UNIVERSIDAD CATOLICA BOLIVIANASAN PABLO.

FACULTAD DE MEDICINA.

FISIOPATOLOGIA MED -303INFLAMACION – II

Docente: Dr. Juan Carlos Gianella P.

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Otros factores de la inmunidad innata.

• A Parte de los elementos fisicoquímicos de barrera, mas las celulas del sistema monocito-macrofagico, el endotelio y el complemento de la inmunidad innata, existen otros elementos como:

• las Proteínas reactantes de fase aguda.• Los interferones.• Las citoquinas o citocinas.• Y las natural Killer o celulas NK.Que los vamos a analizar a continuación:

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LA RESPUESTA INESPECIFICA NO ES “ TAN INESPECIFICA.”

• Un ejemplo de la relativa especificidad de la respuesta innata, es la capacidad de reconocer a:

• Las bacterias Gram (-) por los receptores Toll-4.

• A las bacterias Gram (+) por los receptores Toll-2

• Y al RNA viral por el Toll 3Por que no es tan inespecífica la

inmunidad innata? R.- Porque es capaz de reconocer a

microbios Gram+ y Gram - a traves de los receptores Toll.

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Temario a revisar.

• Las proteínas reactantes de fase aguda.• Los interferones.• Las citoquinas o citocinas.• Y las natural Killer o celulas NK.Como elementos pendientes de la inmunidad innata y mixta.Luego: • La RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA SISTEMICA.(SRIS).• Y LA INMUNIDAD ADQUIRIDA, HUMORAL O SISTEMICA.

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Otros factores humorales que colaboran con la inmunidad innata:

A) PROTEINAS O REACTANTES DE FASE AGUDA.Que incrementan la respuesta inflamatoria aguda. Muchas son

sintetizadas en el hígado:

La proteína – C- reactiva. – La proteína A amiloide.- La proteína de unión a la manosa.- La alfa 1 anti tripsina.- El fibrinógeno.- La haptogobulina.-La ceruloplasmina.- y citocinas como ( IL-1 e IL-6. y TNF& e

interferones.) Estas incrementan la respuesta inflamatoria.

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DOS ARMAS FUNDAMENTALES DE LA INMUNDAD INNATA

• LOS INTERFERONES.• Las CITOCINAS .

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INTERFERONES.

• Se conocen tres tipos:• IFN &. • INF Beta. • INF Gamma

EL INF Gamma, Tiene estructura distinta: Es producido por los linfocitos y cels. NK ( Natural Killer) Se relacionan con la respuesta inmune adaptativa o

adquirida.

Son moléculas muy parecidas, producidas por los macrófagos

y fibroblastos, luego de una infección viral.

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CITOCINASINMUNDAD INNATA: ANTIVIRAL INTERFERON GAMMA. IL.-15 E IL-12 REGULATORIA IL- 10 PROINFLAMATORIA. TNF-alfa. IL.-1 IL- 6 QUIMIOCINAS.INMUNIDAD ESPECIFICA Factor de crecimiento linfocitario. IL-2O ADQUIRIDA. Fenomenos alérgicos. IL- 4 Activacion de fagocitos. INF gamma. Regulatoria. TGF Beta.HEMATOPOYESIS C-Kit IL-7, IL-3 Citocinas estimulantes de colonias. GM-CSF.

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CITOXINAS Y SUS FUNCIONES.

CELS .T HELPER

CELS.PRESENTADORAS DE Ag.Que rol juegan los TH1 y TH2?Los linfocitos Th, que inducen respuesta inmune celular, se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas humorales son Th2.

RESPUESTA INMUNE CELULAR

RESPUESTA INMUNEHUMORAL.

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Tipos de citoquinas.

.

De acuerdo con sus funciones, las citocinas se clasifican en:AUTOCRINAS, si la citocinas actúa sobre la célula que la secreta.PARACRINAS, si la acción se restringe al entorno inmediato del lugar de secreciónENDOCRINAS, si la citocina llega a regiones distantes del organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre diferentes tejidos

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CELULAS NK. “asesinas por naturaleza”

.

Cuando se activan (Si las señales activadoras sobrepasan a las

inhibidoras), producen la lisis de las celulas

extrañas, Mediante:

Derivan de un Progenitor linfoide.

Destruyen celulas infectadas por virus.

También poseen actividad antitumoral.

Actúan en la inmunidad innata y humoral.

PERFOFRINASPOR LIBERACION DE INTERFRON GAMMA

O

Muerte directa de

la célula extraña.

