Optimización terapéutica

Algoritmos para ajuste de dosis en pacientes anticoagulados con warfarina

Warfarina

Es el anticoagulante más utilizado en el mundo. 24.289.522 prescripciones (USA) en 2004.

Respuesta individual altamente variable Dosis mantenimiento desde 1 a 40 mg/día

Tasa de hemorragias anual: ≈ 1% fatales ≈ 5% graves ≈ 15% leves

Warfarina Factores que contribuyen a la variabilidad

de respuesta: PK: metabolismo. PD: mecanismo de acción

Rutas primarias: Enantiómero S (3 – 5 > potencia): CYP2C9Enantiómero R: CYP1A2; CYP3A4.

Mecanismo de acción: Inhibición VKOR, que recicla vitamina K y activa subsecuentemente factores de coagulación II, VII, IX y X.

Warfarina: PK - PD simplificados

NADH NAD+

WARFARINA

VKOR CYP2C9

7 - HIDROXIWARFARINAVitamina K

oxidadaVitamina K reducida

Warfarina y CYP2C9 Frecuencia de variantes alélicas:

≈ 20% en caucásicos. Consecuencia de las variantes:

Menor “clearence”, más droga activa Guía por genotipo:

*1/*2: reduce dosis mantenimiento en 20%*1/*3: reduce dosis mantenimiento en 40%*2/*2: reduce dosis mantenimiento en 40%*2/*3: reduce dosis mantenimiento en 70%*3/*3: reduce dosis mantenimiento en 90%

Genética VKOR:

Subunidad 1 de VKOR en brazo largo del cromosoma 16 (16p 12 – q12).

Produce una proteína de 163 aminoácidos Variantes asociadas con resistencia a la

warfarina 1639G>A 1173C>T Ambos fuertemente ligados (mismo haplotipo) Aproximadamente 50% en caucásicos

Dosaje basado en genotipos Se ha logrado un algoritmo (USA) basado en la

información genética explica hasta el 55% de la variación poblacional en el dosaje de warfarina.

√dosis = 0.63 – 0.013(edad) – 0.24 (2c9*2) – 0.37 (2C9*3) – 0.24 (VKORC1) + 0.016 (ht)

Edad: años CYP2C9: input 0, 1 ó 2 según # variantes alélicas. VKORC1: input 1 p/GG, 2 p/GA y 3 p/AA Altura: centímetros.

Sconce et al. Blood 106(7): 2329 – 2333. 2005.Sconce et al. Blood 106(7): 2329 – 2333. 2005.

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