son capaces de aumentar

hasta 30 veces la actividad glucolítica del ciclo de las pentosas

Fisiopatología

• Capacidad de adaptación comprometida

Sensibles a los oxidantes

• La oxidación de hemoglobina

Precipitación intraeritrocitaria

• Crisis inducidas por agentes oxidantes

Hemolisis intravascular

CUADRO CLINICO Anemia hemolítica crónica no esferocitica

Anemia hemolítica episódica inducida por sustancia químicas (medicamentos), por infecciones o por habas (favismo).

Ictericia hemolítica del recién nacido (no inmune)

La anemia hemolítica crónica no esferocitica

Anemia e ictericia crónicas

Es indistinguible clínicamente de otras enzimopatiasy anemias hemolíticas por transtornos de membrana del eritrocito

Se exacerba como crisis hemolítica cuando hay infecciones, ingesta de sustancias oxidantes o habas.

Anemia Hemolitica EpisodicaCuando se exponen a los agentes oxidantes presentan las crisis hemolíticas

Habitualmente lo hacen 2 a 4 días después del contacto con el agente desencadenante.

Destrucción de predominio intravascular dando lugar a dolor lumbar

Orina roja por hemoglobinuria

Palidez e ictericia

Fiebre si se acompaña de algún proceso infeccioso

Diagnostico

• Anemia con reticulocitosis

• Eritrocitos fragmentados

• Cuerpos de Heinz que desaparecen pronto.

Prueba específica cuantitativa

• Es el ensayo directo de la actividad de G-6-PD mediante la medición espectrofotométrica de la producción de NADPH.

Tratamiento Vigilar estrechamente los procesos febriles.

En las crisis las transfusiones de eritrocitos son de gran beneficio.

Esplenectomía.

Definición La piruvato cinasa es la deficiencia mas frecuente de las enzimas del ciclo de Embden Meyerhof del metabolismo de la glucosa vía anaerobia del eritrocito.

Son pocos los casos informados en todo el mundo.

Etiología Se transmite con carácter autosomico recesivo y se codifica en el cromosoma 15.

Se han descrito varias forma moleculares distintas de PCS en los tejidos

La L en el hígado.

La M2 en leucocitos y plaquetas.

La R en eritrocitos, de ahí su especificidad.

Cuadro clínico Los datos clínicos son como cualquier anemia hemolítica crónica:

anemia

ictericia

esplenomegalia, en los pacientes jóvenes puede haber litiasis vesicular.

La anemia anda con Hb entre 6-12 g/dl, los reticulocitos entre 3 y 15%, anisopoiquilocitosismarcada y policromasia, en algunos eritroblastos.

Diagnostico Pruebas de tamizaje

Determinación cuantitativa de la actividad de la PCS eritrocitaria midiendo la conversión de NADH en NAD frente a concentraciones altas y bajas del sustrato, y la adición de efectores alosfericos con el fin de encontrar variantes con anormalidades cinéticas.

Tratamiento Las transfusiones de glóbulos rojos mantienen en buenas condiciones a los pacientes y cuando los requerimientos aumentan la esplenectomía mejora la calidad de vida.

Evitar el uso de salicilatos por que interfieren con la fosforilacion oxidativa mitocondrial.

http://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/hemoglobina.pdf

http://www.scptfe.com/inic/download.php?idfichero=323

Hematología Clínica. J. Sans-Sabrafen, Quinta edición, editorial Elsevier, Madrid, España. Capítulo 9 Hemoglobinopatías estructurales pps 223-240

Anemias Hereditarias

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