Que va a

destruir a los micro-organis-mos, mediantelos macrófagos

Que sabe de los natural Killer? (NK)

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Señales inhibitorias de las Celulas NK..

Unas provienen de las moléculas del (Complejo mayor de histo-compatibilidad) CMH -Clase I.

(Presentes en la mayoría de las cels. del organismo.)

Estas moléculas del CMH, funcionan como cédula de identidad, que las celulas

presentan a las NK; lo que inhibe su tendencia a matarlas;

Si no presentan su “cedula de identidad”, (por alteración o

ausencia de expresión del CMH-1, como en algunas infecciones

virales, ) las cels NK provocaran la muerte de la célula infectada.

Las celulas NK actúan como una primera línea de defensa, hasta que otros linfocitos vengan al rescate. Son una inter-fase entre la inmunidad innata y la humoral.

1 2

3

También las células NK producen cuando son estimuladas ciertas CITOCINAS. Las

principales citocinas producidas por las células NK son TNF-alfa, IFN-gamma Y La IL-3.

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.

Los alelos HLA-I autólogos son receptores inhibidores de las NK por

lo que no ataca a las celulas autólogas.

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Acción citolítica del NK

ADCC= Citotoxicidad celular dependiente

de Ac.

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Acción activante o inhibidora de los receptores.

Receptor inhibidor del

NK.

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RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA.

.UNA VEZ

SOBREPASADAS LAS BARRERAS NATURALES

Y DISPARADOS LOS SISTEMAS EFECTORES DEL SISTEMA INNATO

DE DEFENSA, LOCALMENTE se

evidencia :

1.- Liberacion de citocinas endoteliales y fagociticas.

2.- La activacion del complemento por la via alternativa.

3.- La liberacion de bradicinina, Histamina y prostaglandina entre otras.

PROVOCAN LA REACCION INFLAMATORIA AGUDA LOCAL,

al menos inicialmente.

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RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDAINICIALMENTE LOCAL.

.L

Lo anterior es producido por un estado de

• VASODILATACION LOCAL.(para aportar

mas fagocitos y monocitos)

• EDEMA LOCAL (producto del aumento de la permeabilidad capilar.)

Y la SENSIBILIZACIÓN DE LOS NOCICEPTORES POLIMODALES.Mecano- termo receptores y las

polimodales o (FIBRAS -C)

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LA ZONA LESIONADA SE VE:

• ROJA.• EDEMATIZADA.• CALIENTE.• Y DOLOROSA.

ESTE CUADRO INFLAMATORIO, LOCAL, SE PRODUCE DE LA MISMA

MANERA, CUALQUIERA SEA EL PATOGENO QUE LA CAUSE O

INCLUSO UN TRAUMATISMO O INFARTO DE TEJIDO .(De ahí el

nombre de inmunidad inespecífica)

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?CUANDO LA INFLAMACION LOCAL SE VUELVE SISTEMICA?

. La respuesta inflamatoria inicial, libera citocinas en forma

paracrina y autocrina, es decir localmente; pero, en ciertas

circunstancias aun no claras, las citocinas pueden pasar a la sangre (efecto endocrino) y

provocar efectos sistémicos .

1.-EN EL HIGADO: La IL-6 Aumenta la síntesis de proteínas reactantes

de fase aguda.2.-EN EL HIPOTALAMO:

Las citocinas IL-1 e IL-6, mas el TNF-alfa, inducen la síntesis de prostaglandina y causan fiebre.

3.-EN LOS CAPILARES DE TODO EL SISTEMA:

El TNF-alfa, aum.la permeabilidad vascular generalizada (edema

sistémico) y activa la coagulación (CID) coagulación intravascular

diseminada.

La permeabilidad capilar generalizada, lleva a la fuga de grandes volúmenes

de plasma al intersticio, lo que sumado a la coagulación intravascular

diseminada, provocan el shock séptico y posteriormente, la falla

multiorganica.

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RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA.

• De persistir el cuadro séptico, y aumentar la liberacion de TNF-alfa, que pasa a la sangre, desencadena un cuadro clínico – laboratorial grave, denominado S.R.I.S. (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica). Caracterizado clínicamente por:

• T emperatura Mayor a 38 grados o menor a 36 grados C.• FC mayor a 90 X’

• Frecuencia respiratoria mayor de 20 X’• o PaCO2 menor de 32 mmHg.

• Una leucocitosis mayor a 12.000 X mm3 o menos de 4000 X mm3.• O un porcentaje de Neutrofilos en Cayados de 10% o mas.

Si el foco séptico causal no se resuelve, se produce un verdadero INCENDIO ENDOTELIAL, en el que la liberacion exagerada de

mediadores a la sangre, termina amenazando la integridad funcional de varios órganos. ( MODS = SINDROME DE DISFUNCION ORGANICA

MULTIPLE.)

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RESA

B

C

DIAPEDESIS

RESPUESTA INFLAMATORIA LOCAL

RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA.

RESPUESTA INTRAVASCULAR GENERALIZADA.

(TODO EL ENDOTELIO.)Falla orgánica

múltiple.

SI NO SE CURA:

SI NO

SE CURA

:

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INMUNIDAD ADQUIRIDA.LA PREVENCION DE DELITOS.

• “ La prevención de delitos (o sea, la detección de criminales antes de que cometan crímenes), ha dado mayor beneficio que la represión.” (Política de tolerancia cero montada por el Alcalde de Nueva York, Rudolph Giulliani )

Nuestra sistema inmune ha desarrollado una estrategia defensiva que al igual que el FBI Norte Americano, le permite :

• Llevar un archivo de los gérmenes mas conocidos por el organismo.(Como un archivo de delincuentes).

• Montar operativos para cazarlos y destruirlos antes de que puedan cometer delitos graves.

• Y mantenerlos en la memoria, por si otros semejantes, son vistos por segunda vez.

ESTE TIPO DE OPERATIVOS, SOLO PUEDE SER REALIZADO POR EL SISTEMA INMUNE ESPECIFICO, ADAPTATIVO O ADQUIRIDO.

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CELULAS PRINCIPALES DEL SISTEMA INMUNITARIO ADQUIRIDO.

• Se basa principalmente en:

LOS LINFOCITOS T.Y

LINFOCITOS B.

• AMBOS DERIVAN DE LA MEDULA OSEA.

• PERO EL LINFOCITO - T MADURA EN EL TIMO. Y

•EL INFOCITO B, LO HACE EN LOS GANGLIOS LINFATICOS.

• SI BIEN TIENEN FUNCIONES DISTINTAS, COMPARTEN

OTRAS COMUNES.

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LINFOCITOS B Y T.Si bien tienen funciones distintas, comparten caracteristicas comunes:

a) Pueden pasar de la sangre a los tejidos y volver a la sangre por vía linfática.

b) Poseen receptores capaces de reconocer los Ag. (especificidad):

El complejo receptor B, (BCR) para los linfocitos B y el complejo receptor T, (TCR) para los linfocitos T, respectivamente.

c) Presentan proliferación clonal, es decir, cuando se activan se reproducen muchos clones de la célula activada.

d) Presentan memoria, por lo que la respuesta inmune es mas rápida y de mayor magnitud ante la segunda entrada del patógeno.

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Los complejos receptores B y T.

.El BCR esta formado por moléculas de Ig. adheridas a la superficie de los linfocitos B.

Estos receptores (Ac. o Ig) detectados por anticuerpos fluorescentes, han sido definidos e identificados en “ Clúster de diferenciación”

(CD), según su peso molecular y su distribución celular y a cada uno de ellos, se le

asigno u numero.De esta manera se pueden identificar las

poblaciones y sub-poblaciones de linfocitos , según su patrón de CD especifico.

Por ejemplo:Todo linfocito que

exprese un CD 19, es un linfocito B.

En cambio el que exprese un CD 3, será

un linfocito T.

Todos los linfocitos T- CD3+, pueden expresar la molécula

CD4 o la CD8

Los T -CD4 amplificaran la respuesta

inmune.

Los T-CD 8 en cambio, mataran

a toda célula que se le asigne.

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A diferencia de los fagocitos que disparan

todas sus enzimas indiscriminadamente,

(causando victimas inocentes entre nuestras celulas, por la reacción

inflamatoria que provocan) ; Los linfocitos

activados, estan “entrenados” para

reconocer y destruir un solo tipo de enemigo, a

traves del patrón antigénico. (inmunidad

especifica).

1 2 3

PLASMO-CITO

CITOTOXICOS

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SISTEMAS DE RECONOCIMIENTO

. Los sistemas de reconocimiento son los receptores específicos

llamados COMPLEJO RECEPTOR - T - o - B. UBICADOS SOBRE LA SUPERFICIE

DE LOS LINFOCITOS, que en algunos casos son liberados por

los LINFOCITOS -B, llamándose en esos casos ANTICUERPOS.

En cambio, LOS LINFOCITOS T, solo utiliza DICHOS RECEPTORES,

para reconocer las moléculas peptidicas ensambladas en el

CMH (Complejo Mayor de Histo-compatibilidad)

A las celulas que tienen la capacidad de presentar un antígeno a los linfocitos T, se las llama CELULAS PRESENTADORAS

DE ANTIGENOS. Algunas de estas celulas, fueron “entrenadas” especialmente para

esta función y se las denomina “CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS PROFESIONALES.”

LA INMUNIDAD ADQUIRIDA, SE BASA EN EL RECONOCIMIENTO POR PARTE DE LOS LINFOCITOS, DE

LAS SENALES CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS PROFESIONALES:

MACROFAGOS, CELS. DENDRITICAS Y LINFOCITOS - B.

A B

C

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LOS DOS BRAZOS DE LA INMUNIDAD ESPECIFICA.

. RESPUESTA CELULARMediada por los LINFOCITOS T, que

patrullan por la sangre y tejidos, detectando celulas que no posean

la composición antigénica autóloga.

SUS ARMAS SON LAS CITOCINAS, una familia de proteínas que

ejercen acciones auto crinas, para- crinas y hasta endocrinas.

Se sintetizan por la presencia de Antígenos.

Participan en la inmunidad innata, especifica y en la hematopoyesis.

RESPUESTA HUMORAL.Sus celulas son los LINFOCITOS B.

Según el tipo de antígeno, el linfocito B puede producir

Anticuerpos de dos maneras:A) CON AYUDA DEL LINFOCITO T.

B) O INDEPENDIENTE, SE DA POR ACCIÓN DIRECTA DEL LINFOCITO B.

LA RESPUESTA HUMORAL no se activa si previamente no se identifica a la célula sospechosa por parte de las CPA (Cels. Presentadoras de Ag.)

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Ac. o inmunoglobulinas Ig.Existen 10 10 moléculas de Ac. diferentes, producto de un

reordenamiento genético al azar.

También hay mutaciones somáticas en los genes que codifican para la región del Ac., capaz de reconocer al antígeno, una vez que este ha penetrado al organismo.

Este proceso, denominado HIPERMUTACION SOMATICA, también es al azar y Confiere a los Ac. Secretados, mayor afinidad por el Ag.(maduración de la

afinidad)

10 11

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ESTRUCTURA DE LOS Anticuerpos.

.PRESENTAN DOS CADENAS PESADAS Y DOS LIVIANAS. Cada una de estas

cadenas, tienen regiones variables y regiones constantes:

LAS VARIABLES (Fab) reconocen y se unen al Ag.

LAS CONSTANTES (Fc), son las encargadas de ejercer la mayoría de

las funciones del Ac.Según el tipo de región constante

(Fc), se distinguen 5 tipos de Ig: Ig A, Ig M, Ig G, Ig D e Ig E

FAB

Fc

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RESPUESTA HUMORAL.

. SE BASA EN LOS ISOTIPOS DE LOS ANTICUERPOS: IgG, IgM e Ig A.

La Ig E: Se relaciona con la alergia.La Ig A: Es el Ac. Mas importante en las mucosas.(tracto respiratorio, calostro).La IgM: Son los receptores de Ig. En la superficie de los linfocitos B; Pero también se encuentra circulante, formando un pentámero, lo que le confiere una gran afinidad por el Ag. (mayor a sus subunidades sueltas.)Se describe una Ig D, cuya función se desconoce.

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RESPUESTA RIMARIA Y SECUNDARIA.

Los linfocitos B producen en primera instancia Ac. IgM(igual que la IgM de

superficie).

Ante una segunda entrada del mismo Ag, y dada la existencia de Linfocitos

Memoria, se produce una alta y rápida secreción de

IgG. (Respuesta inmune secundaria).

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UTILIDA PRACTICA DE ESTA RESPUESTA INMUNE SECUNDARIA.

. Permite diferenciar una infección reciente de otra pasada (antigua).

LA PRESENCIA DE IgM junto con bajos niveles de IgG, contra un Ag (Dengue por ejemplo, o

Toxoplasmosis), revela una infección aguda (reciente.)

En cambio, una alta concentración de IgG y ausencia de IgM contra el Ag de una infección viral,

revela una infección antigua.Recalquemos que esta memoria inmunitaria y el

cambio de isotipos de Ig. Depende de la colaboración de los linfocitos T-B.

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Cels de la inmunidad innata y humoral.

Inmunidad adaptativaRespuesta lenta.

Inmunidad innataRespuesta rápida.

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